METRONIDAZOLO S.A.L.F.

1. Denominazione del medicinale

METRONIDAZOLO S.A.L.F. 500 mg/100 ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni sacca o flacone da 100 ml contengono: Principio attivo: Metronidazolo500 mg Eccipienti con effetti noti: sodio cloruro sodio fosfato dibasico biidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Metronidazolo è indicato in adulti e bambini per le seguenti indicazioni: Trattamento di infezioni gravi sostenute da batteri anaerobi, particolarmente Bacteroides fragilis, altre specie di bacteroides ed altri anaerobi sui quali il metronidazolo esercita azione battericida, come Fusobacteria, Eubacteria, Clostridia e Cocchi gram-positivi anaerobi. Il metronidazolo è stato impiegato con risultati favorevoli nelle setticemie, batteriemie, ascessi cerebrali, polmonite necrotizzante, osteomielite, febbre puerperale, ascessi pelvici, peritoniti e piaghe post-operatorie, nelle quali erano stati isolati uno o più dei batteri anaerobi citati. Prevenzione delle infezioni post-operatorie causate da batteri anaerobi, particolarmente Bacteroides e cocchi gram-positivi anaerobi. È necessario prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il METRONIDAZOLO S.A.L.F. iniettabile va utilizzato soltanto per infusione endovenosa lenta. Tale tipo di somministrazione è particolarmente utile nei casi di emergenza ed è indicato nei pazienti chirurgici quando: - in fase pre-operatoria sia presente o si sospetti una infezione da anaerobi, ad es. setticemia, peritonite, ascesso subfrenico o pelvico; - durante l'intervento compaiano i segni di uno stato settico causato da germi anaerobi; - durante l'intervento vi sia la possibilità di una contaminazione da anaerobi provenienti dal tubo gastroenterico, dalle vie genitali femminili, dall'orofaringe. Evitare l'aggiunta di altri farmaci, oltre al metronidazolo, nella soluzione da infondere. Trattamento: Adulti e bambini sopra i 12 anni: 100 ml per infusione endovenosa (alla velocità di 5 ml al minuto primo) ogni 8 ore. Nella maggioranza dei pazienti sono sufficienti 7 giorni di terapia, ma in taluni casi (regioni inaccessibili al drenaggio, nuova contaminazione, ecc.) è necessario proseguire più a lungo il trattamento.

Bambini di età compresa tra 8 settimane e 12 anni: la dose giornaliera abituale è di 20-30 mg/ kg/die in dose singola o suddivisa in 7,5 mg/kg ogni 8 ore. La dose giornaliera può essere aumentata fino a 40 mg/kg, a seconda della gravità dell’infezione. La durata del trattamento solitamente è di 7 giorni. Bambini di età inferiore alle 8 settimane: 15 mg/kg in dose singola giornaliera o divisa in 7,5 mg/kg ogni 12 ore. Nei neonati con età gestazionale inferiore alle 40 settimane, durante la prima settimana di vita può verificarsi accumulo di metronidazolo; pertanto le concentrazioni di metronidazolo nel siero devono preferibilmente essere monitorate dopo pochi giorni di terapia. Prevenzione: Adulti e bambini sopra i 12 anni: 100 ml per infusione endovenosa immediatamente prima, durante o dopo l'intervento, seguiti dalla stessa dose ogni 8 ore. Bambini sotto i 12 anni: 20-30 mg/kg in dose unica 1-2 ore prima dell'intervento chirurgico. Neonati con un’età gestazionale inferiore alle 40 settimane: 10 mg/kg in dose unica prima dell’intervento chirurgico. Ogni sacca o flacone vanno usati per una sola somministrazione; eventuali rimanenze non devono essere più utilizzate.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Soggetti con discrasie ematiche o con malattie del S.N.C. in fase attiva. Gravidanza accertata o presunta. Allattamento.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il metronidazolo ha dimostrato proprietà cancerogene negli animali in particolari condizioni sperimentali, pertanto la necessità di trattamenti prolungati e ripetuti deve essere attentamente valutata. Si consiglia di effettuare regolari controlli clinici e biologici se il trattamento viene proseguito per oltre 10 giorni. Il medico che intende utilizzare il farmaco per periodi più lunghi di quelli raccomandati (trattamento di forme croniche) deve considerare il possibile beneficio rispetto al rischio della comparsa di neuropatia periferica. I pazienti con insufficienza renale tollerano generalmente bene il metronidazolo. Tuttavia, in presenza di gravi alterazioni della funzionalità renale, è opportuno ridurre la dose giornaliera del farmaco, come pure nel corso di gravi epatopatie. I pazienti con malattie epatiche severe metabolizzano lentamente il metronidazolo con un risultante accumulo sia di metronidazolo sia dei suoi metaboliti nel plasma; in questi pazienti pertanto è opportuno ridurre la dose giornaliera del farmaco. Da usare sotto il diretto controllo del medico. Epatotossicità nei pazienti con sindrome di Cockayne Con medicinali contenenti metronidazolo per uso sistemico sono stati segnalati casi di epatotossicità severa/insufficienza epatica acuta, comprendenti casi con esito fatale, con esordio molto rapido dopo l’inizio del trattamento in pazienti affetti da sindrome di Cockayne. In questa popolazione metronidazolo non deve essere utilizzato a meno che il beneficio non sia considerato superiore al rischio e in mancanza di trattamenti alternativi. Le analisi della funzionalità epatica devono essere effettuate appena prima dell’inizio della terapia, durante e dopo la fine del trattamento, fino a quando i parametri della funzionalità epatica non saranno rientrati nella norma o non saranno raggiunti i valori al basale.

Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente durante il trattamento, il farmaco deve essere interrotto. I pazienti affetti da sindrome di Cockayne devono essere avvisati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di potenziali lesioni epatiche e di interrompere il trattamento con metronidazolo (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento le urine possono assumere un colore rossiccio-marrone dovuto a pigmenti solubili del farmaco. Una terapia prolungata con il metronidazolo può essere associata a depressione del midollo osseo con conseguente compromissione dell’emopoiesi. Durante una terapia prolungata deve essere attentamente monitorata la conta delle cellule ematiche. A causa del rischio di aggravamento, il metronidazolo deve essere utilizzato in pazienti con malattie attive o croniche gravi del sistema nervoso periferico e centrale solo se i suoi benefici attesi superano in modo evidente i rischi potenziali. Attacchi convulsivi e, mioclono e neuropatia mioclonica e periferica, quest’ultima caratterizzata principalmente da intorpidimento o parestesia di un’estremità, sono state riportate in pazienti trattati con il metronidazolo. La comparsa di segni neurologici anormali richiede la valutazione immediata del rapporto beneficio/rischio della continuazione della terapia. Vedere anche paragrafo 4.8. In corso di terapia con metronidazolo si sono verificati rari episodi di gravi reazioni cutanee bollose, come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) o la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP). Se si manifestano segni o sintomi di SJS, TEN o AGEP la somministrazione del medicinale deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia adeguata. Avvertenze importanti su alcuni eccipienti Questo medicinale contiene 310 mg (13,5 mmol) di sodio per 100 ml di soluzione, equivalente al 15,6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Evitare le bevande alcooliche durante il trattamento in quanto l'associazione con metronidazolo può dare origine ad una sindrome disulfiram-simile con nausea, vomito e crampi addominali. Il metronidazolo non deve essere somministrato a pazienti che hanno assunto disulfiram nelle precedenti due settimane. Sono state segnalate reazioni psicotiche in pazienti in trattamento concomitante con metronidazolo e disulfiram. Il metronidazolo potenzia l'attività del warfarin e di altri anticoagulanti orali cumarinici (ad es. acenocumarolo, dicumarolo, fenprocumone) con il risultato di un prolungamento del tempo di protrombina; è necessario quindi modificare le dosi in casi di pazienti trattati contemporaneamente con tali farmaci e metronidazolo e monitorare il tempo di protrombina. L'associazione tra metronidazolo e litio provoca un aumento della litiemia. La terapia con litio deve perciò essere interrotta in caso di somministrazione concomitante di metronidazolo; in caso si renda necessaria la contemporanea somministrazione di litio e metronidazolo, i pazienti devono essere sottoposti a regolare monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di litio, creatinina e dosaggio di elettroliti. La somministrazione simultanea di farmaci che inducono enzimi microsomiali epatici (es. fenotina e fenobarbital) può accelerare l’eliminazione del metronidazolo con conseguente riduzione dei livelli ematici del farmaco. Il metronidazolo riduce la clearance del 5-fluorouracile e può pertanto risultare in un’aumentata tossicità del 5-fluorouracile.

La somministrazione contemporanea di metronidazolo e ciclosporina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina con conseguente aumento del rischio di tossicità, per inibizione competitiva degli enzimi epatici coinvolti nel suo metabolismo (enzima citocromiale CYP3A4). Farmaci che inibiscono il metabolismo del metronidazolo, come la cimetidina, possono causare un prolungamento dell'emivita plasmatica del farmaco e quindi un incremento della concentrazione di metronidazolo nel plasma. L’uso concomitante del metronidazolo con tacrolimus può indurre un aumento del rischio di prolungamento del tratto QT, aritmie e un aumento dei livelli plasmatici del tacrolimus, con conseguente aumento della sua tossicità, per inibizione farmacometabolica (inibizione dell’enzima citocromiale CYP3A4) da parte del metronidazolo. La somministrazione di metronidazolo a pazienti in trattamento con farmaci noti per gli effetti di prolungamento dell'intervallo QT è da evitare, in quanto potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT. Tenendo conto dell´effetto della colestiramina nel ridurre significativamente l’esposizione al metronidazolo, la somministrazione contemporanea di metronidazolo con medicinali che interferiscono sulla circolazione enteroepatica richiede prudenza, in quanto la sua efficacia potrebbe venire diminuita. La somministrazione concomitante di metronidazolo e carbamazepina, può aumentare la concentrazione plasmatica della carbamazepina per inibizione farmacometabolica. Durante gli studi clinici l'associazione farmacologica ha determinato la comparsa di effetti tossici a carico del sistema nervoso centrale. Metronidazolo, in quanto riduttore del metabolismo dell’alcol, non deve essere somministrato ai pazienti trattati con amprenavir soluzione orale a causa del potenziale rischio di tossicità derivante dall'elevata quantità dell'eccipiente glicole propilenico. L’uso concomitante di metronidazolo, norfloxacina e micofenolato mofetile riduce l’esposizione al micofenolato mofetile. Non si è osservata invece alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente. La somministrazione concomitante di metronidazolo e preparati erboristici a base di silimarina può indurre una riduzione della biodisponibilità del metronidazolo e ridurne l’efficacia. La somministrazione concomitante di metronidazolo e degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi principi attivi e può causare ergotismo. L’uso concomitante di metronidazolo e di busulfano ad alte dosi può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di busulfano, con conseguente tossicità del busulfano.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Il metronidazolo è controindicato nelle donne in stato di gravidanza accertata o presunta e durante l'allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari

Il prodotto non esercita alcun effetto nei riguardi della capacità di guidare e dell'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Infezioni ed infestazioni Superinfezioni da Candida. Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia, leucopeni

Disturbi del sistema immunitario Anafilassi, angioedema, orticaria, febbre. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disturbi psichiatrici Disordini psicotici, inclusa confusione e allucinazioni, umore depresso, libido diminuita Patologie del sistema nervoso Encefalopatia (confusione, febbre, cefalea, allucinazioni, paralisi, leggera sensibilità, disturbi alla vista e nel movimento, collo rigido) e sindrome cerebellare subacuta (atassia, disartia, alterazione dell’andatura, nistagmo e tremore), che possono risolversi con l’interruzione del trattamento. Durante una terapia prolungata con metronidazolo sono stati riportati casi di neuropatia periferica sensoriale o convulsioni epilettiche transitorie. Nella maggior parte dei casi la neuropatia è scomparsa quando il trattamento è stato interrotto o il dosaggio diminuito. Cefalea, sonnolenza, vertigini, atassia, Meningite asettica. Patologie dell’occhio Disturbi della vista come diplopia e miopia, in molti casi transitorie. Neuropatia/ neurite ottica. Patologie cardiache Tachicardia, palpitazioni. Patologie dell’orecchio e del labirinto Compromissione dell’udito, perdita dell’udito (incluso senso neurale), tinnito. Patologie gastrointestinali Patologie del gusto (es. sapore metallico), mucosite orale, alterazione del colore della lingua (es. lingua saburrale), nausea, vomito, dolore epigastrico, diarrea, secchezza delle fauci, glossite, stomatite. Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici (AST, ALT, fosfatasi alcalina) epatite colestatica, danno epatocellulare, ittero e pancreatite (casi di insufficienza epatica che hanno richiesto il trapianto di fegato sono stati riportati in pazienti in trattamento con metronidazolo in combinazione con altri antibiotici). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzioni cutanee, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), prurito, arrossamento, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), eruzione fissa da farmaci. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, artralgia Patologie renali e urinarie Urina di colore scuro (dovuta ad un metabolita del metronidazolo), disuria, cistite, poliuria, piuria. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasal

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, infiammazione delle mucose, piressia, reazione al sito di iniezione, edema facciale, edema periferico, dolore al petto, brividi. In pazienti con sindrome di Cockayne sono stati riportati casi di grave epatotossicità irreversibile/insufficienza epatica acuta, inclusi casi con esiti fatali con insorgenza molto rapida dopo l'inizio dell'uso sistemico di metronidazolo (vedere paragrafo 4.4). La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono le stesse degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Con le posologie di metronidazolo consigliate non sono stati descritti fenomeni da sovradosaggio. Non esistendo comunque antidoti specifici, l'eventuale trattamento di detti fenomeni sarà di tipo sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA: ANTIBATTERICO PER USO SISTEMICO, DERIVATI IMIDAZOLICI CODICE ATC: J01XD01 Il metronidazolo, impiegato per molti anni prevalentemente per il trattamento della trichomoniasi urogenitale, si è successivamente rivelato farmaco attivo contro una grande varietà di germi anaerobi di interesse clinico. Il metronidazolo esplica infatti effetto battericida sugli anaerobi obbligati, per i quali la concentrazione minima inibente "in vitro" e la concentrazione minima battericida del farmaco sono pressoché identiche. I batteri aerobi e gli anaerobi facoltativi sono invece insensibili.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La disposizione del metronidazolo nell'organismo è simile sia dopo somministrazione orale che endovenosa, con emivita di eliminazione di 8 ore nel soggetto sano. Nel plasma, oltre al metronidazolo immodificato, sono presenti piccole quantità del metabolita 2-idrossimetilato. Il farmaco si lega alle proteine plasmatiche in quantità minori del 20%. Via principale di eliminazione del metronidazolo e dei suoi metaboliti è quella urinaria (60-80%). Dopo somministrazione delle comuni dosi terapeutiche, si rilevano nell'uomo tassi ematici e tissutali largamente superiori a quelli necessari per la realizzazione di una terapia antibatterica efficace. Il metronidazolo supera la barriera ematoencefalica e raggiunge rapidamente concentrazioni terapeutiche nella maggior parte dei liquidi organici (ad es. saliva, bile, urina, liquido amniotico, latte materno e liquidi delle cavità ascessuali).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il metronidazolo è stato ampiamente studiato dal punto di vista tossicologico in varie specie animali e per diverse vie di somministrazione. La sua tossicità acuta si è rivelata modesta (DL50 i.v. nel topo = 1169-1260 mg/kg, nel ratto = 1574-1575 mg/kg), come pure quella cronica, valutata nel topo, ratto,

7 scimmia e cane. Studi di teratogenesi, anch'essi praticati su diverse specie animali, hanno escluso possibili effetti nocivi della sostanza. Infine l'azione mutagena, rilevabile nei batteri in quanto legata al meccanismo stesso d'azione del farmaco in senso antibatterico, è assente nei mammiferi. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Eccipienti

sodio fosfato dibasico biidrato acido citrico monoidrato sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Il Metronidazolo S.A.L.F. 500 mg/100 ml soluzione per infusione non deve essere mescolato con cefamandolo nafato, sodio cefoxitina, glucosio 10%, soluzioni infusionali con sodio lattato, potassio di penicillina G.

6.3 Periodo di validità

2 anni per le sacche PVC free. 3 anni per i flaconi PP.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale ben chiusa per riparare il medicinale dalla luce. Non refrigerare o congelare. I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici.

6.5 Natura e contenuto della confezione

100 ml in sacca PVC Free. Confezione da 20 sacche. 100 ml in flacone PP. Confezione da 30 flaconi. 6.Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione ATTENZIONE: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. Non utilizzare in caso di gocciolamento o colorazione intensa della soluzione. La soluzione deve essere limpida, incolore o giallo paglierino e priva di particelle visibili. Prima dell’uso, il prodotto deve essere controllato visivamente per la presenza di particelle e per un’alterazione del colore. Non riutilizzare. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata. 7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO S.A.L.F. S.p.A. Laboratorio Farmacologico via Marconi, 2 - 24069 Cenate Sotto (BG) 8 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: Febbraio 2013 10 DATA DI REVISIONE DEL TEST