TAMOXENE

1. Denominazione del medicinale

TAMOXENE 10 mg compresse rivestite con film TAMOXENE 20 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TAMOXENE 10 mg compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene: Principio Attivo: tamoxifene citrato corrispondente a 10 mg di tamoxifene Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa da 10 mg contiene 117 mg di lattosio. TAMOXENE 20 mg compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene: Principio Attivo: tamoxifene citrato corrispondente a 20 mg di tamoxifene Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa da 20 mg contiene 234 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film per uso orale.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

TAMOXENE è indicato per il trattamento del carcinoma mammario. Pazienti con una recente prova negativa per l’espressione dei recettori per gli estrogeni hanno minore probabilità di rispondere al farmaco.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Pazienti in età adulta e anziani Da 20 a 40 mg in una o due somministrazioni giornaliere. Popolazione pediatrica L’uso nei bambini è controindicato.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - TAMOXENE non deve essere somministrato in caso di gravidanza (vedere anche paragrafo 4.6). - TAMOXENE non deve essere somministrato in età pediatrica. - Terapia preventiva in pazienti ad alto rischio di cancro mammario. - Carcinoma duttale in situ in donne che richiedano una concomitante terapia anticoagulante o che presentino un’anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

TAMOXENE non è indicato in donne sane e nelle condizioni di patologia mammaria benigna. TAMOXENE deve essere impiegato con cautela in pazienti con persistente leucopenia o trombocitopenia. Sono consigliabili periodici controlli della crasi ematica, piastrinemia inclusa. Si può verificare arresto del flusso mestruale in pazienti in premenopausa, il che non pregiudica l’attività antitumorale del farmaco. Durante trattamento con TAMOXENE è stata riportata un’aumentata incidenza di alterazioni dell’endometrio, comprendenti iperplasia, polipi, carcinoma e sarcomi del corpo dell’utero (per lo più tumori maligni mulleriani misti). L’incidenza e il quadro di queste alterazioni suggeriscono un meccanismo di base correlato alle proprietà estrogeniche di TAMOXENE. È consigliabile, quindi, che le pazienti in corso di terapia vengano sottoposte ad adeguati controlli dell’apparato genitale, in particolare dell’endometrio. Inoltre le pazienti in trattamento con TAMOXENE o che abbiano assunto il farmaco precedentemente e che presentino sanguinamento vaginale anomalo devono essere sottoposte a controlli immediati. In studi clinici con Tamoxifene nel carcinoma mammario sono stati riportati secondi tumori primari a livello di siti diversi dall’endometrio e dalla mammella controlaterale; non è stata stabilita alcuna relazione causale e il significato clinico di queste osservazioni non è chiaro. I pazienti in trattamento con tamoxifene devono essere istruiti ad avvisare immediatamente il proprio medico qualora avvertano uno qualsiasi dei seguenti sintomi: intorpidimento del volto o debolezza delle braccia o delle gambe e problemi della parola o della visione che potrebbero indicare un ictus cerebri. Lo stesso in caso di dolore toracico o dispnea che potrebbero essere sintomi di embolia polmonare, o se si presenta dolore addominale o un sanguinamento vaginale anormale che potrebbero indicare un possibile cancro dell’utero. Anche in caso di tosse e dispnea che potrebbero essere sintomi di una polmonite interstiziale i pazienti dovranno essere istruiti ad avvisare il proprio medico. Deve essere richiesto ai pazienti se abbiano avuto una storia pregressa di ictus cerebri, di eventi simili all’ictus, eventi tromboembolici o cancro dell’utero. Nella ricostruzione microchirurgica ritardata del seno Tamoxifene può aumentare il rischio di complicanze della falda microvascolare. In uno studio non controllato, condotto su 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg una volta al giorno per un periodo di tempo fino a 12 mesi, il volume medio dell’utero è risultato aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio durato un anno. Quest’osservazione è in linea con le proprietà farmacodinamiche del tamoxifene, ma non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1). La decisione di iniziare la terapia con tamoxifene in pazienti con carcinoma duttale in situ deve essere discussa con le pazienti, valutando insieme a loro i potenziali rischi e benefici. In letteratura è stato riportato che i metabolizzatori lenti per il CYP2D6 hanno livelli plasmatici ridotti di endoxifene, uno dei più importanti metaboliti attivi del tamoxifene (vedere paragrafo 5.2). La concomitante somministrazione di medicinali che inibiscono CYP2D6 può portare alla riduzione della concentrazione del metabolita attivo endoxifene. Pertanto, la somministrazione di potenti inibitori di CYP2D6 (p.es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) deve, quando possibile, essere evitata durante il trattamento con il tamoxifene (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). La somministrazione di TAMOXENE non è consigliata durante l’allattamento. Studi condotti su donne in premenopausa trattate con tamoxifene per ridurre il rischio di cancro della mammella o per la gestione del cancro della mammella hanno riportato una riduzione della densità minerale ossea. Le donne in premenopausa che assumono Tamoxene devono essere informate sulle misure da adottare per mantenere la salute delle ossa, in base alle linee guida cliniche locali. In associazione al trattamento con TAMOXENE sono state riportate severe reazioni avverse cutanee (SCARs, severe cutaneous adverse reactions), che includono la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. S

3 compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, TAMOXENE deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (come appropriato). Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o TEN con l'uso di TAMOXENE, il trattamento con TAMOXENE in questo paziente non deve essere ripreso in nessun momento. Tamoxene alla dose raccomandata può prolungare l'intervallo QTc sull'elettrocardiogramma (ECG), specialmente nei pazienti con fattori di rischio predisponenti per il prolungamento dell'intervallo QT, compresi i pazienti con comorbilità cardiache o i pazienti attualmente trattati con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si raccomanda il monitoraggio dell'ECG e degli elettroliti. Nei pazienti con angioedema ereditario, il tamoxifene può indurre o esacerbare i sintomi dell'angioedema. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Tamoxene contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’impiego del tamoxifene in pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti di tipo dicumarolico può aumentare significativamente l’attività anticoagulante; è consigliabile in questo caso uno stretto monitoraggio degli indici di coagulazione. Quando TAMOXENE è somministrato in associazione a farmaci citotossici, si può verificare un maggior rischio di episodi tromboembolici (vedere paragrafo 4.8). Tamoxene alla dose raccomandata può prolungare l'intervallo QTc sull'elettrocardiogramma (ECG) e l'uso concomitante di Tamoxene con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT può potenziare ulteriormente il prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda quindi cautela in caso di tale combinazione e si consiglia il monitoraggio dell'ECG e degli elettroliti in tali pazienti (vedere paragrafo 4.4). L’uso di tamoxifene in associazione con un inibitore dell’aromatasi come terapia adiuvante non ha mostrato un’efficacia migliore rispetto a tamoxifene da solo. La conosciuta e principale via del metabolismo di tamoxifene nell’uomo è la demetilazione, catalizzata da enzimi CYP3A4. È stato riportato in letteratura che l’interazione farmacocinetica con la rifampicina, agente che induce il CYP3A4, comporta una riduzione dei livelli plasmatici di tamoxifene. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione. Sono state riportate in letteratura interazioni farmacocinetiche con inibitori del CYP2D6, con riduzione del 6575% dei livelli plasmatici di un metabolita attivo del tamoxifene, il 4-idrossi-N-desmetiltamoxifene (endoxifene). In alcuni studi è stata riportata una ridotta efficacia del tamoxifene quando somministrato in concomitanza con alcuni antidepressivi SSRI (p.es. paroxetina). Quando possibile, la concomitante somministrazione di potenti inibitori del CYP2D6 (p. es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2), poiché non si può escludere una riduzione dell'efficacia del tamoxifene.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza TAMOXENE è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale con il farmaco, sono stati segnalati pochi casi di aborti spontanei, anomalie congenite e morti fetali in pazienti che avevano assunto tamoxifene. Negli studi di tossicità sul ciclo riproduttivo nel ratto, coniglio e scimmia il tamoxifene non ha mostrato potenziale teratogeno. Nei modelli sperimentali di sviluppo del tratto riproduttivo fetale del roditore, tamoxifene è stato associato a modificazioni simili a quelle causate da estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). Sebbene la rilevanza clinica di tali modificazioni non sia nota, alcune di queste, specialmente l’adenosi vaginale, sono simili a quelle osservate nelle donne giovani che, nella vita intrauterina, avevano subito l’esposizione a DES e che presentano un rischio di 1:1000 di sviluppare un carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice. Solo un piccolo numero di pazienti è stato esposto a tamoxifene in corso di gravidanza. Non è stato riportato che tale esposizione abbia causato una successiva adenosi vaginale o carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice nelle donne giovani che avevano subito l’esposizione a tamoxifene nella vita intrauterina. Le pazienti devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con TAMOXENE e per i nove mesi successivi all’interruzione della terapia, se sessualmente attive, devono usare contraccettivi di barriera o altri metodi contraccettivi non ormonali. Le pazienti in pre-menopausa, prima di iniziare il trattamento, devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere la possibilità di una gravidanza in atto. Le pazienti devono essere informate dei rischi potenziali per il feto qualora si instaurasse una gravidanza durante il trattamento con TAMOXENE o nei nove mesi successivi all’interruzione della terapia. Allattamento Dati limitati suggeriscono che TAMOXENE e i suoi metaboliti attivi siano escreti e si accumulino nel tempo nel latte materno, pertanto il medicinale non è raccomandato durante l’allattamento. La decisione di interrompere l’allattamento o interrompere il trattamento con TAMOXENE deve tener conto dell’importanza del medicinale per la madre.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari

È improbabile che TAMOXENE comprometta la capacità di guidare o usare macchinari. Tuttavia, è stata riportata fatica con l’uso di TAMOXENE e occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari mentre tale sintomo persiste.

4.8 Effetti indesiderati

Nel trattamento a lungo termine, gli effetti collaterali segnalati sono meno frequenti o meno gravi rispetto a quelli osservati con androgeni ed estrogeni impiegati per il trattamento della stessa patologia. Alcuni effetti collaterali sono attribuibili all’azione anti-estrogenica del farmaco; vampate di calore, perdite ematiche vaginali, secrezione vaginale e prurito vulvare. In alcune pazienti in pre-menopausa TAMOXENE sopprime il flusso mestruale. Altri effetti collaterali di tipo generale sono rappresentati da intolleranza gastro-intestinale, sensazione di capogiro, rash cutaneo e, in qualche caso, ritenzione di fluidi e alopecia. Quando tali effetti collaterali sono gravi è possibile controllarli attraverso una semplice riduzione del dosaggio senza influenzare la risposta al trattamento. È necessario consultare lo specialista per valutare l’opportunità del proseguimento o della sospensione del trattamento o di eventuali modifiche dello stesso. Sono stati riportati rash cutaneo (incluse rare segnalazioni di eritema multiforme, sindrome di StevensJohnson, vasculiti cutanee e pemfigoide bolloso) e comunemente reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.

Negli stadi iniziali della terapia, nei pazienti con lesioni ossee, si è sviluppata occasionalmente ipercalcemia. All’inizio della terapia con TAMOXENE si possono verificare episodi di recrudescenza sintomatologica della malattia (flare). Tali manifestazioni sono transitorie e spesso associate ad una buona risposta alla terapia. Sono stati segnalati casi di disturbi visivi, tra cui rari casi di alterazioni corneali e comuni casi di cataratta e retinopatia. In pazienti in trattamento con tamoxifene sono stati segnalati casi di neuropatia ottica e di neurite ottica e, in un limitato numero di casi, si è verificata cecità. In pazienti in trattamento con Tamoxifene sono stati riportati comunemente disturbi sensoriali (inclusi parestesia e disgeusia). Sono stati segnalati fibromi uterini, endometriosi ed altre alterazioni endometriali inclusi iperplasia e polipi. In pazienti trattate con TAMOXENE si è osservata piastrinopenia, generalmente limitata a valori quali 80.00090.000/mm3 , ma a volte anche inferiori. Nel corso di terapia con TAMOXENE è stata segnalata leucopenia talvolta associata ad anemia e/o trombocitopenia. Neutropenia, talvolta grave, è stata segnalata raramente e casi di agranulocitosi sono stati riportati raramente. Vi è evidenza di eventi ischemici cerebrovascolari e tromboembolici, inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare ed embolia polmonare, che si manifestano comunemente nel corso della terapia con TAMOXENE. Il rischio di eventi tromboembolici risulta aumentato con l’utilizzo di TAMOXENE in associazione a sostanze citotossiche. Crampi alle gambe e mialgia sono stati comunemente riportati in pazienti in terapia con TAMOXENE. Occasionalmente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale. TAMOXENE è stata associata a variazioni dei livelli degli enzimi epatici e a un quadro di più gravi anormalità epatiche, in alcuni casi fatali, tra cui fegato steatosico, colestasi ed epatite, insufficienza epatica, cirrosi e danno epatocellulare (compresa necrosi epatica). Raramente è stato osservato un aumento di volume di cisti ovariche in pazienti trattate con TAMOXENE. Nelle donne in trattamento con TAMOXENE sono stati raramente osservati polipi della vagina. Comunemente, può essere associato all’impiego di tamoxifene un incremento dei livelli sierici dei trigliceridi, in alcuni casi con pancreatite. Altri effetti indesiderati riportati in letteratura sono: vertigini, cefalea, depressione, confusione, stanchezza. In associazione al trattamento con TAMOXENE è stata riportata un’incidenza non comune di carcinoma dell’endometrio e rari casi di sarcomi del corpo dell’utero (per lo più tumori maligni mulleriani misti). Lupus eritematoso cutaneo è stato osservato molto raramente in pazienti trattate con TAMOXENE. Porfiria cutanea tarda è stata osservata molto raramente in pazienti trattate con TAMOXENE. Fatica è stata riportata molto comunemente in pazienti trattati con TAMOXENE. Reazione da rievocazione di irradiazione è stata osservata molto raramente in pazienti trattate con TAMOXENE.

Dai risultati dello studio clinico NSABP P-1, un vasto studio della durata di 5 anni che ha coinvolto circa 13.000 donne ad alto rischio per insorgenza di cancro del seno che hanno assunto tamoxifene o placebo, è emerso nelle donne trattate con il tamoxifene un aumento dell’incidenza delle seguenti reazioni avverse rispetto al gruppo di controllo: • cancro dell’utero: adenocarcinoma endometriale (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 2.20 nel gruppo delle donne trattate contro 0.71 nel gruppo di controllo), sarcoma uterino, incluso il sarcoma misto di tipo mulleriano (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0.17 nel gruppo delle donne trattate contro 0.00 nel gruppo di controllo); • stroke (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 1.43 nel gruppo delle donne trattate contro 1.00 nel gruppo di controllo); • embolia polmonare (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0.75 nel gruppo delle donne trattate contro 0.25 nel gruppo di controllo). Alcuni dei casi di tumori maligni uterini, di ictus e di embolia polmonare hanno avuto esito fatale. Nello stesso studio è stato rilevato anche un aumento dell’incidenza di trombosi venosa profonda, formazione di cataratta, operazioni chirurgiche per cataratta. Gli effetti indesiderati osservati con tamoxifene sono elencati in tabella 1. Se non diversamente specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate in base al numero degli effetti indesiderati riportati in uno studio di Fase III condotto su 9.366 pazienti in post-menopausa, con carcinoma mammario operabile, trattate per 5 anni e se non specificato, non si è tenuto conto della frequenza all'interno del gruppo di trattamento comparativo o del fatto che il ricercatore l’abbia considerata collegata al farmaco in studio. Tabella 1 Effetti indesiderati mostrati da tamoxifene Frequenza Classificazione per sistemi e organi Effetto indesiderato Molto comune ( ≥ 10%) Patologie gastrointestinali • Nausea Disturbi del metabolismo e della nutrizione • Ritenzione dei fluidi Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella • Perdite ematiche vaginali • Secrezione vaginale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo • Rash cutaneo Patologie vascolari • Vampate di calore Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione • Fatica Disturbi psichiatrici • Depressione Comune ( ≥ 1% e < 10%) Patologie del sistema emolinfopoietico • Anemia Patologie dell'occhio • Cataratta • Retinopatia Disturbi del sistema immunitario • Reazioni di ipersensibilità Esami diagnostici • Trigliceridi elevati Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo • Crampi alle gambe • Mialgia Tumori benigni, maligni e non specificati • Fibromi uterini Patologie del sistema nervoso • Eventi cerebrovascolari ischemici • Mal di testa • Capogiri • Disturbi sensoriali (inclusi parestesia e disgeusia)

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella • Prurito vulvare • Alterazioni endometriali (inclusi iperplasia e polipi) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo • Alopecia Patologie gastrointestinali • Vomito • Diarrea • Costipazione Patologie epatobiliari • Variazioni dei livelli degli enzimi epatici • Fegato steatosico Patologie vascolari • Eventi tromboembolici (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare ed embolia polmonare) Non comune ( ≥ 0.1% e < 1%) Patologie del sistema emolinfopoietico • Trombocitopenia • Leucopenia Patologie dell'occhio • Disturbi visivi Patologie gastrointestinali • Pancreatite Disturbi del metabolismo e della nutrizione • Ipercalcemia (in pazienti con metastasi ossee) Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) • Cancro endometriale Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche • Polmonite interstiziale Patologie epatobiliari • Cirrosi al fegato Raro ( ≥ 0.01% e < 0.1%) Patologie del sistema emolinfopoietico • Neutropenia a • Agranulocitosi a Patologie dell'occhio • Alterazioni corneali • Neuropatia ottica a Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) • Sarcoma uterino (per lo più tumori maligni mulleriani misti) a • Polipi della vagina Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella • Recrudescenza tumorale a • Endometriosi • Gonfiamento delle cisti ovariche a Patologie del sistema nervoso • Neurite ottica Patologie epatobiliari • Epatite • Colestasi a • Anomalie epatiche a • Danno epatocellulare a • Necrosi epatica a Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo • Angioedema • Sindrome di Steven-Johnson a • Vasculiti cutanee a • Pemfigoide bolloso a • Eritema multiforme a • Necrolisi epidermica tossica a Molto Raro (< 0.01%) Tessuto cutaneo e sottocutaneo • Lupus eritematoso cutaneo b Patologie congenite, familiari e genetiche • Porfiria cutanea tarda b Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura • Reazione da rievocazione di irradiazione b Non noto Patologie della cute e del tessuto • Esacerbazione dell’angioedem

8 a Questo effetto indesiderato non è stato riportato nei soggetti trattati con tamoxifene (n = 3094) nel suddetto studio. Tuttavia è stato riportato in altri studi o è stato tratto da altre fonti. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione, ad es. 3094). Questa è calcolata come 3/3094 che equivale alla categoria di frequenza “raro”. b L’evento non è stato osservato in altri studi clinici principali. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione di 13.357 pazienti negli studi clinici principali). Questa è calcolata come 3/13.357 che equivale alla categoria di frequenza “molto raro”. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Teoricamente un sovradosaggio dovrebbe manifestarsi con un’esaltazione degli effetti collaterali di tipo antiestrogenico. Studi condotti in animali da esperimento hanno dimostrato che un sovradosaggio elevato (100 – 200 volte la dose giornaliera consigliata) può provocare effetti di tipo estrogenico. In letteratura, è stato riportato che tamoxifene, somministrato a dosi parecchie volte quella standard, potrebbe essere associato ad un prolungamento dell’intervallo QT dell’ECG. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento dei casi di sovradosaggio, che pertanto deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti ormonali e sostanze correlate. Antiestrogeni. Codice ATC: L02BA01 Il tamoxifene è un farmaco non steroideo, derivato del trifeniletilene, che mostra un complesso spettro di effetti farmacologici antiestrogenici e simil-estrogenici nei diversi tessuti. Nelle pazienti con carcinoma mammario, a livello del tumore, il tamoxifene agisce principalmente come un antiestrogeno, inibendo il legame dell’estrogeno al recettore estrogenico. Tuttavia, in studi clinici è stato evidenziato un certo beneficio nei tumori con recettori per gli estrogeni negativi, il che può indicare altri meccanismi di azione. Nell’esperienza clinica, è riconosciuto che il tamoxifene induce riduzione dei livelli ematici di colesterolo totale e delle lipoproteine a bassa densità nell’ordine del 10 – 20 % nelle donne in post – menopausa. Inoltre, è stato riportato che il tamoxifene induce il mantenimento della densità minerale ossea nelle donne in post – menopausa. E’ stato osservato che tamoxifene mostra anche effetti di tipo estrogenico a livello osseo, endometriale, e sui lipidi ematici. È stato condotto uno studio non controllato con un gruppo eterogeno con 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg una volta al giorno per un periodo di tempo fino a 12 mesi. Tra le pazienti che avevano segnalato sanguinamento vaginale nel periodo sottocutaneo ereditario Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo • Densità minerale ossea ridotta (donne in premenopausa) Disturbi cardiaci • Intervallo QT prolungat

9 antecedente lo studio, il 62% (13 pazienti su 21) non ha riscontrato sanguinamento vaginale per un periodo di 6 mesi e il 33% (7 su 21) per tutta la durata dello studio. Il volume medio dell’utero è risultato aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio durato un anno. Quest’osservazione è in linea con le proprietà farmacodinamiche del tamoxifene, ma non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini. In particolare, non è stato studiato l’effetto a lungo termine del tamoxifene sulla crescita, sulla pubertà e sullo sviluppo in generale. La condizione di polimorfismo di CYP2D6 può essere associata ad una variabilità della risposta clinica al tamoxifene. La condizione di metabolizzatore lento può essere associata ad una riduzione della risposta. Le conseguenze delle evidenze per il trattamento dei metabolizzatori lenti di CYP2D6 non sono state pienamente analizzate (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Genotipo CYP2D6 I dati clinici disponibili indicano che le pazienti omozigote per gli alleli non funzionali di CYP2D6 possono presentare un minore effetto del tamoxifene nel trattamento del carcinoma della mammella. Gli studi disponibili sono stati per lo più effettuati in donne in post-menopausa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

TAMOXENE compresse filmate dopo somministrazione orale è rapidamente assorbito. La concentrazione sierica massima viene raggiunta tra 4 e 7 ore. Le concentrazioni allo stato di equilibrio (steady state – circa 300 ng/ml) vengono raggiunte dopo 4 settimane a 40 mg/die. Il farmaco dimostra un elevato legame all’albumina plasmatica (> 99%). Viene metabolizzato per idrossilazione, demetilazione e coniugazione dando origine a numerosi metaboliti che hanno un profilo farmacologico simile a quello del farmaco immodificato e che contribuiscono all’effetto terapeutico. L’escrezione del tamoxifene avviene principalmente per via fecale e un’emivita di eliminazione è stata calcolata pari a circa 7 gg per il farmaco immodificato mentre per l’ N-desmetiltamoxifene, il principale metabolita in circolo, è risultata pari a 14 gg. Il tamoxifene viene metabolizzato prevalentemente tramite CYP3A4 in N-desmetil-tamoxifene, che viene ulteriormente metabolizzato da CYP2D6 dando origine ad un altro metabolita attivo, l’endoxifene. Nelle pazienti prive dell’enzima CYP2D6 le concentrazioni di endoxifene sono all'incirca del 75% più basse che nelle pazienti con normale attività di CYP2D6. La somministrazione di forti inibitori di CYP2D6 riduce i livelli dell’endoxifene circolante in misura analoga.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In una serie di test di mutagenesi in vitro e in vivo il tamoxifene non si è dimostrato mutageno. Tamoxifene è risultato genotossico in test di genotossicità in vitro e in vivo nel roditore. In studi a lungo termine con tamoxifene sono stati riportati tumori delle gonadi nel topo e tumori epatici nel ratto; non è stata stabilita la rilevanza clinica di queste osservazioni. Informazioni aggiuntive riguardanti la sua prescrizione sono riportate nel paragrafo 4.6.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

TAMOXENE 10 mg compresse rivestite con film lattosio, amido di mais, gelatina, carbossimetilcellulosa sodica a legami incrociati , magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 300, titanio biossido. TAMOXENE 20 mg compresse rivestite con film lattosio, amido di mais, gelatina, carbossimetilcellulosa sodica a legami incrociati, magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 300, titanio biossido.

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6.2 Incompatibilità

A tutt’oggi non è nota alcuna incompatibilità con altri farmaci.

6.3 Periodo di validità

36 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

TAMOXENE 10 mg compresse rivestite con film Blister in PVC e PVDC sigillati con alluminio termosaldato – confezione 30 compresse. TAMOXENE 20 mg compresse rivestite con film Blister in PVC e PVDC sigillati con alluminio termosaldato – confezione 20 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

SF Group S.r.l. – Via Tiburtina 1143 – 00156 Roma

8. Numeri dell’autorizzazione all’immisione in commercio

TAMOXENE 10 mg compresse rivestite con film - 30 compresse A.I.C.N° 034790016 TAMOXENE 20 mg compresse rivestite con film - 20 compresse A.I.C.N° 034790028

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

Giugno 2026