NOMAFEN

1. Denominazione del medicinale

NOMAFEN 10 mg compresse rivestite NOMAFEN 20 mg compresse rivestite

2. Composizione qualitativa e quantitativa

NOMAFEN 10 mg compresse Una compressa rivestita contiene: 15,2 mg di tamoxifene citrato pari a 10 mg di tamoxifene Eccipienti con effetti noti: lattosio 117 mg NOMAFEN 20 mg compresse Una compressa rivestita contiene: 30,4 mg sdi tamoxifene citrato pari a 20 mg di tamoxifene Eccipienti con effetti noti: lattosio 334 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Il Tamoxifene è indicato nel trattamento del carcinoma mammario. Nell’uomo Nomafen è indicato nella profilassi e nel trattamento della ginecomastia e della mastalgia causate da antiandrogeni nel trattamento in monoterapia del carcinoma prostatico. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Pazienti in età adulta ed anziani: da 20 a 40 mg in una o due somministrazioni giornaliere. Profilassi e trattamento della ginecomastia e mastalgia causate da antiandrogeni nel trattamento in monoterapia del carcinoma prostatico: 20 mg una volta al giorno. Bambini L’uso di Nomafen nei bambini non è raccomandato, in quanto la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Nomafen non deve essere somministrato in caso di gravidanza. (vedi anche paragrafo 4.6). Terapia preventiva in pazienti ad alto rischio di cancro mammario. Carcinoma duttale in situ in donne che richiedano una concomitante terapia anticoagulante o che presentino un’anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impieg

Nomafen deve essere impiegato con cautela in pazienti con persistente leucopenia o trombocitopenia. Sono consigliabili periodici controlli della crasi ematica, piastrinemia inclusa. Si può verificare arresto del flusso mestruale in pazienti in pre-menopausa, il che non pregiudica l’attività antitumorale del farmaco. Durante il trattamento con Nomafen è stata riportata un'aumentata incidenza di alterazioni dell'endometrio comprendenti iperplasia, polipi, carcinoma e sarcomi del corpo dell’utero (per lo più tumori maligni mulleriani misti). L'incidenza e il quadro di queste alterazioni suggeriscono un meccanismo di base correlato alle proprietà estrogeniche di Nomafen. E’ consigliabile, quindi, che le pazienti in corso di terapia vengano sottoposte ad adeguati controlli dell’apparato genitale, in particolare dell’endometrio. I pazienti in trattamento con tamoxifene devono essere istruiti ad avvisare immediatamente il proprio medico qualora avvertano uno qualsiasi dei seguenti sintomi: intorpidimento del volto o debolezza delle braccia o delle gambe e problemi della parola o della visione che potrebbero indicare un ictus cerebri. Lo stesso in caso di dolore toracico o dispnea che potrebbero essere sintomi di embolia polmonare, o se si presenta dolore addominale o un sanguinamento vaginale anormale che potrebbero indicare un possibile cancro dell’utero. Anche in caso di tosse e dispnea che potrebbero essere sintomi di una polmonite interstiziale le pazienti dovranno essere istruite ad avvisare il proprio medico. Deve essere richiesto alle pazienti se esse abbiano avuto una storia pregressa di ictus cerebri, di eventi simili all’ictus, eventi tromboembolici o cancro dell’utero. In studi clinici con Tamoxifene nel carcinoma mammario sono stati riportati secondi tumori primari a livello di siti diversi dall’endometrio e dalla mammella controlaterale; non è stata stabilita alcuna relazione causale ed il significato clinico di queste osservazioni non è chiaro. Studi condotti su donne in premenopausa trattate con tamoxifene per ridurre il rischio di cancro della mammella o per la gestione del cancro della mammella hanno riportato una riduzione della densità minerale ossea. Le donne in premenopausa che assumono NOMAFEN devono essere informate sulle misure da adottare per mantenere la salute delle ossa, in base alle linee guida cliniche locali. NOMAFEN alla dose raccomandata può prolungare l'intervallo QTc sull'elettrocardiogramma (ECG), specialmente nei pazienti con fattori di rischio predisponenti per il prolungamento dell'intervallo QT, compresi i pazienti con comorbilità cardiache o i pazienti attualmente trattati con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si raccomanda il monitoraggio dell'ECG e degli elettroliti. Nella ricostruzione microchirurgica ritardata del seno NOMAFEN può aumentare il rischio di complicanze della falda microvascolare. In uno studio non controllato, condotto su 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg una volta al giorno per un periodo di tempo fino a 12 mesi, il volume medio dell’utero è risultato aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio durato un anno.Quest’osservazione è in linea con le propriertà farmacodinamiche del tamoxifene, ma non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1). In letteratura è stato dimostrato che i metabolizzatori lenti di CYP2D6 presentano un livello plasmatico più basso di endoxifene, uno dei più importanti metaboliti attivi del tamoxifene (vedi paragrafo 5.2). La concomitante somministrazione di farmaci che inibiscono CYP2D6 può portare alla riduzione della concentrazione del metabolita attivo endoxifene. Pertanto, la somministrazione di potenti inibitori di CYP2D6 (p. es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) deve, quando possibile, essere evitata durante il trattamento con tamoxifene (vedi paragrafi 4.5 e 5.2). La decisione di iniziare la terapia con tamoxifene in pazienti con carcinoma duttale in situ deve essere discussa con le pazienti, valutando insieme a loro i potenziali rischi e benefici.

La somministrazione di Nomafen non è consigliata durante l’allattamento. Nomafen contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione L’impiego del tamoxifene in pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti tipo dicumarolico può aumentare significativamente l’attività anticoagulante; è consigliabile in questo caso uno stretto monitoraggio degli indici di coagulazione. Quando il Tamoxifene sia somministrato in associazione con farmaci citotossici, si può verificare un maggior rischio di episodi tromboembolici (vedi anche paragrafo 4.8) L’uso di tamoxifene in associazione con un inibitore dell’aromatasi come terapia adiuvante non ha mostrato un’efficacia migliore rispetto a tamoxifene da solo. La conosciuta e principale via del metabolismo di tamoxifene nell’uomo è la demetilazione, catalizzata da enzimi CYP3A4. E’ stato riportato in letteratura che l’ interazione farmacocinetica con la rifampicina, agente che induce il CYP3A4, comporta una riduzione dei livelli plasmatici di tamoxifene. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione. Sono state riportate in letteratura interazioni farmacocinetiche con inibitori di CYP2D6, con riduzione del 65-75% dei livelli plasmatici di un metabolita attivo deltamoxifene, 4-idrossi-Ndesmetiltamoxifene (endoxifene).. In alcuni studi è stata riportata una riduzione dell’efficacia del tamoxifene quando somministrato in concomitanza con alcuni antidepressivi SSRI (p. es. paroxetina). Quando possibile, la concomitante somministrazione di potenti inibitori di CYP2D6 (p. es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2), poichè non si può escludere una riduzione dell’efficacia del tamoxifene. NOMAFEN alla dose raccomandata può prolungare l'intervallo QTc sull'elettrocardiogramma (ECG) e l'uso concomitante di NOMAFEN con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT può potenziare ulteriormente il prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda quindi cautela in caso di tale combinazione e si consiglia il monitoraggio dell'ECG e degli elettroliti in tali pazienti (vedere paragrafo 4.4). 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza: Nomafen è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale con il farmaco, sono stati segnalati pochi casi di aborti spontanei, anomalie congenite e morti fetali in pazienti che avevano assunto Tamoxifene. Negli studi di tossicità sul ciclo riproduttivo nel ratto, coniglio e scimmia, il tamoxifene non ha mostrato potenziale teratogeno. Nei modelli sperimentali di sviluppo del tratto riproduttivo fetale del roditore, tamoxifene è stato associato a modificazioni simili a quelle causate da estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). Sebbene la rilevanza clinica di tali modificazioni non sia nota, alcune di queste, specialmente l’adenosi vaginale, sono simili a quelle osservate nelle donne giovani che, nella vita intrauterina avevano subito l’esposizione a DES e che presentano un rischio di 1:1000 di sviluppare un carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice. Solo un piccolo numero di pazienti è stato esposto a tamoxifene in corso di gravidanza. Non è stato riportato che tale esposizione abbia causato una successiva adenosi vaginale o carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice nelle donne giovani che avevano subito l’esposizione a tamoxifene nella vita intrauterina.

Le pazienti devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con Tamoxifene e, se sessualmente attive, devono usare contraccettivi di barriera o altri metodi contraccettivi non ormonali. Le pazienti in premenopausa, prima di iniziare il trattamento, devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere la possibilità di una gravidanza in atto. Le pazienti devono essere informate dei rischi potenziali per il feto qualora si instaurasse una gravidanza durante il trattamento con Tamoxifene o nei due mesi successivi all’interruzione della terapia. Allattamento: L’impiego di Tamoxifene durante l’allattamento non è consigliato in quanto non è noto se esso sia escreto nel latte materno. La decisione di interrompere l’allattamento o la terapia con Tamoxifene deve essere valutata in base alla necessità di trattamento. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari E’ improbabile che NOMAFEN comprometta la capacità di guidare o usare macchinari. Tuttavia, è stata riportata fatica con l’uso di NOMAFEN e occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari mentre tale sintomo persiste. 4.8. Effetti indesiderati L’esperienza relativa all’uso di Nomafen nella donna è ampia. Sebbene nell’ uomo è molto più ristretta, il profilo globale degli eventi avversi appare simile, con l’ eccezione degli eventi limitati al sesso femminile. Nel trattamento a lungo termine, gli effetti collaterali segnalati sono meno frequenti o meno gravi rispetto a quelli osservati con androgeni ed estrogeni impiegati per il trattamento della stessa patologia. Alcuni effetti collaterali sono attribuibili all’azione antiestrogenica del farmaco: vampate di calore, perdite ematiche vaginali, secrezione vaginale e prurito vulvare. In alcuni pazienti in pre-menopausa Tamoxifene sopprime il flusso mestruale. Altri effetti collaterali di tipo generale sono rappresentati da intolleranza gastrointestinale, sensazione di capogiro, rash cutaneo e, in qualche caso, ritenzione di fluidi e alopecia. Quando tali effetti collaterali sono gravi, è possibile controllarli attraverso una semplice riduzione del dosaggio senza influenzare la risposta al trattamento. E’ necessario consultare lo specialista per valutare l’opportunità del proseguimento o della sospensione del trattamento o di eventuali modifiche dello stesso. Sono stati riportati rash cutaneo (incluse rare segnalazioni di eritema multiforme, sindrome di Steven-Johnson, vasculiti cutanee e pemfigoide bolloso) e comunemente reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema. Negli stadi iniziali della terapia, nei pazienti con lesioni ossee, si è sviluppata ipercalcemia. All’inizio della terapia con Tamoxifene si possono verificare episodi di recrudescenza sintomatologica della malattia (flare). Tali manifestazioni sono transitorie e spesso associate ad una buona risposta alla terapia. Sono stati segnalati alcuni casi di disturbi visivi tra cui rari casi di alterazioni corneali, cataratta e retinopatia. In pazienti in trattamento con tamoxifene sono stati segnalati casi di neuropatia ottica e di neurite ottica e, in un limitato numero di casi, si è verificata cecità. In pazienti in trattamento con Nomafen sono stati riportati comunemente disturbi sensoriali (inclusi parestesia e disgeusia).Sono stati segnalati fibromi uterini, endometriosi ed altre alterazioni endometri ali incluso iperplasia e polipi. In pazienti trattate con Tamoxifene si è osservata piastrinopenia, generalmente limitata a valori quali 80.000-90.000/mm3, ma a volte anche inferiori.

Nel corso di terapia con Tamoxifene è stata segnalata leucopenia talvolta associata ad anemia e/o trombocitopenia. Neutropenia, talvolta grave, è stata segnalata raramente e casi di agranulocitosi sono stati riportati raramente. Vi è evidenza di eventi ischemici cerebrovascolari e tromboembolici, inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare ed embolia polmonare, che si manifestano comunemente nel corso della terapia con Nomafen. Il rischio di eventi trombolembolici risulta aumentato con l’utilizzo di Nomafen in associazione a sostanze citotossiche. Crampi alle gambe e mialgia sono stati comunemente riportati in pazienti in terapia con Nomafen. Occasionalmente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale. Tamoxifene è stato associato a variazioni dei livelli degli enzimi epatici ed ad un quadro di più gravi anormalità epatiche, tra cui fegato steatosico, colestasi ed epatite, insufficienza epatica, cirrosi e danno epatocellulare (compresa necrosi epatica) Raramente è stato osservato un aumento di volume di cisti ovariche in pazienti in premenopausa trattate con Tamoxifene. Nelle donne in trattamento con Nomafen sono stati raramente osservati polipi della vagina. Comunemente, può essere associato all’impiego di tamoxifene un incremento dei livelli sierici dei trigliceridi, in alcuni casi con pancreatite. Altri effetti indesiderati riportati in letteratura sono: vertigini, cefalea, depressione, confusione, stanchezza. In associazione al trattamento con Nomafen è stata riportata un’incidenza non comune di carcinoma dell’endometrio e rari casi di sarcomi del corpo dell’utero (per lo più tumori maligni mulleriani misti). Lupus eritematoso cutaneo è stato osservato molto raramente in pazienti trattate con Nomafen. Porfiria cutanea tarda è stata osservata molto raramente in pazienti trattate con Nomafen. Fatica è stata riportata molto comunemente in pazienti trattati con Nomafen. Reazione da rievocazione di irradiazione è stata osservata molto raramente in pazienti trattate con Nomafen. Dai risultati dello studio clinico NSABP P-1, un vasto studio della durata di 5 anni che ha coinvolto circa 13.000 donne ad alto rischio per insorgenza di cancro del seno che hanno assunto tamoxifene o placebo, è emerso nelle donne trattate con il tamoxifene un aumento dell’incidenza delle seguenti reazioni avverse rispetto al gruppo di controllo: − cancro dell’utero: adenocarcinoma endometriale (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 2.20 nel gruppo delle donne trattate contro 0.71 nel gruppo di controllo), sarcoma uterino, incluso il sarcoma misto di tipo mulleriano (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0.17 nel gruppo delle donne trattate contro 0.00 nel gruppo di controllo); stroke (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 1.43 nel gruppo delle donne trattate contro 1.00 nel gruppo di controllo)embolia polmonare (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0.75 nel gruppo delle donne trattate contro 0.25 nel gruppo di controllo). Alcuni dei casi di tumori maligni uterini, di ictus e di embolia polmonare hanno avuto esito fatale. Nello stesso studio è stato rilevato anche un aumento dell’incidenza di trombosi venosa profonda, formazione di cataratta, operazioni chirurgiche per cataratta. Gli effetti indesiderati di Nomafen sono elencati in tabella 1. Se non diversamente specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate in base al numero degli effetti indesiderati riportati in uno studio di Fase III condotto su 9.366 pazienti in post-menopausa, con carcinoma mammario operabile, trattate per 5 anni e se non specificato, non si è tenuto conto della frequenza all'interno del gruppo di trattamento comparativo o del fatto che il ricercatore l’abbia considerata collegata al farmaco in studio. Tabella 1 Effetti indesiderati mostrati da Nomafen: Frequenza Classificazione per sistemi ed organi Effetto indesiderato Patologie gastrointestinali Disturbi del metabolismo e della Nausea Ritenzione dei fluid

Molto comune (≥10%) Nutrizione Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Patologie della cute e del tessuto Sottocutaneo Patologie vascolari Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Perdite ematiche vaginali, Secrezione vaginale Rash cutaneo Vampate di calore Fatica Comune (≥ 1% e <10%) Patologie del sistema emolinfopoietico Patologie dell’occhio Disturbi del sistema immunitario Esami diagnostici Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connnettivo Tumori benigni, maligni e non specificati Patologie del sistema nervoso Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie gastrointestinali Patologie epatobiliari Patologie vascolari Anemia Cataratta, retinopatia Reazioni di ipersensibilità Trigliceridi elevati Mialgia Fibromi uterini Eventi cerebrovascolari ischemici, mal di testa, capogiri, disturbi sensoriali (inclusi parestesia e disgeusia), prurito vulvare Prurito vulvare, alterazioni endometri ali (inclusi iperplasia e polipi) Alopecia Vomito, diarrea, costipazione Variazione dei livelli degli enzimi epatici, fegato steatosico Eventi tromboembolici (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi micro vascolare ed embolia polmonare) Non comune (≥ 0,1% e <1%) Patologie del sistema emolinfopoietico Patologie dell’occhio Patologie gastrointestinali Disturbi del metabolismo e della nutrizione Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Trombocitopenia, leucopenia Disturbi visivi Pancreatite Ipercalcemia (in pazienti con metastasi ossee) Cancro endometrial

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Patologie epatobiliari Polmonite interstiziale Cirrosi al fegato Raro (≥0.01% e <0.1%) Patologie del sistema emolinfopoietico Patologie dell’occhio Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Patologie del sistema nervoso Patologie epatobiliari Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Neutropenia, agranulocitosia Alterazioni corneali, neuropatia otticaa Sarcoma uterino (per lo più tumori maligni mulleriani misti)a polipi della vagina Recrudescenza tumoralea, endometriosi, gonfiamento delle cisti ovarichea Neurite ottica Epatite, colestasia, anomalie epatichea, danno epatocelularea, necrosi epaticaa Angioedema, sindrome StevenJohnsona, vasculiti cutaneea, pemfigoide bollosoa, eritema multiformea Molto Raro (<0.01%) Tessuto cutaneo e sottocutaneo Patologie congenite, familiari e genetiche Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Lupus eritematoso cutaneob Porfiria cutanea tardab Reazione da rievocazione di irradiazioneb Non nota Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto Connettivo Disturbi cardiaci Densità minerale ossea ridotta (donne in premenopausa) Intervallo QT prolungato a Questo effetto indesiderato non è stato riportato nei soggetti trattati con tamoxifene (n = 3094) nel suddetto studio. Tuttavia è stato riportato in altri studi o è stato tratto da altre fonti. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione, ad es. 3094). Questa è calcolata come 3/3094 che equivale alla categoria di frequenza “raro”. b L’evento non è stato osservato in altri studi clinici principali. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione di 13.357 pazienti negli studi clinici principali). Questa è calcolata come 3/13.357 che equivale alla categoria di frequenza “molto raro”. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Teoricamente un sovradosaggio dovrebbe manifestarsi con un’esaltazione degli effetti collaterali di tipo antiestrogenico. Studi condotti in animali da esperimento hanno dimostrato che un sovradosaggio elevato (100 - 200 volte la dose giornaliera consigliata) può provocare effetti di tipo estrogenico. In letteratura, è stato riportato che Nomafen, somministrato a dosi parecchie volte quella standard, potrebbe essere associato ad un prolungamento dell’intervallo QT dell’ECG. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento dei casi di sovradosaggio, che pertanto deve essere sintomatico.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmaco terapeutica: Antiestrogeni; codice ATC: L02BA01 Meccanismo di azione Il Tamoxifene è un farmaco non steroideo, derivato del trifeniletilene, che mostra un complesso spettro di effetti farmacologici antiestrogenici e simil-estrogenici nei diversi tessuti. Nelle pazienti con carcinoma mammario, a livello del tumore, il tamoxifene agisce principalmente come un antiestrogeno, inibendo il legame dell’estrogeno al recettore estrogenico. Nell’esperienza clinica, è riconosciuto che il tamoxifene induce riduzione dei livelli ematici di colesterolo totale e delle lipoproteine a bassa densità nell’ordine del 10-20% nelle donne in postmenopausa. Inoltre, è stato riportato che il Tamoxifene induce il mantenimento della densità minerale ossea nelle donne in post-menopausa. Negli studi clinici in cui Nomafen (tamoxifene) è stato utilizzato in pazienti con carcinoma prostatico, come terapia profilattica, in combinazione con un antiandrogeno, si è osservata una significativa riduzione della ginecomastia e della mastalgia rispetto ai pazienti che sono stati trattati con il solo antiandrogeno. Si è inoltre osservato che Nomafen è efficace anche nel trattamento della ginecomastia e della mastalgia comparse in pazienti in terapia con antiandrogeni. Nei pazienti in cui la ginecomastia e la mastalgia sono comparse dopo la sospensione di Nomafen, la reintroduzione del trattamento è risultata efficace. In questi studi Nomafen è stato somministrato per la durata massima di un anno, senza evidenza di alcun effetto avverso sul controllo del tumore prostatico valutato mediante il dosaggio del PSA. Non sono disponibili dati a lungo termine. In questi studi Nomafen è stato somministrato per la durata massima di un anno, senza evidenza di alcun effetto avverso sul controllo del tumore prostatico valutato mediante il dosaggio del PSA. Non sono disponibili dati a lungo termine. E’ stato condotto uno studio non controllato con un gruppo eterogeno con 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg una volta al giorno per un periodo di tempo fino a 12 mesi. Tra le pazienti che avevano segnalato sanguinamento vaginale nel periodo antecedente lo studio, il 62% (13 pazienti su 21) non ha riscontrato sanguinamento vaginale per un periodo di 6 mesi e il 33% (7 su 21) per tutta la durata dello studio. Il volume medio dell’utero è risultato aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio durato un anno. Quest’osservazione è in linea con le proprietà farmacodinamiche del tamoxifene, ma non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati di sicurezz

9 lungo termine nei bambini. In particolare, non è stato studiato l’effetto a lungo termine del tamoxifene sulla crescita, sulla pubertà e sullo sviluppo in generale. La forma polimorfica del CYP2D6 può essere associata una alla variabilità della risposta clinica al tamoxifene. Lo stato di metabolizzatore lento può essere associato con una risposta ridotta. Non sono stati ancora completamente chiariti gli effetti di tali osservazioni nel il trattamento dei metabolizzatori lenti di CYP2D6 (vedi paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Genotipo CYP2D6 I dati clinici a disposizione suggeriscono che i pazienti omozigote per gli alleli non funzionali di CYP2D6 possono effetto mostrare un’efficacia ridotta del trattamento del cancro al seno con tamoxifene. Gli studi disponibili sono stati effettuati eseguiti principalmente in donne in postmenopausa (vedi paragrafi 4.4 e 5.2). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Tamoxifene, dopo somministrazione orale, è rapidamente assorbito. La concentrazione sierica massima viene raggiunta tra 4 e 7 ore. Le concentrazioni allo stato di equilibrio (steady state - circa 300 ng/ml) vengono raggiunte dopo 4 settimane a 40 mg/die. Il farmaco dimostra un elevato legame all’albumina plasmatica (>99%). Viene metabolizzato per idrossilazione, demetilazione e coniugazione dando origine a numerosi metaboliti che hanno un profilo farmacologico simile a quello del farmaco immodificato e che contribuiscono all'effetto terapeutico. Il tamoxifene viene metabolizzato prevalentemente tramite CYP3A4 in N-desmetil-tamoxifene, quest’ultimo viene ulteriormente metabolizzato a livello del CYP2D6 al metabolita attivoendoxifene. Nei pazienti con carenza dell'enzima CYP2D6 le concentrazioni di endoxifene sono approssimativamente inferiori del 75 rispetto a quelle in pazienti con normale attività di CYP2D6. Una simile riduzione dei livelli di endoxifene in circolo si ha anche con la somministrazione di forti inibitori di CYP2D6 Eliminazione L’escrezione del Tamoxifene avviene principalmente per via fecale ed un’emivita di eliminazione è stata calcolata pari a circa 7 gg. per il farmaco immodificato mentre per l’Ndesmetiltamoxifene, il principale metabolita in circolo, è risultata pari a 14 gg. In uno studio condotto su bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg di tamoxifene una volta al giorno per un periodo di tempo fino a 12 mesi sono stati osservati, rispetto agli adulti, una riduzione della clearance età dipendente e un aumento dell’esposizione (AUC) con valori fino al 50% superiori nelle pazienti più giovani. 5.3. Dati preclinici di sicurezza In una serie di test di mutagenesi in vitro ed in vivo il Tamoxifene non si è dimostrato mutageno. Il tamoxifene è risultato genotossico in test di genotossicità in vitro ed in vivo nel roditore. In studi a lungo termine con tamoxifene sono stati riportati tumori delle gonadi nel topo e tumori epatici nel ratto; non è stata stabilita la rilevanza clinica di queste osservazioni. Informazioni aggiuntive riguardanti la sua prescrizione sono riportate nel paragrafo 4.6.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipient

Lattosio - Amido di mais - Amido di mais pregelatinizzato - Magnesio stearato. Rivestimento: Idrossipropilmetilcellulosa - Glicole propilenico - Opaspray M-1-7111B [L’Opaspray è costituito da: Acqua purificata - Titanio biossido - IMS 740P (alcool etilico metilato) - Idrossipropilmetilcellulosa]. 6.2. Incompatibilità Non pertinente 6.3. Validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna conservazione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate Compresse rivestite 10 mg. Astuccio di cartone litografato contenente 3 blisters in PVC/Al da 10 compresse ciascuno Compresse rivestite 20 mg . Astuccio di cartone litografato contenente 2 blisters in PVC/Al da 10 compresse ciascuno Compresse rivestite 20 mg . Astuccio di cartone litografato contenente 3 blisters in PVC/Al da 10 compresse ciascuno

6.6 Preacauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LANOVA FARMACEUTICI S.R.L. – Via Conca D’Oro, 212 – 00141 Roma

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Compresse rivestite da 10 mg - AIC n 033869013 20 Compresse rivestite da 20 mg - AIC n 033869025 30 Compresse rivestite da 20 mg - AIC n 033869037

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione 28.01.2000 Data del Rinnovo più recente 07.04.2010

10. Data di revisione del testo