TAMOXIFENE RATIOPHARM

1. Denominazione del medicinale

Tamoxifene ratiopharm 20 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene: principio attivo: tamoxifene citrato 30,4 mg (equivalente a tamoxifene base 20 mg). Eccipiente con effetti noti: lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Tamoxifene ratiopharm è indicato per il trattamento del carcinoma mammario. Nell’uomo Tamoxifene ratiopharm è indicato nella profilassi e nel trattamento della ginecomastia e della mastalgia causate da antiandrogeni nel trattamento in monoterapia del carcinoma prostatico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti Carcinoma mammario: da 20 a 40 mg in una o due somministrazioni giornaliere. Normalmente la dose di 20 mg è sufficientemente efficace. Le compresse devono essere inghiottite intere, non masticate, e somministrate con una quantità adeguata di liquido durante i pasti. Il trattamento con tamoxifene è di solito di lunga durata e deve essere portato avanti da oncologi di lunga esperienza. Nel trattamento adiuvante di cancro mammario precoce, positivo al recettore ormonale, una durata di trattamento di almeno 5 anni è raccomandata. La durata ottimale della terapia con tamoxifene è ancora sotto investigazione. Profilassi e trattamento della ginecomastia e mastalgia causate da antiandrogeni nel trattamento in monoterapia del carcinoma prostatico: 20 mg una volta al giorno. Anziani In pazienti anziani con cancro al seno sono stati utilizzati gli stessi regimi di dosaggio previsti per i pazienti adulti. Popolazione pediatrica Tamoxifene ratiopharm è controindicato nei bambini (vedere paragrafo 4.3).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Gravidanza e allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). • Bambini. • Terapia preventiva in pazienti ad alto rischio di cancro mammario. • Carcinoma duttale in sito in donne che richiedano una concomitante terapia anticoagulante o che presentino un’anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

2

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il tamoxifene deve essere impiegato con cautela in pazienti con persistente leucopenia, ipercalcemia o trombocitopenia. Si raccomandano periodici controlli della crasi ematica (inclusa calcemia e piastrinemia) e della funzionalità epatica. Possono verificarsi cambiamenti nella conta ematica (vedere paragrafo 4.8). Si può verificare arresto del flusso mestruale in pazienti in premenopausa, il che non pregiudica l’attività antitumorale del farmaco. L’incidenza e il quadro di queste alterazioni suggeriscono un meccanismo di base correlato alle proprietà estrogeniche del tamoxifene. Si raccomanda di sottoporre le pazienti in corso di terapia ad adeguati controlli dell’apparato genitale, in particolare dell’endometrio. Pazienti che dovessero riportare sanguinamento vaginale anomalo devono essere indirizzati ad uno specialista o al medico prescrittore. Inoltre le pazienti in trattamento con tamoxifene o che abbiano assunto il farmaco in passato e che presentino sintomi ginecologici anormali in particolare, emorragia vaginale, mestruazioni irregolari, secrezione vaginale e sintomi quali pressione o dolore pelvico, devono essere sottoposte a controlli immediati. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che presentano un rischio per eventi tromboembolici. In studi clinici con tamoxifene nel carcinoma mammario sono stati riportati secondi tumori primari a livello di siti diversi dall’endometrio e dalla mammella controlaterale; non è stata stabilita alcuna relazione causale e il significato clinico di queste osservazioni non è chiaro. Nella ricostruzione microchirurgica ritardata del seno il tamoxifene può aumentare il rischio di complicanze della falda microvascolare. In uno studio non controllato, condotto su 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg una volta al giorno per un periodo di tempo fino a 12 mesi, il volume medio dell’utero è risultato aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio durato un anno. Quest’osservazione è in linea con le proprietà farmacodinamiche del tamoxifene, ma non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1). I pazienti in trattamento con tamoxifene devono essere istruiti ad avvisare immediatamente il proprio medico qualora avvertano uno qualsiasi dei seguenti sintomi: intorpidimento del volto o debolezza delle braccia o delle gambe e problemi della parola o della visione che potrebbero indicare un ictus cerebri. Il rischio di eventi tromboembolici risulta aumentato con l’utilizzo di Tamoxifene ratiopharm in associazione a sostanze citotossiche. Similmente, in caso di dolore toracico o dispnea che possono essere sintomi di embolia polmonare, o in caso di dolore addominale o sanguinamento vaginale anormale che possono indicare un cancro dell’utero. Anche in caso di tosse e dispnea che possono essere sintomi di una polmonite interstiziale i pazienti devono essere istruiti ad avvisare il proprio medico. Deve essere richiesto ai pazienti se abbiano avuto una storia pregressa di ictus cerebrali, di eventi simili all’ictus, eventi tromboembolici o cancro dell’utero. In associazione al trattamento con Tamoxifene ratiopharm sono state riportate severe reazioni avverse cutanee (SCARs, severe cutaneous adverse reactions), che includono la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di possibili gravi reazioni cutanee e monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8). Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Tamoxifene ratiopharm deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (come appropriato). Se il paziente h

3 sviluppato una reazione grave come sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) con l’uso di Tamoxifene ratiopharm, il trattamento con Tamoxifene ratiopharm in questo paziente non deve essere ripreso in nessun momento. Nei pazienti con angioedema ereditario, il tamoxifene può indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema. Tamoxifene ratiopharm alla dose raccomandata può prolungare l’intervallo QTc dell’elettrocardiogramma (ECG, specialmente nei pazienti con fattori di rischio predisponenti per il prolungamento dell'intervallo QT, compresi i pazienti con comorbilità cardiache o i pazienti attualmente trattati con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si raccomanda il monitoraggio dell’ECG e degli elettroliti. Il rischio di cataratta aumenta con il prolungarsi del trattamento con tamoxifene (vedere paragrafo 4.8). Studi condotti su donne in premenopausa trattate con tamoxifene per ridurre il rischio di cancro della mammella o per la gestione del cancro della mammella hanno riportato una riduzione della densità minerale ossea. Le donne in premenopausa che assumono Tamoxifene ratiopharm devono essere informate sulle misure da adottare per mantenere la salute delle ossa, in base alle linee guida cliniche locali. In letteratura è stato dimostrato che i metabolizzatori lenti di CYP2D6 presentano un livello plasmatico più basso di endoxifene, uno dei più importanti metaboliti attivi del tamoxifene (vedere paragrafo 5.2). La contestuale somministrazione di medicinali che inibiscono CYP2D6 può portare a concentrazioni ridotte del metabolita attivo endoxifene. Pertanto, durante il trattamento con il tamoxifene, si devono evitare il più possibile i potenti inibitori di CYP2D6 (p.es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). La decisione di iniziare la terapia con tamoxifene in pazienti con carcinoma duttale in situ deve essere discussa con le pazienti, valutando insieme a loro i potenziali rischi e benefici. Tamoxifene ratiopharm contiene: Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. Per chi svolge attività sportiva L’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare positività ai test anti-doping.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Durante il trattamento con tamoxifene non devono essere co-somministrati medicinali a base ormonale, in particolare estrogeni (ad es. contraccettivi orali), poiché possono indurre un’attenuazione dell’effetto del farmaco. Non devono essere co-somministrati inibitori dell’aggregazione piastrinica, al fine di non aumentare il rischio emorragico durante la fase trombocitopenica. L’impiego del tamoxifene in pazienti sottoposte a terapia con anticoagulanti tipo dicumarolico può aumentare significativamente l’attività anticoagulante, aumentando il rischio di emorragia; è consigliabile in questo caso uno stretto monitoraggio degli indici di coagulazione. La somministrazione concomitante dei due farmaci richiede pertanto stretto monitoraggio dello stato coagulativo (particolarmente all’inizio del trattamento). L’uso concomitante di tamoxifene e letrozolo, un inibitore dell’aromatasi, ha portato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di letrozolo del 37%.

Quando il tamoxifene è somministrato in associazione con farmaci citotossici, per il trattamento del cancro al seno, si può verificare un maggior rischio di episodi tromboembolici. Tamoxifene ed i suoi metaboliti principali sono potenti inibitori dell’ossidasi del sistema del citocromo P450. L’effetto del tamoxifene sul metabolismo e l’eliminazione di altri agenti citotossici che sono attivati da tali enzimi, come la ciclofosfamide, è ignoto. L’uso del tamoxifene in associazione con un inibitore dell’aromatasi come terapia adiuvante non ha mostrato un’efficacia migliore rispetto a tamoxifene da solo. La conosciuta e principale via del metabolismo di tamoxifene nell’uomo è la demetilazione, catalizzata da enzimi CYP3A4. È stato riportato in letteratura che l’interazione farmacocinetica con la rifampicina, agente che induce il CYP3A4, comporta una riduzione dei livelli plasmatici di tamoxifene. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione. In letteratura è stata riportata l’interazione farmacocinetica con gli inibitori di CYP2D6, mostrando una riduzione del 65 - 75% dei livelli plasmatici di una delle forme più attive del farmaco, ovvero dell’endoxifene. In alcuni studi è stata riportata una riduzione dell’efficacia del tamoxifene somministrato in associazione con alcuni antidepressivi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (p.es. paroxetina). Dato che non si può escludere una riduzione dell’effetto del tamoxifene, si deve evitare quanto più possibile la contestuale somministrazione di potenti inibitori di CYP2D6 (p. es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Tamoxifene ratiopharm alla dose raccomandata può prolungare l’intervallo QTc sull’elettrocardiogramma (ECG) e l’uso concomitante di Tamoxifene ratiopharm con altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT può potenziare ulteriormente il prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda quindi cautela in caso di tale combinazione e si consiglia il monitoraggio dell'ECG e degli elettroliti in tali pazienti (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Il tamoxifene è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale con il farmaco, sono stati segnalati pochi casi di aborti spontanei, anomalie congenite e morti fetali in pazienti che avevano assunto tamoxifene. Negli studi di tossicità sul ciclo riproduttivo nel ratto, coniglio e scimmia il tamoxifene non ha mostrato potenziale teratogeno. Nei modelli sperimentali di sviluppo del tratto riproduttivo fetale del roditore, tamoxifene è stato associato a modificazioni simili a quelle causate da estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). Sebbene la rilevanza clinica di tali modificazioni non sia nota, alcune di queste, specialmente l’adenosi vaginale, sono simili a quelle osservate nelle donne giovani che, nella vita intrauterina, avevano subito l’esposizione a DES e che presentano un rischio di 1:1000 di sviluppare un carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice. Solo un piccolo numero di pazienti è stato esposto a tamoxifene in corso di gravidanza. Non è stato riportato che tale esposizione abbia causato una successiva adenosi vaginale o carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice nelle donne giovani che avevano subito l’esposizione a tamoxifene nella vita intrauterina. Le pazienti in premenopausa, prima di iniziare il trattamento, devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere la possibilità di una gravidanza in atto. Le pazienti devono essere informate dei rischi potenziali per il feto qualora si instaurasse una gravidanza durante il trattamento con tamoxifene o nei nove mesi successivi all’interruzione della terapia. Allattamento Nell’essere umano, alla dose di 20 mg/die, tamoxifene inibisce la produzione di latte. Dopo interruzione del trattamento la produzione di latte non riprende. Dati limitati suggeriscono che Tamoxifene ratiopharm e i suoi metaboliti attivi siano escreti e si accumulino nel tempo nel latte materno, pertanto il medicinale è controindicato durante l’allattamento. La decisione di interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere il trattamento con Tamoxifene ratiopharm deve tenere conto dell’importanza del medicinale per la madre (vedere paragrafo 4.3). La possibilità di eventi avversi gravi nei lattanti indica che l’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante la terapia con tamoxifene.

Fertilità Studi sull’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Contraccezione nelle donne e negli uomini A causa del potenziale genotossico del tamoxifene e dei suoi metaboliti le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con tamoxifene e per 9 mesi dopo il completamento del trattamento (vedere paragrafo 5.3). Dovrebbe essere assicurata una contraccezione non-estrogenica. Agli uomini si raccomanda di usare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento con tamoxifene e per 6 mesi successivi al completamento del trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non ci sono prove che tamoxifene alteri la capacità di svolgere queste attività. Il paziente deve tener conto dei possibili disturbi visivi o della sensazione di testa leggera che si possono verificare durante il trattamento e che possono compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari.

4.8 Effetti Indesiderati

Gli effetti indesiderati di Tamoxifene ratiopharm sono riportati nell’elenco seguente. Se non diversamente specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate in base al numero degli effetti indesiderati riportati in uno studio di Fase III condotto su 9.366 pazienti in postmenopausa, con carcinoma mammario operabile, trattate per 5 anni e se non specificato, non si è tenuto conto della frequenza all’interno del gruppo di trattamento comparativo o del fatto che il ricercatore l’abbia considerata collegata al farmaco in studio. Gli effetti indesiderati sono stati valutati secondo le seguenti categorie di frequenza: Molto comune: ≥1/10 Comune: ≥1/100, 1/10 Non comune: ≥1/1 000, <1/100 Raro: ≥1/10 000, <1/1 000 Molto raro: <1/10 000 Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia. Non comune: leucopenia, trombocitopenia con valori di 80.000 - 90.000/μl e a volte inferiori. Raro: agranulocitosi a , neutropenia a . Molto raro: pancitopenia. Disturbi del sistema immunitario Comune: ipersensibilità. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: ritenzione di liquidi. Non comune: ipercalcemia, soprattutto in pazienti con metastasi alle ossa e in particolare all’inizio del trattamento. Patologie del sistema nervoso Comune: eventi ischemici cerebrovascolari, capogiro, disturbo sensoriale (inclusi parestesia e disgeusia). Raro: neurite ottica. Patologie dell’occhio Comune: compromissione della visione (cataratta, retinopatia, disturbo corneale). Raro: neuropatia ottica a . Patologie cardiach

Non nota: intervallo QT prolungato. Patologie vascolari Molto comune: vampata di calore attribuibile all’effetto anti-estrogenico di tamoxifene. Comune: embolia (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare, embolia polmonare e infarto del polmone). Non comune: infarto. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: spasmi muscolari, dolore nella zona tissutale affetta, mialgia. Non nota: dolore osseo, densità minerale ossea ridotta (in donne in premenopausa). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: malattia polmonare interstiziale. Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea. Comune: vomito, diarrea, stipsi. Non comune: pancreatite. Patologie epatobiliari Comune: steatosi epatica. Non comune: cirrosi epatica. Raro: colestasi a , epatite, itterizia, necrosi epaticaa , traumatismo epatocellularea , insufficienza epatica, anomalie epatichea . Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: eruzione cutanea. Comune: alopecia. Raro: angioedema, necrolisi epidermica tossicaa , pemfigoide bollosoa, eritema multiformea , sindrome di Stevens-Johnsona , vasculite cutaneaa . Molto raro: lupus eritematoso cutaneob . Non nota: esacerbazione dell’angioedema ereditario. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto comune: secrezione vaginale, mestruazioni irregolari, scomparsa del ciclo in pazienti in premenopausa, emorragia vaginale. Comune: prurito vulvovaginale, patologia dell’endometrio (inclusi polipo dell’utero e iperplasia dell’endometrio). Raro: aumento delle dimensioni della cisti ovarica a , endometriosi, polipo vaginale. Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) Comune: leiomioma uterino. Non comune: cancro endometriale. Raro: sarcoma dell’utero (tumore maligno mulleriano misto dell’utero) a , tumour flarea ,. Non nota: dolore tumorale. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: stanchezza. Esami diagnostici Comune: trigliceridi ematici aumentati, enzima epatico anormale. Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Molto raro: reazione da rievocazione di irradiazione/fenomeno di richiamob . Disturbi psichiatric

Molto comune: depressione. Comune: stato confusionale. Patologie congenite, familiari e genetiche Molto raro: porfiria non acutab . a Questo effetto indesiderato non è stato riportato nei soggetti trattati con tamoxifene (n = 3094) nel suddetto studio. Tuttavia, è stato riportato in altri studi o è stato tratto da altre fonti. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione, ad es. 3094). Questa è calcolata come 3/3094 che equivale alla categoria di frequenza “raro”. b L’evento non è stato osservato in altri studi clinici principali. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione di 13.357 pazienti negli studi clinici principali). Questa è calcolata come 3/13.357 che equivale alla categoria di frequenza “molto raro”. Dai risultati dello studio clinico NSABP P-1, un vasto studio della durata di 5 anni che ha coinvolto circa 13.000 donne ad alto rischio per insorgenza di cancro del seno che hanno assunto tamoxifene o placebo, è emerso nelle donne trattate con il tamoxifene un aumento dell’incidenza delle seguenti reazioni avverse rispetto al gruppo di controllo: - cancro dell’utero: adenocarcinoma endometriale (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 2,20 nel gruppo delle donne trattate contro 0,71 nel gruppo di controllo), sarcoma uterino, incluso il sarcoma misto di tipo mulleriano (tasso di incidenza per 1000 anni/ donna pari a 0,17 nel gruppo delle donne trattate contro 0,00 nel gruppo di controllo); - ictus (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 1,43 nel gruppo delle donne trattate contro 1,00 nel gruppo di controllo); - embolia polmonare (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0,75 nel gruppo delle donne trattate contro 0,25 nel gruppo di controllo). Alcuni casi di tumori maligni uterini, di ictus e di embolia polmonare hanno avuto esito fatale. Nello stesso studio è stato rilevato anche un aumento dell’incidenza di trombosi venosa profonda, formazione di cataratta, operazioni chirurgiche per cataratta. Il tamoxifene è stato associato a quadri di gravi anormalità epatiche in alcuni casi fatali. Altri effetti indesiderati riportati in letteratura sono: vertigine e cefalea. In pazienti in trattamento con tamoxifene sono stati segnalati casi di cecità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Teoricamente un sovradosaggio dovrebbe manifestarsi con un’esaltazione degli effetti collaterali di tipo antiestrogenico. Ulteriori possibili sintomi da sovradosaggio sono vertigini, tremori, iperreflessia, dismetria, convulsioni e intervallo QT prolungato. Studi condotti in animali da esperimento hanno dimostrato che un sovradosaggio elevato (100 - 200 volte la dose giornaliera consigliata) può provocare effetti di tipo estrogenico. In letteratura, è stato riportato che tamoxifene, somministrato a dosi parecchie volte quella standard, potrebbe essere associato ad un prolungamento dell’intervallo QT dell’ECG. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento dei casi di sovradosaggio, che pertanto deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

8

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti ormonali e sostanze correlate - antiestrogeni, codice ATC: L02BA01. Il tamoxifene è un farmaco non steroideo, derivato del trifeniletilene, che mostra un complesso spettro di effetti farmacologici antiestrogenici e simil-estrogenici nei diversi tessuti. Nelle pazienti con carcinoma mammario, a livello del tumore, il tamoxifene agisce principalmente come un antiestrogeno, inibendo il legame dell’estrogeno al recettore estrogenico. Tuttavia, in studi clinici è stato evidenziato un certo beneficio nei tumori con recettori per gli estrogeni negativi, il che può indicare altri meccanismi di azione. Nell’esperienza clinica, è riconosciuto che il tamoxifene induce riduzione dei livelli ematici di colesterolo totale e delle lipoproteine a bassa densità nell’ordine del 10 - 20% nelle donne in postmenopausa. Inoltre, è stato riportato che il tamoxifene induce il mantenimento della densità minerale ossea nelle donne in postmenopausa. Negli studi clinici in cui tamoxifene è stato utilizzato in pazienti con carcinoma prostatico, come terapia profilattica, in combinazione con un antiandrogeno, si è osservata una significativa riduzione della ginecomastia e della mastalgia rispetto ai pazienti che sono stati trattati con il solo antiandrogeno. Si è inoltre osservato che tamoxifene è efficace anche nel trattamento della ginecomastia e della mastalgia comparse in pazienti in terapia con antiandrogeni. Nei pazienti in cui la ginecomastia e la mastalgia sono comparse dopo la sospensione di tamoxifene, la reintroduzione del trattamento è risultata efficace. In questi studi, tamoxifene è stato somministrato per la durata massima di un anno, senza evidenza di alcun effetto avverso sul controllo del tumore prostatico valutato mediante il dosaggio del PSA. Non sono disponibili dati a lungo termine. La condizione di polimorfismo di CYP2D6 può essere associata ad una variabilità della risposta clinica al tamoxifene. La condizione di metabolizzatore lento può essere associata ad una riduzione della risposta. Le conseguenze delle evidenze per il trattamento dei metabolizzatori lenti di CYP2D6 non sono state pienamente analizzate (vedi paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Genotipo CYP2D6 I dati clinici disponibili indicano che le pazienti omozigote per gli alleli non funzionali di CYP2D6 possono presentare un minore effetto del tamoxifene nel trattamento del carcinoma della mammella. Gli studi disponibili sono stati per lo più effettuati in donne in postmenopausa (vedi paragrafi 4.4 e 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Tamoxifene dopo somministrazione orale è rapidamente assorbito. La concentrazione sierica massima viene raggiunta tra 4 e 7 ore. Le concentrazioni allo stato di equilibrio (steady state - circa 300 ng/ml) vengono raggiunte dopo 4 settimane a 40 mg/die. Il farmaco dimostra un elevato legame all’albumina plasmatica (> 99%). Viene metabolizzato per idrossilazione, demetilazione e coniugazione dando origine a numerosi metaboliti che hanno un profilo farmacologico simile a quello del farmaco immodificato e che contribuiscono all’effetto terapeutico. L’escrezione del tamoxifene avviene principalmente per via fecale e un’emivita di eliminazione è stata calcolata pari a circa 7 gg per il farmaco immodificato mentre per l’N-desmetiltamoxifene, il principale metabolita in circolo, è risultata pari a 14 gg. Il tamoxifene viene metabolizzato prevalentemente tramite CYP3A4 in N-desmetil-tamoxifene, che viene ulteriormente metabolizzato da CYP2D6 dando origine ad un altro metabolita attivo, l’endoxifene. Nelle pazienti con carenza dell’enzima CYP2D6 le concentrazioni di endoxifene sono all’incirca del 75% più basse che nelle pazienti con normale attività di CYP2D6. La somministrazione di forti inibitori di CYP2D6 riduce i livelli dell’endoxifene circolante in misura analoga.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In una serie di test di mutagenesi in vitro e in vivo, il tamoxifene non si è dimostrato mutageno. Tamoxifene è risultato genotossico in test di genotossicità in vitro e in vivo nel roditore. In studi a lungo termine con tamoxifene sono stati riportati tumori delle gonadi nel topo e tumori epatici nel ratto; non è stata stabilita la rilevanza clinica di queste osservazioni. Informazioni aggiuntive riguardanti la sua prescrizione sono riportate nel paragrafo 4.6.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato, amido di mais, gelatina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, ipromellosa, macrogoli e titanio diossido.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/PVDC/Al.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH, Graf-Arco Strasse 3, Ulm (Germania)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

033617022 – “20 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/PVDC/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27/05/2000 Data del rinnovo più recente: 27/05/2010

10. Data di revisione del testo