SERTAM

1. Denominazione del medicinale

Sertam 20 mg compresse.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Sertam 20 mg compresse Una compressa contiene: Principio attivo: tamoxifene citrato 30,40 mg (pari a tamoxifene base 20 mg) Eccipiente con effetti noti: lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Tamoxifene è indicato per il trattamento del carcinoma mammario.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia 20 - 40 mg in una o due somministrazioni giornaliere. Modo di somministrazione Le compresse devono essere assunte intere con un po’ d’acqua, preferibilmente sempre alla stessa ora. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Sertam nei bambini ed adolescenti non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Terapia preventiva in pazienti ad alto rischio di cancro mammario. Carcinoma duttale in situ in donne che richiedano una concomitante terapia anticoagulante o che presentino un’anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

Il tamoxifene deve essere impiegato con cautela in pazienti con persistente leucopenia o trombocitopenia. Si raccomandano periodici controlli della crasi ematica, piastrinemia inclusa. Si può verificare arresto del flusso mestruale in pazienti in pre-menopausa il che non pregiudica l’attività antitumorale del farmaco.

Durante il trattamento con tamoxifene è stata riportata un’aumentata incidenza di alterazioni dell’endometrio comprendenti iperplasia, polipi, carcinoma e sarcomi del corpo dell’utero (per lo più tumori maligni mulleriani misti). L’incidenza ed il quadro di queste alterazioni suggeriscono un meccanismo di base correlato alle proprietà estrogeniche di tamoxifene. Pertanto, si raccomandano adeguati controlli dell’apparato genitale, in particolare dell’endometrio, durante il trattamento. Inoltre le pazienti in trattamento con tamoxifene o che abbiano assunto il farmaco precedentemente e che presentino sanguinamento vaginale anomalo devono essere sottoposte a controlli immediati. In studi clinici con tamoxifene nel carcinoma mammario sono stati riportati secondi tumori primari a livello di siti diversi dall’endometrio e dalla mammella controlaterale; non è stata stabilita alcuna relazione causale e il significato clinico di queste osservazioni non è chiaro. Le pazienti in trattamento con tamoxifene devono essere istruite ad avvisare immediatamente il proprio medico qualora avvertano uno qualsiasi dei seguenti sintomi: intorpidimento del volto o debolezza delle braccia o delle gambe e problemi della parola o della visione che possono indicare un ictus cerebrale. Lo stesso in caso di dolore toracico o dispnea che possono essere sintomi di embolia polmonare, o se si presenta dolore addominale o un sanguinamento vaginale anormale che possono indicare un possibile cancro dell’utero. Anche in caso di tosse e dispnea che possono essere sintomi di una polmonite interstiziale, le pazienti devono essere istruite ad avvisare il proprio medico. Deve essere indagata una storia pregressa di ictus cerebrale, di eventi simili all’ictus, eventi tromboembolici o cancro dell’utero nelle pazienti da trattare. La decisione di iniziare la terapia con tamoxifene in pazienti con carcinoma duttale in situ deve essere discussa con le pazienti, valutando i potenziali rischi e benefìci. In letteratura è stato riportato che i metabolizzatori lenti di CYP2D6 hanno livelli plasmatici ridotti di endoxifene, uno dei principali metaboliti attivi di tamoxifene (vedere paragrafo 5.2). La concomitante somministrazione di medicinali che inibiscono il CYP2D6 può portare alla riduzione della concentrazione del metabolita attivo endoxifene. Pertanto, laddove possibile, durante il trattamento con tamoxifene la somministrazione di potenti inibitori di CYP2D6 (per esempio paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Nella ricostruzione microchirurgica ritardata del seno Sertam può aumentare il rischio di complicanze della falda microvascolare. In uno studio non controllato, della durata di un anno, condotto su 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg una volta al giorno, il volume medio dell’utero è risultato aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine del trattamento (vedere paragrafo 5.1 e 5.2). In studi clinici con tamoxifene nel carcinoma mammario sono stati riportati secondi tumori primari a livello di siti diversi dall'endometrio e dalla mammella controlaterale; non è stata stabilita alcuna relazione causale e il significato clinico di queste osservazioni non è chiaro. La somministrazione di Sertam durante l’allattamento non è raccomandata (vedere paragrafo 4.6). Studi condotti su donne in premenopausa trattate con tamoxifene per ridurre il rischio di cancro della mammella o per la gestione del cancro della mammella hanno riportato una riduzione dell

3 densità minerale ossea. Le donne in premenopausa che assumono Sertam devono essere informate sulle misure da adottare per mantenere la salute delle ossa, in base alle linee guida cliniche locali. In associazione al trattamento con Sertam sono state riportate severe reazioni avverse cutanee (SCARs, severe cutaneous adverse reactions), che includono la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Sertam deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (come appropriato). Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o TEN con l'uso di Sertam il trattamento con Sertam non deve essere ripreso in nessun momento. Sertam alla dose raccomandata può prolungare l'intervallo QTc sull'elettrocardiogramma (ECG), specialmente nei pazienti con fattori di rischio predisponenti per il prolungamento dell'intervallo QT, compresi i pazienti con comorbilità cardiache o i pazienti attualmente trattati con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si raccomanda il monitoraggio dell'ECG e degli elettroliti. Nei pazienti con angioedema ereditario, il tamoxifene può indurre o esacerbare i sintomi dell'angioedema. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Il medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’impiego del tamoxifene in pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti tipo dicumarolico può aumentare significativamente l’attività anticoagulante; in questo caso, si raccomanda uno stretto monitoraggio degli indici di coagulazione. Nel caso in cui tamoxifene sia somministrato in associazione con farmaci citotossici, si può verificare un maggior rischio di episodi tromboembolici (vedere paragrafo 4.8). Sertam alla dose raccomandata può prolungare l'intervallo QTc sull'elettrocardiogramma (ECG) e l'uso concomitante di Sertam con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT può potenziare ulteriormente il prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda quindi cautela in caso di tale combinazione e si consiglia il monitoraggio dell'ECG e degli elettroliti in tali pazienti (vedere paragrafo 4.4). La conosciuta e principale via del metabolismo di tamoxifene nell’uomo è la demetilazione catalizzata da enzimi CYP3A4. È stato riportato in letteratura che l’interazione farmacocinetica con rifampicina, agente che induce il CYP3A4, comporta una riduzione dei livelli plasmatici di tamoxifene. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione. In letteratura, sono state riportate interazioni farmacocinetiche con inibitori del CYP2D6 e conseguente riduzione del 65-75% dei livelli plasmatici di un metabolita attivo del tamoxifene, il 4idrossi-N-desmetiltamoxifene (endoxifene). In alcuni studi è stata riportata una ridotta efficacia di tamoxifene quando somministrato in concomitanza con alcuni antidepressivi SSRI (per esempio paroxetina). Laddove possibile, la concomitante somministrazione di potenti inibitori del CYP2D6

4 (per esempio paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) deve essere evitata poiché non può essere esclusa una riduzione dell'efficacia del tamoxifene (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’uso concomitante di mitomicina (anche in piccole dosi) e tamoxifene aumenta il rischio di sindrome uremico emolitica, anemia e trombocitopenia, pertanto deve essere evitato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le pazienti devono essere informate dei rischi potenziali per il feto qualora si instaurasse una gravidanza durante il trattamento con tamoxifene e nei nove mesi successivi all’interruzione della terapia. Le pazienti in premenopausa, prima di iniziare il trattamento, devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere la possibilità di una gravidanza in atto. Contraccezione nelle donne Le pazienti devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con tamoxifene e nei nove mesi successivi all’interruzione della terapia. Se sessualmente attive devono usare contraccettivi di barriera o altri metodi contraccettivi non ormonali. Gravidanza Tamoxifene è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Soltanto un piccolo numero di pazienti è stato esposto a tamoxifene in corso di gravidanza. Nelle giovani donne che sono state esposte a tamoxifene nella vita intrauterina non sono stati riportati casi di adenosi vaginale e carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice (vedere paragrafo 5.3). Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale con il medicinale, sono stati segnalati pochi casi di aborti spontanei, anomalie congenite e morti fetali in pazienti che avevano assunto tamoxifene. Allattamento Alcuni dati indicano che Sertam e i suoi metaboliti attivi sono escreti e si accumulano nel latte materno, pertanto il medicinale non è raccomandato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.4). La decisione di interrompere l’allattamento con latte materno o non iniziare il trattamento con Sertam deve tenere conto dell’importanza del medicinale per la madre.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sertam può causare vertigini, cefalea, visione annebbiata, perdita di acuità visiva e disturbi visivi e sonnolenza, pertanto può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). Di ciò devono essere avvertiti coloro che possono condurre veicoli o eseguire operazioni che richiedono integrità del grado di vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

L’esperienza relativa all’uso di Sertam nella donna è ampia. Sebbene nell’uomo è minore, fatta eccezione degli effetti indesiderati propri del sesso femminile, il profilo globale degli eventi avversi appare simile. Nel trattamento a lungo termine gli effetti indesiderati segnalati sono meno frequenti o meno gravi rispetto a quelli osservati con androgeni ed estrogeni impiegati per il trattamento della stessa patologia. Alcuni effetti indesiderati sono attribuibili all’azione antiestrogenica del medicinale:

5 - vampate di calore, - perdite ematiche vaginali, secrezione vaginale, nausea, vomito, prurito vulvare. In alcune pazienti in pre-menopausa tamoxifene sopprime il flusso mestruale. Altri effetti sistemici sono: - intolleranza gastro-intestinale, - confusione, capogiro, - rash cutaneo, cute secca, - in qualche caso, ritenzione di liquidi e alopecia. Quando tali effetti sono gravi, è possibile controllarli attraverso una semplice riduzione del dosaggio senza influenzare la risposta al trattamento. I pazienti devono essere informati sulla necessità di consultare lo specialista per valutare l’opportunità del proseguimento o della sospensione del trattamento o di eventuali modifiche dello stesso in caso di insorgenza di effetti indesiderati. Sono stati riportati casi di rash cutaneo (incluse rare segnalazioni di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, vasculiti cutanee e pemfigoide bolloso) e comunemente reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema. Molto raramente sono stati osservati casi di lupus eritematoso cutaneo. Negli stadi iniziali della terapia, nei pazienti con lesioni ossee occasionalmente è stata rilevata ipercalcemia. All’inizio della terapia con tamoxifene si sono verificati episodi di recrudescenza sintomatologica della malattia (flare). Tali manifestazioni sono transitorie e spesso associate ad una buona risposta alla terapia. Sono stati segnalati casi di disturbi visivi, tra cui visione annebbiata, perdita di acuità visiva, rari casi di alterazioni corneali, comunemente cataratta (inclusa formazione di cataratta e operazioni chirurgiche per cataratta) e retinopatia. In pazienti in trattamento con tamoxifene sono stati segnalati casi di neuropatia ottica e di neurite ottica e, in un limitato numero di casi, si è verificata cecità. In pazienti in trattamento con tamoxifene sono stati riportati comunemente disturbi sensoriali (inclusi parestesia e disgeusia). Reazione da rievocazione di irradiazione è stata osservata molto raramente in pazienti trattate con tamoxifene. Sono stati segnalati fibromi uterini, endometriosi ed altre alterazioni endometriali inclusi iperplasia e polipi. In pazienti trattate con tamoxifene è stata osservata piastrinopenia, generalmente limitata a valori quali 80.000-90.000/mm3, ma a volte anche inferiori. Nel corso di terapia con tamoxifene è stata segnalata leucopenia talvolta associata ad anemia e/o trombocitopenia. Neutropenia, talvolta grave, è stata segnalata raramente e casi di agranulocitosi sono stati riportati raramente. Sono stati riportati eventi ischemici cerebrovascolari e tromboembolici, inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare ed embolia polmonare, che si manifestano comunemente nel corso della terapia con Sertam. Poiché l’incidenza di tali eventi risulta aumentata in pazienti affetti da patologie maligne, non è stata stabilita una relazione causale con tamoxifene.

L’insorgenza di eventi tromboembolici risulta aumentata con l’utilizzo di Sertam in associazione a sostanze citotossiche. Sertam è stato associato a variazioni dei livelli degli enzimi epatici e a un quadro di più gravi anormalità epatiche, in alcuni casi fatali, tra cui fegato steatosico, colestasi ed epatite, insufficienza epatica, cirrosi e danno epatocellulare (compresa necrosi epatica). Raramente è stato osservato un aumento di volume di cisti ovariche in pazienti trattate con tamoxifene. Nelle donne in trattamento con tamoxifene sono stati raramente osservati polipi della vagina. Comunemente, l’impiego di tamoxifene è associato a un incremento dei livelli sierici dei trigliceridi e in alcuni casi a pancreatite. Altri effetti indesiderati riportati in letteratura sono: - vertigini, - cefalea, - depressione, - confusione, stanchezza. Molto raramente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale. Sono stati riportati anche dolore addominale, aumento del dolore osseo e tumorale, tosse, anoressia e costipazione. In pazienti in terapia con Sertam sono stati comunemente riportati crampi alle gambe e mialgia. In associazione al trattamento con tamoxifene è stata riportata un’incidenza non comune di carcinoma dell’endometrio e rari casi di sarcomi del corpo dell’utero (per lo più tumori maligni mulleriani misti). Molto raramente in pazienti trattate con tamoxifene è stata osservata porfiria cutanea tarda. Molto comunemente in pazienti trattati con tamoxifene è stata riportata stanchezza. Nello studio clinico NSABP P-1, controllato verso placebo, della durata di 5 anni, che ha arruolato circa 13.000 donne ad alto rischio per insorgenza di cancro del seno, è emerso un aumento dell’incidenza delle seguenti reazioni avverse, rispetto al gruppo di controllo: - cancro dell’utero: adenocarcinoma endometriale (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 2,20 nel gruppo delle donne trattate contro 0,71 nel gruppo di controllo), - sarcoma uterino, incluso il sarcoma misto di tipo mulleriano (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0,17 nel gruppo delle donne trattate contro 0,00 nel gruppo di controllo), - stroke (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 1,43 nel gruppo delle donne trattate contro 1,00 nel gruppo di controllo), - embolia polmonare (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0,75 nel gruppo delle donne trattate contro 0,25 nel gruppo di controllo). Alcuni dei casi di tumori maligni uterini, di ictus e di embolia polmonare hanno avuto esito fatale. Nello stesso studio è stato rilevato anche un aumento dell’incidenza di trombosi venosa profonda, formazione di cataratta e operazioni chirurgiche per cataratta. Gli effetti indesiderati riportati in uno studio di Fase III condotto su 9.366 pazienti in postmenopausa, con carcinoma mammario operabile, trattate per 5 anni sono elencati in tabella 1. Tabella 1 Effetti indesiderati mostrati da tamoxifene: Frequenza Classificazione per sistemi e organi Effetto indesiderato Patologie gastrointestinali − Nause

Molto comune (≥ 10%) Disturbi del metabolismo e della nutrizione − Ritenzione dei fluidi Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella − Perdite ematiche vaginali − Secrezione vaginale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo − Rash cutaneo Patologie vascolari − Vampate di calore Patologie sistematiche e condizioni relative alla sede di somministrazione − Stanchezza Disturbi psichiatrici − Depressione Comune (≥ 1% e < 10%) Patologie del sistema emolinfopoietico − Anemia Patologie dell’occhio − Cataratta − Retinopatia Disturbi del sistema immunitario − Reazioni di ipersensibilità Esami diagnostici − Trigliceridi elevati Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo − Crampi alle gambe − Mialgia Tumori benigni, maligni e non specificati − Fibromi uterini Patologie del sistema nervoso − Eventi cerebrovascolari ischemici − Mal di testa − Capogiri − Disturbi sensoriali (inclusi parestesia e disgeusia) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella − Prurito vulvare − Alterazioni endometriali (inclusi iperplasia e polipi) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo − Alopecia Patologie gastrointestinali − Vomito − Diarrea − Costipazione Patologie epatobiliari − Variazioni dei livelli degli enzimi epatici − Fegato steatosico Patologie vascolari − Eventi tromboembolici (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare ed embolia polmonare) Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico − Trombocitopenia − Leucopeni

8 (≥ 0,1% e < 1%) Patologie dell’occhio − Disturbi visivi Patologie gastrointestinali − Pancreatite Disturbi del metabolismo e della nutrizione − Ipercalcemia (in pazienti con metastasi ossee) Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) − Cancro endometriale Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche − Polmonite interstiziale Patologie epatobiliari − Cirrosi al fegato Raro (≥ 0,01% e < 0,1%) Patologie del sistema emolinfopoietico − Neutropenia a − Agranulocitosi a Patologie dell’occhio − Alterazioni corneali − Neuropatia ottica a Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) − Sarcoma uterino (per lo più tumori maligni mulleriani misti) a − Polipi della vagina Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella − Recrudescenza tumorale a − Endometriosi − Gonfiamento delle cisti ovariche a Patologie del sistema nervoso − Neurite ottica Patologie epatobiliari − Epatite − Colestasi a Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo − Anomalie epatiche a − Danno epatocellulare a − Necrosi epatica a − Angioedema − Sindrome di Stevens-Johnson a − Vasculiti cutanee a − Pemfigoide bolloso a − Eritema multiforme a − Necrolisi epidermica tossicaa Molto raro (< 0,01%) Tessuto cutaneo e sottocutaneo − Lupus eritematoso cutaneo b Patologie congenite, familiari e genetiche − Porfiria cutanea tarda b Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura − Reazione da rievocazione di irradiazione b Non nota (la frequenza non può essere stimata Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo − Esacerbazione dell’angioedema ereditario Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo − Densità minerale ossea ridotta (donne in premenopausa) Disturbi cardiaci − Intervallo QT prolungat

9 sulla base dei dati disponibili) a Questo effetto indesiderato non è stato riportato nei soggetti trattati con tamoxifene (n = 3094) nel suddetto studio. Tuttavia è stato riportato in altri studi o è stato tratto da altre fonti. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione, ad es. 3094). Questa è calcolata come 3/3094 che equivale alla categoria di frequenza “raro”. b L’evento non è stato osservato in altri studi clinici principali. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione di 13.357 pazienti negli studi clinici principali). Questa è calcolata come 3/13.357 che equivale alla categoria di frequenza “molto raro”. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Teoricamente un sovradosaggio dovrebbe manifestarsi con un’esaltazione degli effetti collaterali di tipo antiestrogenico. Studi condotti in animali da esperimento hanno dimostrato che un sovradosaggio elevato (100 – 200 volte la dose giornaliera consigliata) può provocare effetti di tipo estrogenico. In letteratura, è stato riportato che tamoxifene, somministrato a dosi parecchie volte quella standard, potrebbe essere associato ad un prolungamento dell’intervallo QT dell’ECG. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento dei casi di sovradosaggio, che pertanto deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti ormonali e sostanze correlate. Antiestrogeni. Codice ATC: L02BA01 Tamoxifene è un farmaco non steroideo, derivato del trifeniletilene, che mostra un complesso spettro di effetti farmacologici antiestrogenici e simil-estrogenici nei diversi tessuti. Nelle pazienti con carcinoma mammario, a livello del tumore, tamoxifene agisce principalmente come un antiestrogeno, inibendo il legame degli estrogeni endogeni ai recettori estrogenici. Tuttavia, in studi clinici è stato evidenziato un certo beneficio nei tumori con recettori per gli estrogeni negativi, il che può indicare altri meccanismi di azione. Nell’esperienza clinica, è riconosciuto che tamoxifene induce riduzione dei livelli ematici di colesterolo totale e delle lipoproteine a bassa densità nell’ordine del 10-20% nelle donne in post-menopausa. Inoltre, è stat

10 riportato che tamoxifene induce il mantenimento della densità minerale ossea nelle donne in postmenopausa. Negli studi clinici in cui tamoxifene è stato somministrato in combinazione con un antiandrogeno, a pazienti affetti da carcinoma prostatico, come terapia profilattica della ginecomastia e della mastodinia causate da antiandrogeni è stata osservata una significativa riduzione della ginecomastia e della mastodinia rispetto ai pazienti che sono stati trattati con il solo antiandrogeno. Inoltre, il tamoxifene, si è mostrato efficace anche nel trattamento della ginecomastia e della mastodinia comparse in pazienti in terapia con antiandrogeni. Nei pazienti in cui la ginecomastia e la mastodinia sono comparse dopo la sospensione di tamoxifene, la reintroduzione del trattamento è risultata efficace. In questi studi il tamoxifene è stato somministrato fino ad un anno, senza evidenza di effetti avversi sul controllo del tumore prostatico valutato mediante il dosaggio del PSA. Non sono disponibili dati a lungo termine. È stato condotto uno studio non controllato che ha reclutato un gruppo eterogeno di 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di MAS e trattate con 20 mg una volta al giorno per 12 mesi. Tra le pazienti che avevano segnalato sanguinamento vaginale nel periodo antecedente lo studio, il 62% (13 su 21) non ha riscontrato sanguinamento vaginale per un periodo di 6 mesi e il 33% (7 su 21) per tutta la durata dello studio. Il volume medio dell’utero è risultato aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio, tuttavia non è stata stabilita una relazione causale. Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini. In particolare, non è stato studiato l’effetto a lungo termine del tamoxifene sulla crescita, sulla pubertà e sullo sviluppo in generale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La condizione di polimorfismo del CYP2D6 può essere associata ad una variabilità della risposta clinica a tamoxifene. La condizione di metabolizzatore lento può essere associata ad una riduzione della risposta. Le conseguenze delle evidenze per il trattamento dei metabolizzatori lenti del CYP2D6 non sono state pienamente analizzate (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Genotipo CYP2D6 I dati clinici disponibili indicano che le pazienti omozigote per gli alleli non funzionali del CYP2D6 possono presentare un minore effetto di tamoxifene nel trattamento del carcinoma della mammella. Gli studi disponibili sono stati per lo più effettuati in donne in post-menopausa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Tamoxifene, dopo somministrazione orale, è rapidamente assorbito. La concentrazione sierica massima viene raggiunta tra 4 e 7 ore. Le concentrazioni allo stato di equilibrio (steady state – circa 300 ng/ml) vengono raggiunte dopo 4 settimane a 40 mg/die. Il farmaco dimostra un elevato legame all’albumina plasmatica (> 99%). Viene metabolizzato per idrossilazione, demetilazione e coniugazione dando origine a numerosi metaboliti che hanno un profilo farmacologico simile a quello del farmaco immodificato e che contribuiscono all’effetto terapeutico. Il Tamoxifene viene metabolizzato prevalentemente tramite il CYP3A4 in N-desmetil-tamoxifene, che viene ulteriormente metabolizzato dal CYP2D6 dando origine ad un altro metabolita attivo, l’endoxifene. Nelle pazienti con carenza dell’enzima CYP2D6 le concentrazioni di endoxifene son

11 all’incirca del 75% più basse che nelle pazienti con una normale attività del CYP2D6. La somministrazione di forti inibitori del CYP2D6 riduce i livelli dell’endoxifene circolante in misura analoga. L’escrezione del tamoxifene avviene principalmente per via fecale e un’emivita di eliminazione è stata calcolata pari a circa 7 giorni per il farmaco immodificato mentre per l’ N-desmetil-tamoxifene, il principale metabolita in circolo, è risultata pari a 14 gg. In uno studio condotto su bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di MAS, trattate con 20 mg di tamoxifene una volta al giorno per 12 mesi sono stati osservati una riduzione della clearance età dipendente ed un aumento dell’esposizione fino al 50% nelle pazienti più giovani (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nei test di mutagenesi in vitro ed in vivo tamoxifene non si è dimostrato mutageno. Tamoxifene è risultato genotossico nei test di genotossicità in vitro e in vivo nel roditore. Negli studi a lungo termine, sono stati riportati tumori delle gonadi nel topo e tumori epatici nel ratto; la rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata stabilita. Negli studi di tossicità sul ciclo riproduttivo nel ratto, coniglio e scimmia, tamoxifene non ha mostrato potenziale teratogeno. Nei modelli sperimentali di sviluppo del tratto riproduttivo fetale del roditore, tamoxifene è stato associato a mutazioni simili a quelle causate da estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). Sebbene la loro rilevanza clinica non sia nota, alcune condizioni, come l’adenosi vaginale, sono simili a quelle osservate nelle giovani donne esposte a DES nella vita intrauterina che presentano un rischio di sviluppare un carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice pari a 1:1000 (vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, biossido di silice colloidale.

6.2 Incompatibilità

Nessuna nota.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C, nella confezione originale, per proteggere il medicinale dalla luce. In caso di interruzione definitiva del trattamento indicata dal medico, le compresse avanzate devono essere gettate negli appositi contenitori in farmacia per la raccolta differenziata dei medicinali. Le compresse devono essere conservate in un luogo sicuro, lontano dalla portata dei bambini; un’eventuale assunzione accidentale può provocare danni alla loro salute.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni da 20 o 60 compresse in blister PVC/PVDC/Al.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

S.F. Group S.r.l. – Via Tiburtina, 1143 – 00156 Roma

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

034425049 – “20 mg compresse” 20 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034425052 – “20 mg compresse” 60 compresse in blister PVC/PVDC/Al

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

marzo 2005/dicembre 2019

10. Data di revisione del testo

Giugno 2026