METRONIDAZOLO NORIDEM

1. Denominazione del medicinale

Metronidazolo Noridem 5 mg/mL soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

100 mL di soluzione per infusione contengono 500 mg di metronidazolo. Ogni mL di soluzione per infusione contiene 5 mg di metronidazolo. Eccipienti con effetti noti: questo medicinale contiene 13,51 mmol (o 310,58 mg) di sodio per 100 mL. Ogni mL di soluzione per infusione contiene 0,14 mmol (3,11 mg) di sodio. Questo deve essere tenuto in considerazione per i pazienti sottoposti a dieta iposodica. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione Soluzione limpida, priva di particelle visibili, da quasi incolore a gialla chiara. pH: 4,5-6,0 Osmolalità: 270-310 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Metronidazolo Noridem 5 mg/mL soluzione per infusione è indicato negli adulti e nei bambini per la profilassi e il trattamento di infezioni in cui microrganismi anaerobici sensibili sono stati identificati o sono sospettati essere la causa (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). • Profilassi delle infezioni postoperatorie in cui si prevede che i batteri anaerobi siano patogeni causativi (operazioni ginecologiche e intra-addominali). • Trattamento di peritoniti, ascessi cerebrali, polmonite necrotizzante, osteomielite, sepsi puerperale, ascesso pelvico e infezioni da ferite postoperatorie da cui sono stati isolati anaerobi patogeni. Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione a una qualsiasi delle infezioni elencate sopra. In un’infezione aerobica e anaerobica mista, oltre a Metronidazolo Noridem devono essere utilizzati anche antibiotici appropriati per il trattamento dell’infezione aerobica. Un uso profilattico è sempre indicato prima delle operazioni con un elevato rischio di infezioni anaerobiche (operazioni ginecologiche e intra-addominali). • Amebiasi intestinale ed epatica grave È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio viene regolato in base alla risposta individuale del paziente alla terapia, in base alla sua età e al suo peso corporeo e secondo la natura e la gravità della malattia. È necessario rispettare le seguenti linee guida per il dosaggio: Adulti e adolescenti: Amebiasi 1,50 g al giorno (500 mg tre volte al giorno, infusioni endovenose). Nell'amebiasi epatica allo stadio di ascesso, l'ascesso deve essere evacuato in concomitanza con il trattamento con metronidazolo. Durata del trattamento: 5-10 giorni Trattamento delle infezioni anaerobiche 500 mg (100 mL) ogni 8 ore. In alternativa, 1000 mg – 1500 mg possono essere somministrati giornalmente come singola dose. La durata della terapia dipende dall’effetto del trattamento. Nella maggior parte dei casi è sufficiente un corso di trattamento di 7 giorni. Se clinicamente indicato, il trattamento può essere continuato ulteriormente, sebbene non deve essere normalmente superata una durata di 10 giorni. (Vedere anche paragrafo 4.4) Profilassi contro l’infezione post-operatoria causata da batteri anaerobi: 500 mg, con somministrazione completata circa un’ora prima dell’intervento chirurgico. La dose viene ripetuta dopo 8 e 16 ore. Anziani: Nei pazienti anziani si raccomanda cautela, soprattutto a dosi elevate, sebbene siano disponibili informazioni limitate sulla modifica del dosaggio. Popolazione pediatrica: Amebiasi 35-50 mg/kg/giorno per via endovenosa, divisi in 3 dosi per 5-10 giorni. Non deve essere superato un massimo di 2 400 mg/giorno. Nell'amebiasi epatica, allo stadio di ascesso, l'ascesso deve essere evacuato in concomitanza con il trattamento con metronidazolo. Trattamento delle infezioni anaerobiche • Bambini da >8 settimane a 12 anni: La dose giornaliera abituale è di 20-30 mg per kg di peso corporeo al giorno come singola dose o divisa in 7,5 mg per kg di peso corporeo ogni 8 ore. La dose giornaliera può essere aumentata a 40 mg per kg di peso corporeo, a seconda della gravità dell’infezione. • Neonati e lattanti <8 settimane di età: 15 mg per kg di peso corporeo al giorno come singola dose o divisa in 7,5 mg per kg di peso corporeo ogni 12 ore.

• Nei neonati con un’età gestazionale <40 settimane, l’accumulo di metronidazolo può verificarsi durante la prima settimana di vita; quindi le concentrazioni di metronidazolo nel siero devono essere monitorate preferibilmente dopo alcuni giorni di terapia. La durata abituale del trattamento è 7 giorni. Profilassi contro le infezioni post-operatorie causate da batteri anaerobi • Bambini <12 anni: 20 – 30 mg/kg di peso corporeo come singola dose somministrata 1 – 2 ore prima dell’intervento • Neonati con età gestazionale <40 settimane: 10 mg/kg di peso corporeo come singola dose somministrata prima dell’intervento chirurgico Pazienti con insufficienza renale In questa popolazione sono disponibili dati limitati. Questi dati non indicano la necessità di riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose convenzionale di metronidazolo deve essere programmata dopo l’emodialisi nei giorni di dialisi per compensare la rimozione di metronidazolo durante la procedura. Non è necessario un aggiustamento della dose di routine in pazienti con insufficienza renale in dialisi peritoneale intermittente (intermittent peritoneal dialysis - IDP) o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (continuous ambulatory peritoneal dialysis - CAPD). Pazienti con insufficienza epatica Poiché l’emivita nel siero è prolungata e la clearance del plasma è ritardata in caso di grave insufficienza epatica, i pazienti con grave malattia epatica richiederanno dosi inferiori (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con encefalopatia epatica, il dosaggio giornaliero deve essere ridotto a un terzo e può essere somministrato una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Uso endovenoso Il contenuto di un flacone deve essere infuso lentamente per via endovenosa, cioè 100 mL al massimo in non meno di 20 minuti, normalmente per oltre un’ora. Gli antibiotici prescritti contemporaneamente devono essere somministrati separatamente.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al metronidazolo o ad altri derivati nitroimidazolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si consiglia un regolare monitoraggio clinico e di laboratorio (con emocromo completo) in caso di trattamento ad alto dosaggio o prolungato, in caso di precedenti di discrasia ematica, in caso di infezione grave e insufficienza epatica grave. In pazienti con grave danno epatico o con alterata ematopoiesi (ad es. granulocitopenia) metronidazolo deve essere utilizzato solo se i suoi benefici attesi superano chiaramente i potenziali rischi.

Metronidazolo è principalmente metabolizzato dall’ossidazione epatica. Può verificarsi una sostanziale alterazione della clearance di metronidazolo in presenza di insufficienza epatica avanzata. Può verificarsi un accumulo significativo nei pazienti con encefalopatia epatica e le alte concentrazioni plasmatiche risultanti di metronidazolo possono contribuire ai sintomi dell’encefalopatia. Metronidazolo deve quindi essere somministrato con cautela nei pazienti con encefalopatia epatica (vedere paragrafo 4.2). A causa del rischio di peggioramento, anche nei pazienti con malattie attive o croniche gravi del sistema nervoso periferico e centrale metronidazolo deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano chiaramente i potenziali rischi. Nei pazienti trattati con metronidazolo sono state segnalate crisi convulsive, mioclono e neuropatia periferica, quest’ultima caratterizzata prevalentemente da intorpidimento o parestesia di un’estremità. La comparsa di segni neurologici anormali richiede una rapida valutazione del rapporto beneficio/rischio della continuazione della terapia (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni di ipersensibilità grave (ad es. shock anafilattico, vedere anche paragrafo 4.8), il trattamento con Metronidazolo Noridem 5 mg/mL soluzione per infusione deve essere immediatamente interrotto e stabilito il trattamento di emergenza che deve essere avviato da operatori sanitari qualificati. La grave diarrea persistente che si verifica durante il trattamento o durante le settimane successive può essere dovuta alla colite pseudomembranosa (nella maggior parte dei casi causata da Clostridioides difficile), vedere paragrafo 4.8. Questa malattia intestinale, precipitata dal trattamento antibiotico, può essere potenzialmente fatale e richiede un trattamento adeguato immediato. Non devono essere somministrati medicinali anti-peristaltici. La durata della terapia con metronidazolo o farmaci contenenti altri nitroimidazoli non deve superare i 10 giorni. Solo in casi specifici, e se assolutamente necessario, il periodo di trattamento può essere esteso, accompagnato da adeguati controlli clinici e di laboratorio. La terapia ripetuta deve essere limitata per quanto possibile e solo a casi specifici. Queste restrizioni devono essere osservate rigorosamente perché la possibilità che metronidazolo sviluppi attività mutagena non può essere esclusa in modo sicuro e perché negli esperimenti su animali è stato osservato un aumento dell’incidenza di alcuni tumori. La terapia prolungata con metronidazolo può essere associata alla depressione del midollo osseo, portando ad una compromissione dell’ematopoiesi. Per le manifestazioni vedere paragrafo 4.8. Il conteggio delle cellule ematiche deve essere attentamente monitorato durante una terapia prolungata. Questo medicinale contiene 310,58 mg di sodio per 100 mL, equivalente al 15,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Interferenza con le analisi di laboratorio Metronidazolo interferisce con la determinazione enzimaticaspettrofotometrica di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), lattato deidrogenasi (LDH), trigliceridi e esochinasi del glucosio, con conseguente diminuzione dei valori (anche fino a zero). Metronidazolo ha un’alta assorbanza alla lunghezza d’onda in cui è determinata la nicotinammide adenina dinucleotide (NADH). Pertanto, le elevate concentrazioni di enzimi epatici possono essere mascherate da metronidazolo quando misurati con metodi di flusso continuo basati sulla diminuzione dell’endpoint in NADH ridotto. Sono state riportate concentrazioni insolitamente basse di enzimi epatici, inclusi valori zero.

I pazienti devono essere avvertiti che metronidazolo può scurire l’urina. Epatotossicità nei pazienti con sindrome di Cockayne Sono stati segnalati casi di grave epatossicità/insufficienza epatica acuta, compresi casi con esito fatale con insorgenza molto rapida dopo l’inizio del trattamento con medicinali contenenti metronidazolo per uso sistemico in pazienti con sindrome di Cockayne. In questa popolazione, metronidazolo non deve essere utilizzato salvo che si ritenga che il beneficio superi il rischio e se non è disponibile alcun trattamento alternativo. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti subito prima dell’inizio della terapia, durante e dopo la fine del trattamento fino a quando la funzionalità epatica non è entro i limiti normali o fino a quando non vengono raggiunti i valori del basale. Se i test di funzionalità epatica diventano notevolmente elevati durante il trattamento, il farmaco deve essere interrotto. I pazienti con sindrome di Cockayne devono essere informati di segnalare immediatamente al proprio medico eventuali sintomi di potenziali lesioni epatiche e di interrompere l’assunzione di metronidazolo (vedere paragrafo 4.8).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni con altri medicinali Amiodarone Sono stati segnalati prolungamento dell’intervallo QT e torsioni di punta con la cosomministrazione di metronidazolo e amiodarone. Se amiodarone viene usato in combinazione con metronidazolo può essere opportuno monitorare l’intervallo QT nell’ECG. I pazienti trattati in regime ambulatoriale devono essere invitati a rivolgersi al medico se manifestano sintomi che possono indicare il verificarsi di torsione di punta, come vertigini, palpitazioni o sincope. Barbiturici Il fenobarbital può aumentare il metabolismo epatico di metronidazolo, riducendo la sua emivita plasmatica a 3 ore. Busulfan La co-somministrazione con metronidazolo può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche del busulfan. Il meccanismo di interazione non è stato descritto. A causa del potenziale di grave tossicità e mortalità associati a elevati livelli plasmatici di busulfan, l’uso concomitante con metronidazolo deve essere evitato. Carbamazepina Metronidazolo può inibire il metabolismo della carbamazepina e come conseguenza aumentare le concentrazioni plasmatiche. Cimetidina La cimetidina somministrata contemporaneamente può, ridurre l’eliminazione di metronidazolo e di conseguenza portare ad elevate concentrazioni sieriche di metronidazolo. Farmaci contraccettivi Alcuni antibiotici possono, in casi eccezionali, ridurre l’effetto delle pillole contraccettive interferendo con l’idrolisi batterica degli steroidi coniugati nell’intestino e riducendo quindi il riassorbimento di steroidi non congiunti. Pertanto, i livelli plasmatici dello steroide attivo diminuiscono. Questa interazione insolita può avvenire in donne con un’elevata escrezione di steroidi coniugati attraverso la bile. Sono stati segnalati casi di fallimento della contraccezione orale in associazione con diversi antibiotici, ad es. ampicillina, amoxicillina, tetracicline e anche metronidazolo. Derivati cumarinic

Il trattamento concomitante con metronidazolo può potenziare l’effetto anticoagulante di questi farmaci e aumentare il rischio di sanguinamento come conseguenza di una diminuzione della degradazione epatica. Può essere necessario modificare la dose dell’agente anticoagulante. Ciclosporina Durante la terapia simultanea con ciclosporina e metronidazolo esiste un rischio di aumento delle concentrazioni sieriche di ciclosporina. È necessario monitorare frequentemente la ciclosporina e la creatinina. Disulfiram La somministrazione simultanea di disulfiram può causare stati confusionali o anche reazioni psicotiche. La combinazione di entrambi gli agenti deve essere evitata. Fluorouracile Metronidazolo inibisce il metabolismo del fluorouracile somministrato contemporaneamente, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica del fluorouracile. Litio Si deve fare attenzione quando metronidazolo viene somministrato contemporaneamente con sali di litio, poiché durante il trattamento con metronidazolo sono stati osservati aumenti delle concentrazioni sieriche di litio. Il trattamento con il litio deve essere diminuito gradualmente o interrotto prima della somministrazione di metronidazolo. Nei pazienti sottoposti a trattamento con il litio mentre ricevono metronidazolo devono essere monitorate le concentrazioni plasmatiche di litio, creatinina ed elettroliti. Micofenolato mofetile Le sostanze che alterano la flora gastrointestinale (ad esempio, gli antibiotici) possono ridurre la biodisponibilità orale dei prodotti dell’acido micofenolico. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico e di laboratorio e di verificare l’insorgenza di un ridotto effetto immunosoppressivo dell’acido micofenolico durante la terapia concomitante con agenti antinfettivi. Fenitoina Metronidazolo inibisce il metabolismo della fenitoina somministrata contemporaneamente, quindi ne aumenta la concentrazione plasmatica. Al contrario, l’efficacia di metronidazolo è ridotta quando la fenitoina viene somministrata contemporaneamente. Tacrolimus La co-somministrazione con metronidazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus. Il meccanismo proposto è l’inibizione del metabolismo epatico di tacrolimus attraverso il CYP 3A4. I livelli ematici di tacrolimus e la funzionalità renale devono essere controllati frequentemente e il dosaggio deve essere adeguato in modo appropriato, in particolare dopo l’inizio o la sospensione della terapia con metronidazolo nei pazienti con un regime stabile di tacrolimus. Altre forme di interazione Alcol L’assunzione di bevande alcoliche deve essere evitata durante la terapia con metronidazolo in quanto possono verificarsi reazioni avverse come vertigini e vomito (effetto simile al disulfiram).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione in soggetti di sesso maschile e femminile Vedere paragrafo 4.5 ‘Farmaci contraccettivi’ Gravidanz

La sicurezza dell’uso di metronidazolo durante la gravidanza non è stata sufficientemente dimostrata. In particolare, i rapporti sull’uso all’inizio della gravidanza sono contraddittori. Alcuni studi hanno indicato un aumento delle malformazioni. In studi sugli animali con metronidazolo non è stata osservata alcuna teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Durante il primo trimestre, Metronidazolo Noridem 5 mg/mL soluzione per infusione deve essere utilizzato solo per trattare gravi infezioni pericolose per la vita, se non vi è alcuna alternativa più sicura. Durante il secondo e terzo trimestre, Metronidazolo Noridem 5 mg/mL soluzione per infusione può essere utilizzato anche per il trattamento di altre infezioni se i suoi benefici attesi superano chiaramente eventuali rischi. Allattamento Poiché metronidazolo è escreto nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia. Anche dopo la fine della terapia con metronidazolo, l’allattamento non deve essere ripreso prima di altri 2 – 3 giorni a causa dell’emivita prolungata di metronidazolo. Fertilità Studi sugli animali indicano un potenziale impatto negativo di metronidazolo sul sistema riproduttivo maschile solo se vengono somministrate dosi elevate molto al di sopra della dose massima raccomandata per l’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Sebbene le condizioni di somministrazione siano incompatibili con la guida di veicoli e l'utilizzo di macchinari, i pazienti devono essere avvertiti circa la possibilità di capogiro, confusione, allucinazioni, convulsioni o disturbi visivi, e deve essere loro consigliato di non guidare o utilizzare macchinari se si verificano questi problemi.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono principalmente associati all’uso prolungato o ad alte dosi. Gli effetti più comunemente osservati includono nausea, anomalie nelle sensazioni del gusto e il rischio di neuropatia in caso di trattamento a lungo termine. Nell’elenco riportato di seguito, per la descrizione delle frequenze di effetti indesiderati vengono utilizzati i seguenti termini: - molto comune (≥ 1/10); - comune (≥ 1/100, <1/10) - non comune (≥ 1/1 000, <1/100) - raro (≥1/10 000, <1/1 000); - molto raro (<1/10 000); - non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Molto Raro (< 1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Superinfezion i con candida (es. infezioni genitali) Colite pseudomembranos a che si può verificare durante o dopo la terapia, e che si manifesta come diarre

persistente. Per i dettagli sul trattamento di emergenza (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema emolinfopoietico Granulocitopeni a, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia. Vedere paragrafo 4.4 Leucopenia, anemia aplastica Disturbi del sistema immunitario Gravi reazioni di ipersensibilità sistemica acuta: anafilassi, fino allo shock anafilattico (vedere paragrafo 4.4). Reazioni di ipersensibilità da lieve a moderata, es. reazioni cutanee (vedere di seguito " Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo "), angioedema Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disturbi psichiatrici Disturbi psicotici, incluso stati confusionali, allucinazione Depressione Patologie del sistema nervoso Encefalopatia , febbre, cefalea, disturbi della vista e del movimento, atassia, disartria, vertigini, sonnolenza, capogiro, convulsioni • Sonnolenza o insonnia, mioclono, convulsioni, neuropatia periferica che si manifesta come parestesia, dolore, sensazione di lingua saburrale e formicolio alle estremità, meningite asettica. • Se insorgono convulsioni o segni di neuropatia periferica o encefalopatia, il medico curante dev

essere immediatament e informato. Vedere paragrafo 4.4 Patologie dell'occhio Disturbi della vista, es. diplopia, miopia Crisi oculogira, neuropatia ottica / neurite (casi isolati) Patologie cardiache Modifiche dell’ECG come appiattimento dell’onda T Patologie gastrointestinali Vomito, nausea, diarrea, glossite e stomatite, eruttazione con sapore amaro, pressione epigastrica, gusto metallico, lingua saburrale, disfagia (causata dagli effetti di metronidazolo sul sistema nervoso centrale) Patologie epatobiliari • Valori anormali di enzimi epatici e bilirubina, • epatite, itterizia, pancreatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni allergiche cutanee, es. prurito, orticaria, sindrome di StevensJohnson Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Mialgia, artralgia Patologie renali e urinarie Urine colorate di scuro (a causa di un metabolita di metronidazolo) Patologie generali e condizioni relative alla sede Irritazioni delle vene (fino alla tromboflebite)

di somministrazione dopo l’infusione endovenosa, stati di debolezza, febbre In pazienti con sindrome di Cockayne sono stati segnalati casi di tossicità epatica grave irreversibile/insufficienza epatica acuta, compresi casi con esito fatale con insorgenza rapida dopo l'inizio dell'uso sistemico di metronidazolo (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono uguali a quella degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Come segni e sintomi di sovradosaggio possono apparire gli effetti indesiderati descritti nel paragrafo 4.8. Sono state riportate singole dosi orali di metronidazolo fino a 12 g nei tentativi di suicidio e in casi di sovradosaggio accidentale. I sintomi erano limitati a vomito, atassia e leggero disorientamento. Trattamento Non esiste alcun trattamento né antidoto specifico che possa essere applicato in caso di sovradosaggio massiccio di metronidazolo. Se necessario, metronidazolo può essere efficacemente eliminato mediante emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, derivati dell’imidazolo Codice ATC: J01XD01 Meccanismo d'azione Metronidazolo è di per sé inefficace. È un composto stabile capace di penetrare nei microrganismi. In condizioni anaerobiche dal metronidazolo si formano, mediante la piruvato-ferredossinaossidoreduttasi microbica, dei radicali nitroso che agiscono sul DNA, con ossidazione di ferredossina e flavodossina. I radicali nitroso formano addotti con le coppie di basi del DNA, portando così alla rottura della catena del DNA e di conseguenza alla morte cellulare. Relazione PK/PD Metronidazolo agisce in modo concentrazione-dipendente. L’efficacia di metronidazolo dipende prevalentemente dal quoziente della concentrazione sierica massima (cmax) e della concentrazione minima inibitoria (minimum inhibitory concentration - MIC) attinente per il microrganismo interessato.

Breakpoint Per l’analisi di metronidazolo vengono utilizzate serie di diluizioni abituali. La seguente concentrazione minima inibitoria è stata stabilita per distinguere i microrganismi sensibili da quelli resistenti: I breakpoint EUCAST (Comitato Europeo per la Prova di Sensibilità Antimicrobica, versione 13.1, marzo 2024) che separano gli organismi sensibili (S) da quelli resistenti (R) sono i seguenti: Organismo Sensibile Resistente Bacteroides spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l Prevotella spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l Fusobacterium necrophorum ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l Clostridium perfringens ≤ 4 mg/l > 4 mg/l Clostridioides difficile1 ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Helicobacter pylori ≤ 8 mg/l > 8 mg/l 1 I breakpoint si basano sui valori epidemiologici di cut-off (epidemiological cut-off values - ECOFFs), che distinguono isolati wild-type da quelli con ridotta sensibilità. Elenco di microrganismi sensibili e resistenti. Specie comunemente sensibili Anaerobi Clostridioides difficile° Clostridium perfringens°∆ Fusobacterium spp.° Peptoniphilus spp.° Peptostreptococcus spp.° Porphyromonas spp.° Prevotella spp. Veillonella spp.° Bacteroides fragilis Altri microrganismi Entamoeba histolytica° Gardnerella vaginalis° Giardia lamblia° Trichomonas vaginalis° Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Aerobi gram-negativi Helicobacter pylori Anaerobi Organismi con resistenza innata Tutti gli aerobi obbligat

Microrganismi Gram-positivi Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Microrganismi Gram-negativi Enterobacteriaceae Haemophilus spp. ° Al momento della pubblicazione di queste tabelle non erano disponibili dati aggiornati. Nella letteratura primaria, nei libri standard di riferimento e nelle raccomandazioni terapeutiche, la sensibilità dei rispettivi ceppi è presunta. Δ Da usare solo in pazienti con allergia alla penicillina Meccanismo di resistenza al metronidazolo I meccanismi della resistenza al metronidazolo sono noti solo in parte. Ceppi di Bacteroides che sono resistenti al metronidazolo hanno geni che codificano nitroimidazolo reduttasi che converte i nitroimidazoli in aminoimidazoli. Pertanto è inibita la formazione dei radicali nitroso efficaci come antibatterici. Esiste una resistenza incrociata completa fra metronidazolo e gli altri derivati del nitroimidazolo (tinidazolo, ornidazolo, nimorazolo). La prevalenza della resistenza acquisita di singole specie può variare, a seconda della regione e del tempo. Pertanto, soprattutto per il trattamento adeguato di infezioni gravi, è necessario disporre di informazioni locali specifiche in materia di resistenza. In caso di dubbio sull’efficacia di metronidazolo a causa della situazione di resistenza locale, è necessario chiedere consiglio agli esperti. Soprattutto in caso di infezioni gravi o di insuccesso del trattamento, è necessaria la diagnosi microbiologica, compresa la determinazione delle specie del microrganismo e la sua sensibilità al metronidazolo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Metronidazolo è facilmente assorbito dal tratto gastrointestinale e la biodisponibilità orale è> 90%. Di conseguenza, la stessa dose in mg comporterà un’esposizione simile (AUC) quando si passa da dosaggio per via endovenosa a quello orale. Poiché Metronidazolo Noridem 5 mg/mL soluzione per infusione viene infuso per via endovenosa, la biodisponibilità è del 100%. Distribuzione • L'iniezione endovenosa di 500 mg di metronidazolo porta, dopo una singola infusione, ad un picco medio di 18 mcg per mL alla fine di una infusione di 20 minuti. • L'assunzione ripetuta ogni 8 ore porta ad un picco medio identico. • L'assunzione ogni 12 ore porta ad un picco medio di 13 mcg per mL. • L'emivita plasmatica è 8-10 ore. • Il legame alle proteine plasmatiche è basso: meno del 10%. • La diffusione è rapida e ampia nei polmoni, reni, fegato, pelle, bile, liquido cerebrospinale, saliva, liquido seminale, secrezioni vaginali. Metronidazolo attraversa la barriera della placenta ed è escreto nel latte materno. Biotrasformazione Produce due metaboliti non coniugati che presentano attività antibatterica (10-30 percento). Metronidazolo è metabolizzato nel fegato per ossidazione della catena laterale e formazione di glucuronide. I suoi metaboliti includono un prodotto di ossidazione acido, un derivato idross

glucuronide. Il principale metabolita nel siero è il metabolita idrossilato, il principale metabolita nelle urine è il metabolita acido. Il metabolismo si verifica principalmente tramite le ossidasi citocromo P450 microsomiali nel fegato. Eliminazione Circa l’80% della sostanza viene escreta nell’urina con meno del 10% sotto forma di farmaco immutato. Piccole quantità vengono escrete attraverso il fegato. L’emivita di eliminazione è pari a 8 (6-10) ore. Caratteristiche in particolari gruppi di pazienti: L’insufficienza renale ritarda l’escrezione solo ad un livello non significativo. L’emivita di eliminazione di metronidazolo rimane invariata in presenza di insufficienza renale, tuttavia tali pazienti trattengono i metaboliti di metronidazolo. Il significato clinico di questo non è al momento noto. In presenza di grave patologia epatica sono prevedibili una ritardata clearance plasmatica e un’emivita sierica prolungata (fino a 30 h).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dosi ripetute Dopo somministrazione ripetuta, sono stati osservati atassia e tremore nel cane ed è stato osservato un aumento dose-dipendente della degenerazione epatocellulare nella scimmia durante uno studio di 12 mesi. Potenziale mutagenico e cancerogeno Metronidazolo è risultato mutageno nei batteri dopo nitroriduzione, tuttavia non è risultato mutageno nelle cellule di mammiferi in vitro e in vivo. Inoltre, nei linfociti di pazienti trattati con metronidazolo non sono stati osservati danni al DNA. Evidenze suggeriscono che metronidazolo è cancerogeno nel topo e nel ratto. È stato osservato un aumento dell’incidenza dei tumori polmonari nei topi (dopo la somministrazione orale di 3,1 volte la dose umana massima raccomandata di metronidazolo di 1 500 mg/giorno), tuttavia, questo non sembra essere dovuto a un meccanismo genotossico in quanto non è stato osservato alcun cambiamento nei tassi di mutazione in vari organi di topi transgenici a seguito di dosi elevate di metronidazolo. Tossicità della riproduzione Non è stata osservata alcuna teratogenicità o embriotossicità nel ratto o nel coniglio. Dopo una somministrazione ripetuta per 26-80 settimane ai ratti, è stata osservata distrofia testicolare e prostatica a dosi elevate (14,2-28,5 volte la dose umana massima raccomandata di metronidazolo di 1.500 mg/giorno)

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Disodio fosfato dodecaidrato Acido citrico monoidrato Sodio cloruro Acqua per soluzioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

36 mesi. Usare immediatamente dopo la prima apertura. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e non devono superare le 24 ore ad una temperatura tra 2 e 8°C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polipropilene con chiusura blow-fill seal da 100 mL, con cappuccio di chiusura sagomato in plastica con guarnizione di gomma e apertura a strappo, o con cappuccio di chiusura in plastica con elastomeri integrati (port gemelli). Confezioni da 10, 20 o 24 flaconi. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Esclusivamente monouso. Gettare la soluzione rimanente. Non deve essere utilizzato se il contenitore presenta perdite o se la soluzione non è limpida. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Noridem Enterprises Ltd. Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, Nicosia 1065, Cipro

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

AIC 051522011 “5 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE” 10 FLACONI IN PP DA 100 ML AIC 051522023 “5 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE” 20 FLACONI IN PP DA 100 ML AIC 051522035 “5 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE” 24 FLACONI IN PP DA 100 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

10. Data di revisione del testo