MIRTAZAPINA ALMUS

1. Denominazione del medicinale

Mirtazapina Almus 15 mg compresse orodispersibili Mirtazapina Almus 30 mg compresse orodispersibili

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa orodispersibile di Mirtazapina Almus 15 mg contiene 15 mg di mirtazapina. Ogni compressa orodispersibile di Mirtazapina Almus 30 mg contiene 30 mg di mirtazapina. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa orodispersibile di Mirtazapina Almus 15 mg contiene 6 mg di aspartame Ogni compressa orodispersibile di Mirtazapina Almus 30 mg contiene 12 mg di aspartame Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse orodispersibili. Compresse da 15 mg: bianche o biancastre, rotonde, di diametro 8 mm, biconvesse, non rivestite marcate con M1. Compresse da 30 mg: bianche o biancastre, rotonde, di diametro 10 mm, biconvesse, non rivestite marcate con M2.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Mirtazapina Almus è indicata negli adulti per il trattamento di episodi di depressione maggiore.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti La dose giornaliera efficace è generalmente compresa tra 15 e 45 mg; la dose iniziale è 15 o 30 mg. La mirtazapina comincia ad esercitare la sua azione generalmente dopo 1-2 settimane di trattamento. Il trattamento con una dose adeguata dovrebbe determinare una risposta positiva entro 2-4 settimane. In presenza di una risposta insufficiente, si può aumentare la dose fino a raggiungere la dose massima. Se non si osserva alcuna risposta nell’arco di ulteriori 2-4 settimane, si deve interrompere il trattamento. Anziani La dose raccomandata è la stessa degli adulti. Nei pazienti anziani un aumento della dose deve essere attuato sotto stretta supervisione per provocare una risposta soddisfacente e sicura. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Mirtazapina Almus nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

Mirtazapina Almus non deve essere usata nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età perché l’efficacia non è stata dimostrata in due studi clinici a breve termine (vedere sezione 5.1) e per questioni di sicurezza (vedere sezioni 4.4, 4.8 e 5.1). Compromissione renale La clearance di mirtazapina può risultare ridotta nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 40 ml/min). Di ciò si deve tenere conto quando si prescrive Mirtazapina Almus a questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica La clearance della mirtazapina può risultare ridotta nei pazienti che presentano un’alterazione della funzione epatica. Di ciò si deve tenere conto quando si prescrive Mirtazapina Almus a questa categoria di pazienti, in particolare in presenza di grave disfunzione epatica, poiché i pazienti con grave disfunzione epatica non sono stati oggetto di studio (vedere paragrafo 4.4). La mirtazapina ha un’emivita di eliminazione di 20-40 ore e pertanto Mirtazapina Almus è adatto alla singola somministrazione giornaliera. La dose unica deve essere assunta preferibilmente la sera prima di coricarsi. Mirtazapina Almus può essere somministrato anche frazionato in due dosi (una al mattino e una la sera,la dose maggiore deve essere presa la sera). I pazienti affetti da depressione devono essere trattati per un periodo sufficiente di tempo di almeno 6 mesi per assicurare il sollievo dai sintomi. Si raccomanda di interrompere il trattamento con mirtazapina in modo graduale per evitare sintomi da sospensione (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Le compresse devono essere assunte per via orale. La compressa si disgrega rapidamente e può essere deglutita senz’acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso concomitante di mirtazapina ed inibitori delle monoaminossidasi (MAO) (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Popolazione pediatrica Mirtazapina Almus non deve essere usato per trattare bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, debba essere presa la decisione di effettuare comunque il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per escludere la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gli adolescenti relativi a crescita,maturazione e sviluppo cognitivo e comportamentale. Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento clinico La depressione si associa a un rischio elevato di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino al conseguimento di una significativa remissione. Poiché il miglioramento può non avvenire durante le primissime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere seguiti attentamente fino al miglioramento. Secondo l’esperienza clinica generale, il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento. Pazienti con anamnesi positiva di eventi correlati al suicidio, o con un livello significativo di ideazioni suicidarie antecedente il trattamento, presentano un rischio maggiore di pensieri suicidari o di tentativi suicidari e pertanto devono essere seguiti attentamente durante il trattamento. Una meta-analisi di stud

clinici controllati con placebo condotti sull’impiego di farmaci antidepressivi in pazienti affetti da disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamenti suicidari con gli antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni. La terapia con antidepressivi deve essere accompagnata da un’attenta supervisione dei pazienti, in particolare di quelli a rischio elevato e specialmente nelle prime fasi del trattamento e in seguito a correzioni della dose. I pazienti (e coloro che li assistono) devono essere informati riguardo la necessità di monitorare la comparsa di qualsiasi peggioramento clinico, di comportamenti o ideazioni suicidari e di cambiamenti insoliti del comportamento e di chiedere immediatamente il consiglio medico se questi sintomi dovessero presentarsi. Per quanto riguarda la possibilità di suicidio, specie all’inizio del trattamento, deve essere dato al paziente solo il più piccolo quantitativo di Mirtazapina Almus compresse orodispersibili in accordo con la buona gestione del paziente, al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio. Depressione midollare Durante il trattamento con Mirtazapina Almus è stata segnalata depressione midollare, che si manifesta, di solito, sotto forma di granulocitopenia o agranulocitosi. Agranulocitosi reversibile è stata segnalata, raramente, anche nel corso degli studi clinici con Mirtazapina Almus. Nel periodo successivo alla commercializzazione di Mirtazapina Almus sono stati riferiti casi rarissimi di agranulocitosi, la maggior parte reversibili, ma in alcuni casi fatali. Casi fatali hanno interessato prevalentemente pazienti di età superiore a 65 anni. Il medico deve prestare particolare attenzione a sintomi quali febbre, mal di gola, stomatite o altri segni di infezione; quando questi si presentano, il trattamento deve essere interrotto e deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. Ittero Il trattamento deve essere interrotto se compare ittero. Condizioni che richiedono supervisione È necessario dosare accuratamente il farmaco e porre sotto stretto e regolare controllo i pazienti con: - epilessia e sindrome cerebrale organica; benché l’esperienza clinica evidenzi che raramente si verificano attacchi epilettici nei pazienti trattati con mirtazapina, così come con altri antidepressivi, Mirtazapina Almus deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con una storia di attacchi epilettici. Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che manifestano attacchi epilettici, o quando si verifica un aumento nella frequenza degli attacchiepilettici. - compromissione epatica; dopo somministrazione di una singola dose orale da 15 mg di mirtazapina, la clearance della mirtazapina è risultata ridotta del 35 % circa in pazienti con un’insufficienza epatica da lieve a moderata rispetto ai pazienti con una funzione epatica nella norma. La concentrazione plasmatica media di mirtazapina è risultata aumentata del 55 % circa. - compromissione renale; dopo somministrazione di una singola dose orale da 15 mg di mirtazapina, nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 40 ml/min) e grave (clearance della creatinina ≤ 10 ml/min), la clearance della mirtazapina è risultata ridotta rispettivamente del 30 e del 50 % circa rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma. La concentrazione plasmatica media di mirtazapina è risultata aumentata rispettivamente del 55 e del 115 % circa. Non sono state rilevate differenze significative nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina < 80 ml/min) rispetto al gruppo di controllo. - malattie cardiache quali difetti della conduzione, angina pectoris, infarto del miocardio recente; in questi casi debbono essere adottate le normali precauzioni e la terapia concomitante deve essere attuata con accortezza. - ipotensione. - diabete mellito; nei pazienti con diabete, gli antidepressivi possono alterare il controllo glicemico. Il dosaggio dell’insulina e/o degli ipoglicemizzanti orali potrebbe avere bisogno di essere modificato ed è raccomandato un monitoraggio stretto. Inoltre, come con altri antidepressivi, si deve tenere conto delle seguenti circostanze:

- Quando gli antidepressivi sono somministrati a pazienti con schizofrenia o altri disturbi psicotici, si può verificare un peggioramento dei sintomi psicotici; l’ideazione paranoide si può intensificare. - Quando si tratta la fase depressiva di un disturbo bipolare, può verificarsi il passaggio alla fase maniacale. I pazienti con un’anamnesi di mania/ipomania devono essere monitorati attentamente. La mirtazapina deve essere sospesa in tutti i pazienti che entrano nella fase maniacale. - Sebbene Mirtazapina Almus non provochi dipendenza, l’esperienza successiva alla commercializzazione mostra che la brusca sospensione della somministrazione, dopo un lungo periodo di trattamento, può provocare talvolta sintomi da sospensione. La maggior parte di questi sintomi è lieve e autolimitata. Tra i vari sintomi da sospensione, i più frequenti sono vertigini, agitazione, ansia, cefalea, nausea. Benché siano stati riferiti come sintomi da sospensione, questi sintomi possono essere correlati alla malattia di base. Come consigliato nel paragrafo 4.2, si raccomanda di sospendere il trattamento con mirtazapina gradualmente. - Cautela deve essere osservata nei pazienti con disturbi della minzione e ipertrofia prostatica e nei pazienti con glaucoma acuto ad angolo chiuso e ipertensione oculare (anche in questi casi la possibilità che si evidenzino problemi con Mirtazapina Almus è scarsa, poiché esso è dotato di un’attività anticolinergica molto debole). - Acatisia/irrequietezza psicomotoria. L’uso di antidepressivi è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da sensazione di mancanza di riposo soggettivamente spiacevole o stressante e necessità di muoversi spesso accompagnata da incapacità a rimanere seduti o fermi. Questo si verifica più probabilmente nelle primissime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi un aumento del dosaggio potrebbe peggiorare la sintomatologia. - Casi di prolungamento del QT, Torsioni di Punta, tachicardia ventricolare e morte improvvisa, sono stati segnalati durante l’uso post-marketing di mirtazapina. La maggior parte delle segnalazioni si sono verificate in associazione con sovradosaggio o in pazienti con altri fattori di rischio per il prolungamento del QT, compreso l’uso concomitante di medicinali che prolungano il QTc (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.9). Si deve usare cautela quando Mirtazapina viene prescritta in pazienti con malattia cardiovascolare nota o storia familiare di prolungamento del QT e che fanno uso concomitante di altri medicinali ritenuti in grado di prolungare l’intervallo QTc. Reazioni avverse cutanee gravi In associazione al trattamento con Mirtazapina Almus, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR),incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi tossica epidermica (TEN), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la dermatite bollosa e l’eritema multiforme, che possono essere letali o rappresentare un rischio per la vita. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, la somministrazione di Mirtazapina Almus deve essere immediatamente sospesa. Qualora il paziente abbia manifestato una di queste reazioni a causa dell’uso di Mirtazapina Almus, il trattamento con Mirtazapina Almus non dovrà mai essere ripreso. Iponatriemia Molto raramente con l’uso di mirtazapina è stata riportata iponatriemia, probabilmente dovuta ad inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Deve essere adottata cautela nei pazienti a rischio quali quelli anziani o trattati contemporaneamente con medicinali noti per provocare iponatriemia. Sindrome serotoninergica Interazione con farmaci serotoninergici: può presentarsi sindrome serotoninergica quando gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) vengono somministrati in combinazione con altri farmaci serotoninergici (vedere paragrafo 4.5). Sintomi della sindrome serotoninergica possono essere ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità autonomica e possibili fluttuazioni rapide dei segni vitali, cambiamenti dello stato mentale che comprendono confusione, irritabilità ed estrema agitazione che progredisce in delirio e coma. Si deve consigliare cautela e un più attento monitoraggio clinic

necessario quando questi principi attivi sono combinati con mirtazapina. Il trattamento con mirtazapina deve essere interrotta se si verificano tali eventi e di supporto iniziare un trattamento sintomatico. Dall’esperienza successiva alla commercializzazione, sembra che la sindrome serotoninergica si verifichi molto raramente in pazienti trattati con Mirtazapina Almus da solo (vedere paragrafo 4.8). Persone anziane Le persone anziane sono spesso più sensibili, soprattutto nei confronti degli effetti indesiderati degli antidepressivi. Durante gli studi clinici condotti con Mirtazapina Almus non sono stati segnalati effetti indesiderati più frequenti negli anziani rispetto ai pazienti appartenenti alle altre fasce di età. Importanti informazioni sugli eccipienti Mirtazapina Almus contiene aspartame,una fonte di fenilalanina. Può essere nocivo per pazienti con fenilchetonuria, una rara malattia genetica che causa l'accumulo di fenilalanina perché' il corpo non riesce a smaltirla correttamente.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche - La mirtazapina non deve essere somministrata in concomitanza con inibitori delle MAO o entro due settimane dalla sospensione della terapia con inibitori delle MAO. E, allo stesso modo, devono passare circa due settimane prima di trattare con gli inibitori delle MAO i pazienti in terapia con mirtazapina (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, come con gli SSRI, la somministrazione concomitante di altre sostanze attive serotoninergiche (L-triptofano, triptani, tramadolo, linezolide, blu di metilene, SSRI, venlafaxina, litio e preparati a base di erba di S.Giovanni – Hypericum perforatum) può determinare un’incidenza di effetti associati alla serotonina (sindrome serotoninergica: vedere paragrafo 4.4). Deve essere raccomandata cautela ed è richiesto uno stretto monitoraggio clinico, quando queste sostanze attive sono somministrate in combinazione con la mirtazapina. - La mirtazapina può aumentare le proprietà sedative delle benzodiazepine e di altri sedativi (in particolare della maggior parte degli antipsicotici, degli antistaminici H1 antagonisti, degli oppioidi). Bisogna fare attenzione qualora questi medicinali siano prescritti insieme alla mirtazapina. - La mirtazapina può aumentare gli effetti deprimenti dell’alcool sul sistema nervoso centrale. Pertanto, ai pazienti si deve consigliare di evitare l’assunzione di bevande alcoliche durante la terapia con mirtazapina. - La mirtazapina, alla dose di 30 mg una volta al giorno, provoca un aumento lieve, ma statisticamente significativo del rapporto internazionale normalizzato (INR) nei soggetti trattati con warfarina. Poiché a dosaggi più alti di mirtazapina non si può escludere un effetto più pronunciato, è consigliabile il monitoraggio dell’INR in caso di trattamento concomitante con warfarina e mirtazapina. Il rischio di prolungamento del QT e/o di aritmie ventricolari (ad esempio Torsioni di Punta) può essere aumentato con l’uso concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc (ad esempio alcuni antipsicotici ed alcuni antibiotici). Interazioni farmacocinetiche - La carbamazepina e la fenitoina, induttori del CYP3A4, hanno aumentato di circa due volte la clearance della mirtazapina, provocando una riduzione rispettivamente del 45 e del 60 % dei livelli plasmatici medi della mirtazapina. Quando la carbamazepina o un altro induttore del metabolismo epatico (quale rifampicina) viene somministrato contemporaneamente alla mirtazapina, può essere necessario aumentare la dose di quest’ultima. Se il trattamento con un medicinale di questo tipo viene interrotto, può essere necessario ridurre la dose di mirtazapina. - La somministrazione concomitante del ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, ha aumentato i livelli di picco plasmatici e dell’area sottesa alla curva (AUC) di mirtazapina rispettivamente del 40 e del 50 % circa. - Quando la cimetidina (debole inibitore di CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4) viene somministrata assieme alla mirtazapina, la concentrazione plasmatica media di mirtazapina può aumentare d

oltre il 50%. Deve essere adottata cautela e può essere necessario ridurre la dose, quando la mirtazapina è somministrata contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4, inibitori dell’HIV proteasi, antifungini azolici, eritromicina, cimetidina o nefazodone. - Dagli studi sulle interazioni non sono emersi effetti farmacocinetici di rilievo associati al trattamento contemporaneo di mirtazapina con paroxetina, amitriptilina, risperidone o litio. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza I limitati dati riguardanti l’uso della mirtazapina in donne in gravidanza non indicano un rischio aumentato di malformazioni congenite. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti teratogeni di rilevanza clinica, tuttavia è stata osservata tossicità dello sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Dati epidemiologici indicano che l’uso di farmaci SSRI in gravidanza, in particolare nella tarda gravidanza, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente del neonato (IPPN). Sebbene nessuno studio abbia preso in esame l’associazione tra IPPN e trattamento con mirtazapina, questo rischio potenziale non può essere escluso, tenuto conto del relativo meccanismo d’azione (aumento della concentrazione della serotonina). Deve essere prestata attenzione, quando si prescrive mirtazapina a donne in gravidanza. Qualora Mirtazapina Almus sia utilizzato sino al parto o sospeso immediatamente prima, è raccomandato un monitoraggio post-natale del neonato per valutare eventuali effetti da sospensione. Allattamento Gli studi condotti su animali e limitati dati rilevati sull'uomo hanno evidenziato un'escrezione molto contenuta della mirtazapina nel latte materno. La decisione di continuare/interrompere l'allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con Mirtazapina Almus deve basarsi sulla valutazione del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e sul beneficio della terapia con Mirtazapina Almus per la donna. Fertilità Studi non-clinici di tossicità riproduttiva negli animali non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Mirtazapina Almus altera in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Mirtazapina Almus può ridurre la capacità di concentrazione e lo stato di vigilanza (in particolare nelle fasi iniziali del trattamento). In tal caso, i pazienti devono evitare lavori potenzialmente pericolosi che richiedano vigilanza e buona concentrazione, come guidare un veicolo a motore o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

I pazienti depressimanifestano un certo numero di sintomi che sono dovuti alla malattia stessa. È pertanto difficile, talvolta, accertare qualisintomi siano espressione della malattia e quali il risultato del trattamento con Mirtazapina Almus. Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riferite più frequentemente,che si sono verificate in più del 5 % dei pazienti trattati con Mirtazapina Almus negli studi randomizzati e controllati con placebo (vedere sotto) sono sonnolenza, sedazione, secchezza delle fauci, aumento di peso, aumento dell'appetito, capogiri e affaticamento.

In associazione al trattamento con Mirtazapina Almus, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR),incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi tossica epidermica (TEN), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la dermatite bollosa e l’eritema multiforme (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati di Mirtazapina Almus sono stati valutati in tutti gli studi randomizzati controllati con placebo condotti sui pazienti (compresi quelli con indicazioni diverse dalla depressione maggiore). La meta-analisi ha riguardato 20 studi, con una durata pianificata di trattamento di un massimo di 12 settimane, con 1501 pazienti (134 anni persona) trattati con dosi di mirtazapina fino a 60 mg e 850 pazienti (79 anni persona) trattati con placebo. Le fasi di estensione di questi studi sono state escluse per mantenere la raffrontabilità con il trattamento con placebo. Nella tabella 1 è riportata l'incidenza per categoria delle reazioni avverse che negli studi clinici si sono manifestate con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, durante il trattamento con Mirtazapina Almus rispetto al trattamento con placebo, e delle reazioni avverse riferite spontaneamente. La frequenza delle reazioni avverse emerse dalle segnalazioni spontanee è basata sul tasso di segnalazione di tali eventi negli studi clinici. La frequenza delle reazioni avverse da segnalazione spontanea per le quali non siano stati osservati casi con mirtazapina negli studi randomizzati controllati verso placebo è stata classificata come “non nota”.

Tabella 1. Reazioni avverse da mirtazapina Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100 <1/10) Non comune (≥1/1.000 <1/100) Raro (≥1/10.000 <1/1.000) Frequenza non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Depressione midollare (granulocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia) Eosinofilia Patologie endocrine Secrezione inappropriata di ormone antidiuretico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento dell’appetito 1 Aumento di peso1 Iponatriemia Disturbi psichiatrici Sogni anomali Confusione Ansia2, 5 Insonnia3, 5 Incubi2 Mania Agitazione2 Allucinazioni Irrequietezza psicomotoria (incluse acatisia, ipercinesia) Aggressione Ideazioni suicidarie6 Comportamento suicidario 6 Patologie del sistema nervoso Sonnolenza 1,4 Sedazione 1,4 Cefalea 2 Letargia1 Capogiro Tremore Amnesia7 Parestesia2 Sindrome delle gambe senza riposo Sincope Mioclono Convulsioni Sindrome serotoninergica Parestesia orale Disartria Patologie vascolari Ipotensione ortostatica Ipotensione2 Patologie gastrointestinali Secchezza delle fauci Nausea3 Diarrea2 Vomito2 Costipazione1 Ipoestesia orale Pancreatite Edema orale Aumentata salivazione Patologie epatobiliari Aumento dell'attività delle transaminasi sieriche Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Esantema2 Sindrome di Stevens-Johnson Dermatite bollos

Eritema multiforme Necrolisi epidermica tossica Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Mialgia Dolore dorsale1 Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema Periferico 1 Affaticamento Sonnambulismo Edema generalizzato Edema localizzato Esami diagnostici Aumento della creatinchinasi 1 Negli studi clinici questi eventi si sono manifestati con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, nel corso del trattamento con mirtazapina rispetto al trattamento con placebo. 2 Negli studi clinici questi eventi si sono manifestati con una frequenza maggiore, ma non statisticamente significativa, nel corso del trattamento con mirtazapina rispetto al trattamento con placebo. 3 Negli studi clinici questi eventi si sono manifestati con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, nel corso del trattamento con mirtazapina rispetto al trattamento con placebo. 4 N.B. la riduzione del dosaggio generalmente non determina una minore sonnolenza/sedazione, ma può compromettere l'efficacia antidepressiva. 5 Il trattamento con antidepressivi in genere può determinare l'insorgenza o il peggioramento di ansia e insonnia (che possono essere sintomi di depressione). Nel corso del trattamento con mirtazapina sono stati riferiti sviluppo o peggioramento di ansia e insonnia. 6 Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati segnalati durante la terapia con mirtazapina o subito dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). 7 Nella maggior parte dei casi i pazienti si sono ristabiliti in seguito alla sospensione delfarmaco. Nelle analisi di laboratorio condotte negli studi clinici sono stati osservati innalzamenti transitori delle transaminasi e della gamma-glutamiltransferasi (tuttavia, gli eventi avversi associati non sono stati riferiti con una frequenza statisticamente superiore con Mirtazapina rispetto al placebo). Popolazione pediatrica I seguenti eventi avversi sono stati osservati comunemente nei bambini negli studi clinici: aumento di peso, orticaria e ipertrigliceridemia (vedere anche la sezione 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

L’attuale esperienza relativa al sovradosaggio con mirtazapina da sola indica che i sintomi sono di solito lievi. Sono stati riportati depressione del sistema nervoso centrale con disorientamento e sedazione prolungata, insieme a tachicardia e lieve ipero ipo-tensione. Tuttavia, esiste la possibilità di conseguenze più gravi (incluse fatalità) a dosaggi più alti rispetto alla dose terapeutica,specialmente con sovradosaggi misti. In questi casi sono stati riportati anche prolungamento del QT e Torsione di Punta. I casidi sovradosaggio devono essere trattaticon appropriata terapia sintomatica e di sostegno delle funzioni vitali. Deve essere effettuato un monitoraggio ECG. Si deve inoltre considerare la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Popolazione pediatrica Le azioni appropriate, così come descritte per gli adulti, devono essere intraprese nel caso di sovradosaggio in pazienti pediatrici.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria Farmacoterapeutica:Altri antidepressivi Codice ATC: N06AX11 Meccanismo d’azione/ effetti farmacodinamici La mirtazapina è un α2-antagonista presinaptico attivo a livello centrale, capace di indurre un aumento della neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica centrale. L’aumento della neurotrasmissione serotoninergica è specificatamente mediato dai recettori 5-HT1, poiché i recettori5-HT2 e 5-HT3 vengono bloccati dalla mirtazapina. Si presume che entrambi gli enantiomeri della mirtazapina contribuiscano all’attività antidepressiva, bloccando l’enantiomero S(+) i recettori α2 e 5-HT2 e l’enantiomero R(-) i recettori5-HT3. Efficacia e sicurezza clinica L’attività antagonista della mirtazapina verso i recettori H1-istaminergici è responsabile delle sue proprietà sedative. La mirtazapina è pressoché priva di attività anticolinergica e, alle dosi terapeutiche, ha solamente effettilimitati (es. ipotensione ortostatica) sul sistema cardiovascolare. Popolazione pediatrica Due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo in bambini di età compresa tra i 7 e i 18 anni con disturbo depressivo maggiore (n = 259) utilizzando una dose flessibile per le prime 4 settimane (15-45 mg mirtazapina), seguita da una dose fissa (15, 30 o 45 mg di mirtazapina) per altre 4 settimane non ha dimostrato differenze significative tra mirtazapina e placebo sul primario e tutti gli endpoint secondari. Aumento di peso significativo (≥ 7%) è stato osservato nel 48,8% dei soggetti trattati con mirtazapina rispetto al 5,7% nel braccio placebo. Orticaria (11,8% vs 6,8%) e ipertrigliceridemia (2,9% vs 0%) sono stati anche comunemente osservati.

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento Dopo la somministrazione orale di Mirtazapina Almus, il principio attivo mirtazapina viene assorbito bene e rapidamente (biodisponibilità ≈ 50 %); il picco dei livelli plasmatici viene raggiunto dopo circa due ore. Distribuzione Il legame della mirtazapina con le proteine plasmatiche è dell’85 % circa. Biotrasformazione La mirtazapina è ampiamente metabolizzata ed eliminata attraverso le urine e le feciin pochi giorni.

La biotrasformazione avviene essenzialmente per demetilazione ed ossidazione, seguite da coniugazione. Datiin vitro ottenuti studiando microsomi di fegato umano indicano che gli enzimi citocromo P450, CYP2D6 e CYP1A2 sono coinvolti nella formazione dell’8-idrossi-metabolita della mirtazapina, mentre CYP3A4 è considerato responsabile della formazione dei metaboliti N-demetil e N-ossido. Il metabolita demetilato è farmacologicamente attivo e sembra avere lo stesso profilo farmacocinetico del composto dal quale deriva. Eliminazione L’emivita media di eliminazione è di 20-40 ore; occasionalmente è stata osservata un'emivita più lunga, fino a 65 ore, e nei giovani un'emivita più breve. L’emivita di eliminazione è sufficiente a giustificare il trattamento con dosaggio unico giornaliero. Lo stato stazionario è raggiunto dopo 3-4 giorni, dopo i quali non vi è ulteriore accumulo. Linearità/Non linearità Nell’intervallo di dosi raccomandato, la mirtazapina mostra una farmacocinetica lineare. L’assunzione di cibo non influenza la farmacocinetica della mirtazapina. Popolazioni speciali La clearance della mirtazapina può risultare ridotta in pazienti con insufficienza renale o epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Negli studi di tossicità riproduttiva condotti nel ratto e nel coniglio non è stato osservato alcun effetto teratogeno. Ad un livello di esposizione sistemica doppio rispetto all’esposizione terapeutica massima nell’uomo, è stato osservato un aumento dell’aborto dopo l’impianto, una riduzione del peso del neonato e una riduzione della sopravvivenza dei neonati di ratti nei primi tre giorni di lattazione. In una serie di test di mutazione genica, di danno cromosomico e del DNA,la mirtazapina non si è rivelata genotossica. I tumori della tiroide riscontrati in uno studio di carcinogenesi nel ratto e le neoplasie epatocellulari rilevate in uno studio di carcinogenicità nel topo sono considerati risposte specie-specifiche e non genotossiche associate al trattamento a lungo termine con dosi elevate di induttori degli enzimi epatici.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo Cellulosa microcristallina Magnesio carbonato pesante Idrossipropilcellulosa Crospovidone Silice colloidale anidra L-metionina Cellulosa microcristallina e gomma di guaranà (Avicel CE-15) Aspartame (E951) Aroma di arancio Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce. Contenitore delle compresse: conservare nel contenitore originale delle compresse e tenerlo ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister Al/Al: Confezioni: 6, 18, 30, 48, 90, 96, 180 (confezione ospedaliera 18 x 10) compresse. Al/Al blister con apertura facilitata, separabile in singole dosi: Confezioni: 6, 18, 30, 48, 90, 96, 180 (confezione ospedaliera 18 x 10) compresse. Contenitore per compresse in polipropilene o in HDPE con capsula di chiusura LDPE o LDPE/HDPE ed essiccante: Confezioni: 50 e 100 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione incommercio

Almus S.r.l. Via Cesarea,11/10 16121 Genova Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immisione in commercio

037988019 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 6 compresse in blister AL/AL 037988021 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 18 compresse in blister AL/AL 037988033 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 30compresse in blister AL/AL 037988045 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 48 compresse in blister AL/AL 037988058 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 90 compresse in blister AL/AL 037988060 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 96 compresse in blister AL/AL 037988072 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 180 compresse in blister AL/AL 037988084 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 6x1 compresse in blister AL/AL 037988096 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 18x1 compresse in blister AL/AL 037988108 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 30x1 compresse in blister AL/AL 037988110 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 48x1 compresse in blister AL/AL 037988122 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 90x1 compresse in blister AL/AL 037988134 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 96x1 compresse in blister AL/AL 037988146 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 180x1 compresse in blister AL/AL 037988159 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 50 compresse in contenitore PP 037988161 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 100 compresse in contenitore PP 037988173 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 50 compresse in contenitore HDP

037988185 MIRTAZAPINA ALMUS15mg compresse orodispersibili, 100 compresse in contenitore HDPE 037988197 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 6 compresse in blister AL/AL 037988209 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 18 compresse in blister AL/AL 037988211 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 30 compresse in blister AL/AL 037988223 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 48 compresse in blister AL/AL 037988235 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 90 compresse in blister AL/AL 037988247 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 96 compresse in blister AL/AL 037988250 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 180 compresse in blister AL/AL 037988262 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 6x1 compresse in blister AL/AL 037988274 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 18x1 compresse in blister AL/AL 037988286 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 30x1 compresse in blister AL/AL 037988298 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 48x1 compresse in blister AL/AL 037988300 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 90x1 compresse in blister AL/AL 037988312 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 96x1 compresse in blister AL/AL 037988324 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 180x1 compresse in blister AL/AL 037988336 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 50 compresse in contenitore PP 037988348 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 100 compresse in contenitore PP 037988351 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 50 compresse in contenitore HDPE 037988363 MIRTAZAPINA ALMUS30mg compresse orodispersibili, 100 compresse in contenitore HPDE

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 gennaio 2009 Data del rinnovo più recente:15 ottobre 2012

10. Data di revisione deltesto