MONOLAN

1. Denominazione del medicinale

Monolan 50 microgrammi/ml collirio, soluzione in contenitore monodose

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di collirio, soluzione contiene 50 microgrammi di latanoprost. Eccipienti con effetti noti Macrogolglicerolo idrossistearato 40,5 mg/ml. Sodio fosfato monobasico monoidrato e fosfato disodico anidro (contenenti fosfato totale 6,4 mg/ml, E 339). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione in contenitore monodose. Soluzione limpida, incolore, pH 6,4 - 7,0 e osmolalità 250 – 320 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare elevata (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto e in pazienti con ipertensione oculare negli adulti (inclusi gli anziani). Riduzione della PIO elevata in pazienti pediatrici con elevata PIO e in pazienti con glaucoma pediatrico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti (inclusi gli anziani): La terapia raccomandata è una goccia una volta al giorno nell’occhio(i) da trattare. L’effetto ottimale si ottiene somministrando Monolan alla sera. Il dosaggio di Monolan non deve essere superiore a una volta al giorno, poiché è stato dimostrato che una più frequente somministrazione riduce l’effetto ipotensivo sulla PIO. In caso di mancata somministrazione di una dose, il trattamento deve continuare normalmente con la dose successiva. Popolazione pediatrica Monolan può essere usato nei pazienti pediatrici con la stessa posologia consigliata per gli adulti. Non sono disponibili dati su bambini nati pretermine (con età gestazionale inferiore a 36 settimane). I dati relativi al gruppo di pazienti di età < 1 anno sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazion

Come per ogni collirio, al fine di ridurre il più possibile l’assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale a livello del canto mediale (occlusione del punctum) per un minuto. Ciò deve essere effettuato immediatamente dopo l’instillazione di ogni goccia. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione del collirio e possono essere riapplicate dopo 15 minuti. Se si usa più di un medicinale oftalmico ad uso topico, i medicinali devono essere somministrati almeno a cinque minuti di distanza l’uno dall’altro (vedere paragrafo 6.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Alterazioni della pigmentazione dell’iride Latanoprost può alterare gradualmente il colore degli occhi, aumentando la quantità di pigmento marrone dell’iride. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati circa la possibilità di un cambiamento permanente del colore dell’occhio. Il trattamento unilaterale può causare eterocromia permanente. Questo cambiamento di colore dell’occhio è stato notato soprattutto in pazienti con iridi di colore misto, ad esempio, blu-marrone, grigio-marrone, giallo-marrone e verde-marrone. Negli studi con latanoprost, l’insorgenza del cambiamento avviene solitamente entro i primi 8 mesi di trattamento, raramente durante il secondo o terzo anno e non è stato riscontrato dopo il quarto anno di trattamento. La percentuale di progressione della pigmentazione dell’iride diminuisce nel tempo ed è stabile per cinque anni. L’effetto dell’aumentata pigmentazione non è stato valutato oltre i cinque anni. In uno studio in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, il 33% dei pazienti ha sviluppato pigmentazione dell’iride (vedere paragrafo 4.8). Nella maggioranza dei casi il cambiamento del colore dell’iride è lieve e spesso non osservabile clinicamente. L’incidenza varia dal 7 all’85% in pazienti con iridi di colore misto, con la più alta incidenza in pazienti con iridi giallo-marrone. Nessun cambiamento è stato riscontrato in pazienti con occhi di colore omogeneo blu e solo raramente in pazienti con occhi di colore omogeneo grigio, verde o marrone. In uno studio pediatrico osservazionale a lungo termine volto a valutare le alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio in pazienti con glaucoma pediatrico, sono stati osservati inscurimento del colore dell’iride e pigmentazione localizzata dell’iride in misura leggermente maggiore nel gruppo di pazienti esposti a latanoprost rispetto al gruppo non esposto (vedere parafrago 5.1). Il cambiamento di colore è dovuto ad un aumento della melanina nei melanociti dello stroma dell’iride e non ad un aumento del numero di melanociti. Di solito la pigmentazione marrone attorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica dell’occhio interessato, ma può interessare tutta l’iride o settori di essa. Dopo la sospensione del trattamento non si è riscontrato un ulteriore aumento nella pigmentazione marrone dell’iride. Gli studi clinici fino ad oggi disponibili, hanno dimostrato che il cambiamento di colore non è riferibile ad alcun sintomo o alterazione patologica. Nevi o areole dell’iride non sono stati influenzati dal trattamento. Gli studi clinici non hanno evidenziato accumulo di pigmento nel trabecolato o in qualsiasi altra parte della camera anteriore. Sulla base di un’esperienza clinica di 5 anni, l’aumento della pigmentazione dell’iride non ha dimostrato di avere conseguenze cliniche negative e la somministrazione di latanoprost può essere continuata se si manifesta la pigmentazione dell’iride. I pazienti comunque devono essere controllati regolarmente e se il quadro clinico lo richiede, il trattamento con latanoprost può essere interrotto. Vi è un’esperienza limitata di latanoprost nel glaucoma cronico ad angolo chiuso, in pazienti pseudofachici con glaucoma ad angolo aperto e nel glaucoma pigmentario. Non c’è esperienza d

3 latanoprost nel glaucoma infiammatorio e neovascolare o in condizioni di infiammazione oculare. Latanoprost non ha alcuno o scarsi effetti sulla pupilla, ma non si ha sufficiente esperienza in merito ad attacchi acuti di glaucoma ad angolo chiuso. Si raccomanda pertanto, cautela nell’impiego di latanoprost in queste circostanze, finché non sarà osservata maggiore esperienza. Sono disponibili dati limitati sull’uso di latanoprost durante la fase peri-operatoria nell’intervento di cataratta. In questi pazienti, latanoprost deve essere usato con cautela. Latanoprost deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica e deve essere evitato nei casi di cheratite da herpes simplex in fase attiva e nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica ricorrente associata in modo specifico agli analoghi delle prostaglandine. Si sono verificati casi di edema maculare (vedere paragrafo 4.8) prevalentemente in pazienti afachici, in pazienti pseudoafachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o delle lenti in camera anteriore, o in pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare cistoide (come retinopatia diabetica e occlusione venosa retinica). Latanoprost deve essere usato con cautela nei pazienti afachici, nei pazienti pseudoafachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o delle lenti in camera anteriore, o in pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare cistoide. Latanoprost può essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio noti predisponenti alle iriti/uveiti. Esiste una limitata esperienza relativa a pazienti con asma, ma sono stati riportati nell’esperienza postmarketing alcuni casi di esacerbazione di asma e/o dispnea. I pazienti asmatici devono pertanto essere trattati con cautela in attesa di sufficienti esperienze, vedere anche paragrafo 4.8. È stata osservata una discolorazione della cute periorbitale, riportata nella maggioranza delle segnalazioni in pazienti giapponesi. Ad oggi i dati hanno mostrato che la discolorazione della cute periorbitale non è permanente e in qualche caso è reversibile mentre si continua il trattamento con latanoprost. Latanoprost può gradualmente modificare le ciglia e la peluria dell’occhio trattato e dell’area circostante; questi cambiamenti includono un aumento nell’allungamento, nell’ispessimento, nella pigmentazione e nell’infoltimento delle ciglia o della peluria e la crescita di ciglia con orientamento anomalo. I cambiamenti delle ciglia sono reversibili con la sospensione del trattamento. Eccipienti Questo medicinale contiene macrogolglicerolo idrossistearato che può causare reazioni cutanee. Questo medicinale contiene 6,4 mg di tampone fosfato per mL, equivalente a 0,2 mg/goccia. Popolazione pediatrica I dati di sicurezza ed efficacia nel gruppo di pazienti di età inferiore a 1 anno sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati su neonati nati pretermine (con età gestazionale inferiore a 36 settimane). Nei bambini di età compresa tra 0 e 3 anni che sono affetti principalmente da glaucoma congenito primario (GCP), la chirurgia (per es. la trabeculotomia/goniotomia) resta il trattamento di prima linea.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono disponibili risultati conclusivi sulle interazioni del medicinale. Sono stati riportati casi di innalzamento paradossale della PIO in seguito alla concomitante somministrazione oftalmica di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto, la somministrazione di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine non è raccomandata. Popolazione pediatric

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza di questo medicinale in donne in stato di gravidanza non è stata stabilita. Esiste la possibilità di rischio farmacologico in corso di gravidanza, sia per il feto che per il neonato. Pertanto, Monolan non deve essere usato in gravidanza. Allattamento Latanoprost e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno, pertanto, Monolan non deve essere usato nelle donne che allattano o l’allattamento al seno deve essere interrotto. Fertilità Latanoprost non ha dimostrato di avere alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Monolan altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Analogamente agli altri preparati oftalmici, l’instillazione del collirio può causare un annebbiamento transitorio della vista. I pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari fino a quando questo effetto non si è risolto.

4.8 Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza La maggior parte delle reazioni indesiderate riguarda il sistema oculare. In uno studio in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, il 33% dei pazienti ha sviluppato la pigmentazione dell’iride (vedere paragrafo 4.4). Le altre reazioni indesiderate oculari sono in genere transitorie e si manifestano alla somministrazione della dose. b. Lista tabulata degli eventi avversi Le reazioni indesiderate sono classificate in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1 000, <1/100 Raro ≥1/10 000, <1/1 000 Molto raro <1/10 000 Infezioni ed infestazioni Cheratite erpetica *§ Patologie del sistema nervoso Mal di testa *; capogiri * Patologie dell’occhio: Iperpigmentazione dell’iride; iperemia congiuntivale da lieve a moderata; irritazione oculare (bruciore, sensazione di sabbia, prurito, dolore puntorio e sensazione di corpo Cheratite puntata, per lo più asintomatica; blefarite; dolore oculare, fotofobia, congiuntivite* Edema palpebrale; secchezza oculare; cheratite*; visione offuscata; edema maculare incluso edema Iriti*, edema corneale*, erosione corneale; edema periorbitale; trichiasi*; distichiasi; cisti dell’iride*§; reazione cutanea localizzata sulle Modifiche periorbitali e della palpebra che determinano un incavamento del solco palpebral

Classificazione per sistemi e organi Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1 000, <1/100 Raro ≥1/10 000, <1/1 000 Molto raro <1/10 000 estraneo); alterazioni delle ciglia e della peluria (aumento nell’allungamento, nell’ispessimento, nella pigmentazione e nell’infoltimento delle ciglia) maculare cistoide*, uveite* palpebre; inscurimento della cute palpebrale; pseudopemfigoi de della congiuntiva oculare*§ Patologie cardiache: Angina; palpitazioni* Angina instabile Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Asma*; dispnea* Esacerbazione dell’asma Patologie gastrointestinali Nausea; vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Eruzione cutanea Prurito Patologie del sistema muscoloscheletr ico e del tessuto connettivo Mialgia*; artralgia* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e Dolore toracico* * Reazione avversa ai farmaci identificata post-marketing § Frequenza della reazione avversa ai farmaci stimata usando “La regola del 3”. Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all’uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata. c. Descrizione degli eventi avversi selezionati Nessuna informazione è disponibile. d. Popolazione pediatrica In due studi clinici a breve termine (≤ 12 settimane) che hanno coinvolto 93 (25 e 68) pazienti pediatrici il profilo di sicurezza è stato simile a quello negli adulti e non è stato identificato alcun evento avverso nuovo. I profili di sicurezza a breve termine in diversi sottogruppi pediatrici sono stati pure simili (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni indesiderate osservate con maggiore frequenza nella popolazione pediatrica rispetto agli adulti sono state: nasofaringite e piressia.

In uno studio pediatrico osservazionale a lungo termine che ha coinvolto 115 pazienti, il profilo di sicurezza è stato coerente con quello riportato negli studi pediatrici precedenti e non sono stati identificati nuovi eventi avversi (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi A parte irritazione oculare e iperemia congiuntivale non si conoscono altri effetti indesiderati oculari in caso di sovradosaggio di latanoprost. Trattamento In caso di ingestione accidentale di Monolan possono essere utili le seguenti informazioni: un contenitore monodose contiene 10 microgrammi di latanoprost. Più del 90% è metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato. L’infusione endovenosa di 3 microgrammi/kg in volontari sani non ha indotto sintomi, ma un dosaggio di 5,5-10 microgrammi/kg ha causato nausea, dolori addominali, capogiri, affaticamento, vampate di calore e sudorazione. Latanoprost è stato somministrato per via endovenosa nella scimmia a dosi fino a 500 microgrammi/kg senza causare effetti importanti sul sistema cardiovascolare. La somministrazione endovenosa di latanoprost nella scimmia è stata associata a broncocostrizione transitoria. Tuttavia, latanoprost, se applicato per via topica negli occhi ad una dose 7 volte superiore alla dose clinica di Monolan, non induce broncocostrizione in pazienti affetti da asma bronchiale moderata. In caso di sovradosaggio di Monolan il trattamento deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparati antiglaucoma e miotici, analoghi della prostaglandina. Codice ATC: S01EE01 Meccanismo di azione Il principio attivo latanoprost, un analogo della prostaglandina F2α, è un agonista selettivo del recettore prostanoide FP che riduce la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo. La diminuzione della PIO inizia nell’uomo circa tre o quattro ore dopo la somministrazione e raggiunge il massimo effetto dopo 812 ore. La riduzione della pressione si mantiene per almeno 24 ore. Studi sugli animali e sull’uomo indicano che il meccanismo d’azione principale consiste in un aumentato deflusso uveosclerale, anche se è stato riportato nell’uomo un aumento nella facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso). Effetti farmacodinamici Studi cardine hanno dimostrato che latanoprost è efficace in monoterapia. Inoltre, sono stati eseguiti studi clinici sull’uso combinato. Questi includono studi che evidenziano che latanoprost è efficace i

7 associazione con antagonisti beta-adrenergici (timololo). Studi a breve termine (1 o 2 settimane) indicano un effetto additivo di latanoprost se usato in associazione con agonisti adrenergici (dipivalil epinefrina), inibitori dell’anidrasi carbonica somministrati per via orale (acetazolamide) e, almeno in parte additivo, con agonisti colinergici (pilocarpina). Efficacia clinica e sicurezza Studi clinici hanno dimostrato che latanoprost non ha un effetto significativo sulla produzione di umore acqueo. Non è stato riscontrato alcun effetto di latanoprost sulla barriera emato/acquosa. Studi nella scimmia hanno dimostrato che latanoprost, somministrato a dosi cliniche, non ha alcuno se non trascurabili effetti, sulla circolazione sanguigna intraoculare. Può comunque verificarsi lieve o moderata iperemia congiuntivale o episclerale durante il trattamento topico. Il trattamento cronico con latanoprost negli occhi della scimmia, dopo estrazione extracapsulare del cristallino, non ha influenzato il circolo ematico retinico come verificato mediante fluoroangiografia. Latanoprost, durante trattamenti a breve termine, non ha indotto diffusione di fluoresceina nel segmento posteriore in occhi umani pseudofachici. Non sono stati riscontrati effetti farmacologici significativi sul sistema cardiovascolare o respiratorio dopo somministrazione di latanoprost a dosi cliniche. Lo studio pubblicato United Kingdom Glaucoma Treatment Study (UKGTS), uno studio randomizzato, in triplo cieco, controllato con placebo, ha valutato l’efficacia del collirio latanoprost (50 mcg/mL) nel preservare il campo visivo in 516 pazienti con glaucoma ad angolo aperto (OAG) da lieve a moderato di nuova diagnosi. Cinquantanove pazienti (25,6%; IC al 95% 20,1-31,8) nel gruppo placebo hanno presentato un deterioramento del campo visivo compatibile con il glaucoma rispetto a 35 pazienti (15,2%; IC al 95% 10,8-20,4) nel gruppo trattato con latanoprost (p=0,006), associato a una riduzione della PIO rispetto al basale di 3,8 mmHg nel gruppo trattato con latanoprost e di 0,9 mmHg nel gruppo trattato con placebo (dopo l’aggiustamento dell’ultima osservazione riportata). Il tempo trascorso fino al primo deterioramento è stato significativamente più lungo nel gruppo trattato con latanoprost rispetto al gruppo trattato con placebo (HR aggiustato 0,44, IC al 95% 0,28-0,69; p=0,0003). Nonostante la conclusione anticipata dello studio dopo l’analisi intermedia basata sull’esito primario del tempo all’evento e la potenziale limitazione dell’elevata perdita di follow-up dei pazienti, lo studio ha dimostrato che la riduzione della PIO con latanoprost ha ritardato il deterioramento del campo visivo in alcuni pazienti con glaucoma ad angolo aperto da lieve a moderato. Popolazione pediatrica L’efficacia di latanoprost nei pazienti pediatrici di età ≤ 18 anni è stata dimostrata in uno studio clinico di 12 settimane, in doppio cieco di latanoprost confrontato con timololo in 107 pazienti con diagnosi di ipertensione oculare e glaucoma pediatrico. Per i neonati è stata richiesta un’età gestazionale di almeno 36 settimane. I pazienti hanno assunto latanoprost 50 mcg/ml una volta al giorno o timololo 0,5% (o in alternativa 0,25% nel caso di pazienti di età inferiore a 3 anni) due volte al giorno. L’endpoint primario di efficacia era la riduzione media della PIO rispetto al basale alla dodicesima settimana dello studio. Le riduzioni medie della PIO sono state simili nei due gruppi trattati con latanoprost o timololo. Nei gruppi studiati di tutte le età (da 0 a < 3 anni, da 3 a < 12 anni e da 12 a 18 anni di età) la riduzione media della PIO alla dodicesima settimana è stata simile nei due gruppi trattati rispettivamente con latanoprost o con timololo. Tuttavia, i dati di efficacia relativi al gruppo di età compreso tra 0 e < 3 anni si riferiscono solo a 13 pazienti per latanoprost e non è stata mostrata una efficacia significativa nei 4 pazienti che rappresentavano il gruppo di età compresa tra 0 e < 1 anno nello studio clinico pediatrico. Non sono disponibili dati relativi a neonati pretermine (con età gestazionale inferiore a 36 settimane). Le riduzioni della PIO tra i soggetti nel sottogruppo GCP sono state simili nel gruppo trattato con latanoprost e nel gruppo trattato con timololo. Nel sottogruppo non-GCP (ad esempio nei casi di glaucom

8 giovanile ad angolo aperto, glaucoma afachico) sono stati osservati risultati simili a quelli osservati nel sottogruppo GCP. L’effetto sulla PIO è stato osservato dopo la prima settimana di trattamento (vedere la tabella) ed è stato mantenuto per tutto il periodo di studio di 12 settimane, come negli adulti. Tabella: riduzione della PIO (mmHg) alla 12a settimana per un gruppo di trattamento attivo e per diagnosi al basale Latanoprost N=53 Timololo N=54 Media al basale (ES) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84) Variazione alla 12° settimana rispetto alla media al basale†(ES) -7,18 (0,81) -5,72 (0,81) Valore di p vs. timololo 0,2056 GCP N=28 Non-GCP N=25 GCP N=26 Non-CGP N=28 Media al basale (ES) 26,5 (0,72) 28,2 (1,37) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33) Variazione alla 12° settimana rispetto alla media al basale†(ES) -5,90 (0,98) -8,66 (1,25) -5,34 (1,02) -6,02 (1,18) Valore di p vs. timololo 0,6957 0,1317 ES: errore standard † Valori aggiustati sulla base del modello di analisi della covarianza (ANCOVA) Sono stati disegnati due studi di sicurezza post-autorizzazione (Post-authorisation Safety Study, PASS), non interventistici (NI), a lungo termine, per descrivere i tasso di incidenza delle alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio per un periodo totale di 10 anni di follow-up, combinando i dati raccolti durante il periodo di 3 anni dello studio e il periodo di 7 anni dello studio di follow-up di estensione nei pazienti pediatrici con glaucoma o PIO elevata. Un totale di 115 pazienti è stato trasferito dallo studio principale e ha preso parte al set di analisi completo (Full Analysis Set, FAS). I pazienti idonei per lo studio (< 18 anni) sono stati categorizzati in 3 gruppi: 76 pazienti nel gruppo latanoprost (trattati continuativamente con latanoprost per ≥ 1 mese); 1 paziente nel gruppo analoghi della prostaglandina (Prostaglandin Analogue, PGA) diversi da latanoprost (trattati continuativamente con PGA diversi da latanoprost per ≥ 1 mese); e 38 nel gruppo non esposto a PGA (non trattati continuativamente con alcun PGA per ≥ 1 mese). Il risultato dello studio ha indicato che le alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio sono state osservate solo in un piccolo numero di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento, con un tasso maggiore nel gruppo esposto a latanoprost rispetto al gruppo non esposto a PGA. I tassi di iperpigmentazione delle ciglia sono stati del 4,5% vs. 0% e i tassi di iperpigmentazione dell’iride sono stati del 6.0% vs. 3,0% rispettivamente nel gruppo esposto a latanoprost e nel gruppo non esposto a PGA. I tassi di incidenza (per 100 anni-paziente) delle alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio sono risultati bassi e paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento: 2,53 vs. 3,35 per l’allungamento delle ciglia, 0,92 vs. 0,42 per l’iperpigmentazione dell’iride e 0,69 vs. nessuno per l’iperpigmentazione delle ciglia. Nessun evento avverso grave (Serious Adverse Event, SAE) è stato ritenuto correlato al trattamento dello studio. La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) riportati rientrava nella classificazione per sistemi e organi delle patologie dell’occhio, i quali sono stati prevalentemente di grado lieve e riportati con una maggiore frequenza nel gruppo esposto a latanoprost rispetto al gruppo non esposto a PGA. Non sono stati identificati problemi di sicurezza clinicamente significativi o nuovi problemi di sicurezza/frequenze diverse degli eventi avversi (Adverse Event, AE) rispetto al profilo di sicurezza esistente. Nel complesso, i tassi degli endpoint di sicurezza osservati in questo studio sono paragonabili ai tassi degli AE riportati negli studi pediatrici precedenti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbiment

Latanoprost (p.m. 432,58) è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, che dopo reazione di idrolisi nella forma acida diventa biologicamente attivo. Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e tutto il farmaco che entra nell’umore acqueo viene idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea. Distribuzione Studi nell’uomo indicano che il picco di concentrazione nell’umore acqueo viene raggiunto circa due ore dopo la somministrazione topica. Dopo instillazione locale nella scimmia, latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre. Solo piccole quantità di farmaco raggiungono il segmento posteriore. Biotrasformazione ed eliminazione La forma acida di latanoprost non viene praticamente metabolizzata nell’occhio. Il principale metabolismo avviene nel fegato. Nell’uomo, l’emivita plasmatica è di 17 minuti. Studi nell’animale hanno dimostrato che i metaboliti principali, 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor, non esercitano alcuna o solo debole attività biologica e sono escreti soprattutto nell’urina. Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio di farmacocinetica in aperto relativo alla concentrazione plasmatica dell’acido di latanoprost su 22 soggetti adulti e 25 pazienti pediatrici (di età compresa tra 0 e < 18 anni) affetti da ipertensione oculare e glaucoma. Tutti i gruppi di età sono stati trattati con una goccia di latanoprost 50 mcg/ml al giorno in ciascun occhio per un minimo di 2 settimane. L’esposizione sistemica all’acido di latanoprost è stata approssimativamente 2 volte maggiore nei bambini di età compresa tra 3 e < 12 anni e 6 volte maggiore nei bambini di età < a 3 anni rispetto agli adulti, ma è stato mantenuto un ampio margine di sicurezza per la manifestazione di eventi avversi sistemici (vedere paragrafo 4.9). Nei gruppi di tutte le età il tempo medio necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica dopo la dose è stato pari a 5 minuti. L’emivita media di eliminazione plasmatica è stata breve (< 20 minuti), simile nei pazienti pediatrici e adulti, e non ha portato ad un accumulo di acido di latanoprost nel circolo sistemico in condizioni di stato stazionario.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità oculare di latanoprost, al pari di quella sistemica, è stata valutata in diverse specie animali. In genere latanoprost è ben tollerato con un margine di sicurezza tra dose clinica oculare e tossicità sistemica di almeno 1 000 volte. Alti dosaggi di latanoprost, circa 100 volte la dose clinica/kg di peso corporeo, somministrati nelle scimmie non anestetizzate per via endovenosa, hanno dimostrato un aumento della frequenza respiratoria probabilmente indotta da broncocostrizione di breve durata. In studi nell’animale, latanoprost non ha evidenziato proprietà sensibilizzanti. Non sono stati osservati effetti tossici nell’occhio con dosi fino a 100 microgrammi /occhio/die nel coniglio o nella scimmia (la dose clinica è approssimativamente di 1,5 microgrammi /occhio/die). Nella scimmia, tuttavia, latanoprost ha dimostrato di indurre un aumento della pigmentazione dell’iride. L’iperpigmentazione sembra essere determinata da una stimolazione della produzione di melanina nei melanociti dell’iride; non sono state osservate alterazioni di tipo proliferativo. Il cambiamento del colore dell’iride può essere permanente. Studi sulla tossicità oculare cronica hanno dimostrato che la somministrazione di 6 microgrammi/occhio/die di latanoprost può indurre un allargamento della rima palpebrale. Questo effetto è reversibile e si verifica dopo somministrazione di dosi superiori alla dose clinica. Tale effetto non è stato riscontrato nell’uomo.

Latanoprost è risultato negativo nei test di mutazione inversa nei batteri, di mutazione genica nel linfoma murino e nel test del micronucleo nel topo. Aberrazioni cromosomiche sono state osservate in vitro su linfociti umani. Effetti simili sono stati osservati con la prostaglandina F2α, una prostaglandina di origine naturale; ciò sta ad indicare che tale effetto è classe-correlato. Ulteriori studi di mutagenesi in vitro/in vivo nel ratto, su sintesi di DNA non programmata, hanno dato risultati negativi ed indicano che latanoprost non ha proprietà mutagene. Studi di carcinogenesi nel topo e nel ratto sono risultati negativi. Studi nell’animale hanno dimostrato che latanoprost non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile. In studi di tossicità embrionale nel ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi di latanoprost (5, 50 e 250 microgrammi/kg/die) per via endovenosa. Comunque, latanoprost induce effetti letali per l’embrione nel coniglio alla dose di 5 microgrammi/kg/die e più. La dose di 5 microgrammi/kg/die (circa 100 volte la dose clinica) ha causato tossicità embrionale e fetale significativa caratterizzata da aumentata incidenza di riassorbimento ritardato, aborto e da peso fetale ridotto. Non è stato rilevato alcun potenziale teratogeno. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Sodio fosfato monobasico monoidrato (E 339) Fosfato disodico anidro (E 339) Macrogolglicerolo idrossistearato 40 Glicole propilenico (E 1520) Idrossido di sodio e/o acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Studi in vitro hanno dimostrato la formazione di un precipitato quando colliri contenenti tiomersale sono mescolati con latanoprost. Se vengono usati questi farmaci, i colliri devono essere somministrati con un intervallo di almeno 5 minuti (vedere paragrafo 4.2).

6.3 Periodo di validità

Validità: 30 mesi Una volta aperta la busta, i contenitori monodose devono essere utilizzati entro 30 giorni. Eliminare il contenitore monodose aperto immediatamente dopo l’uso.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare i contenitori monodose nella busta e nella scatola esterna, per proteggerli dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitori monodose trasparenti in polietilene a bassa densità (LDPE) con linguetta twist-off.

Ogni contenitore monodose contiene 0,2 ml di soluzione. Ogni busta contiene 10 contenitori monodose. Sono disponibili le seguenti confezioni: Scatola contenente 30 (3x10), 60 (6x10) o 90 (9x10) contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

OmniVision Italia S.r.l. Via Montefeltro, 6 20156 Milano, Italia

8. Numero(i) di autorizzazione all’immissione in commercio

049646019 - 50 microgrammi/ml collirio, soluzione in contenitore monodose 30 (3 x 10) contenitori monodose in LDPE da 0,2 ml 049646021 - 50 microgrammi/ml collirio, soluzione in contenitore monodose, 60 (6 x 10) contenitori monodose in LDPE da 0,2 ml 049646033 - 50 microgrammi/ml collirio, soluzione in contenitore monodose, 90 (9 x 10) contenitori monodose in LDPE da 0,2 ml

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 febbraio 2024 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo