OCUSYNT

1. Denominazione del medicinale

Ocusynt 50 microgrammi/ml collirio, soluzione Ocusynt 50 microgrammi/ml collirio, soluzione in contenitore monodose

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml contiene 50 microgrammi di latanoprost. Una goccia contiene circa 1,5 microgrammi di latanoprost. Eccipienti con effetti noti: Ocusynt 50 microgrammi/ml collirio, soluzione Benzalconio cloruro 0,2 mg/mL. Sodio diidrogeno fosfato monoidrato 4,6 mg/mL. Disodio idrogeno fosfato anidro 4,74 mg/mL Ocusynt 50 microgrammi/ml collirio, soluzione in contenitore monodose Sodio diidrogeno fosfato monoidrato 4,6 mg/mL. Disodio idrogeno fosfato anidro 4,74 mg/mL Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. La soluzione è un liquido trasparente incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Riduzione della pressione intraoculare elevata (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto e in pazienti con ipertensione oculare negli adulti (compresi i pazienti anziani). Riduzione della PIO elevata in pazienti pediatrici con elevata PIO e in pazienti con glaucoma pediatrico. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti (inclusi pazienti anziani) La terapia raccomandata è una goccia di Ocusynt una volta al giorno nell’occhio (i) da trattare. L’effetto ottimale si ottiene somministrando Ocusynt alla sera.

È opportuno non instillare Ocusynt più di una volta al giorno, in quanto è stato dimostrato che somministrazioni più frequenti diminuiscono l’effetto ipotensivo sulla pressione intraoculare. In caso di mancata somministrazione di una dose, il trattamento deve continuare normalmente con la dose successiva. Popolazione pediatrica Ocusynt può essere usato nei pazienti pediatrici con la stessa posologia consigliata per gli adulti. Non sono disponibili dati su bambini nati pretermine (con età gestazionale inferiore a 36 settimane). I dati relativi al gruppo di pazienti di età < 1 anno sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Come con altri colliri, al fine di ridurre il possibile assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale a livello del canto mediale (occlusione puntale) per un minuto. Ciò deve essere effettuato subito dopo l’instillazione di ogni singola goccia. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione del collirio e possono essere riapplicate dopo 15 minuti. Se si usa più di un medicinale oftalmico ad uso topico, i medicinali devono essere somministrati almeno cinque minuti l’uno dall’altro. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al latanoprost o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Alterazioni della pigmentazione dell’iride Ocusynt può alterare gradualmente il colore dell’occhio aumentando la quantità di pigmento marrone dell’iride. Prima dell’inizio del trattamento i pazienti devono essere informati circa la possibilità di cambiamento permanente del colore dell’occhio. Il trattamento unilaterale può causare eterocromia permanente. Questo cambiamento di colore dell’occhio è stato notato soprattutto in pazienti con iridi di colore misto, ad es. blu-marrone, grigio-marrone, giallo-marrone e verde-marrone. Negli studi con latanoprost, l’insorgenza del cambiamento avviene di solito entro i primi 8 mesi di trattamento, raramente durante il secondo o il terzo anno e non è stato riscontrato dopo il quarto anno di trattamento. La percentuale di progressione della pigmentazione dell’iride diminuisce nel tempo ed è stabile per cinque anni. Non sono stati valutati gli effetti dell’aumentata pigmentazione dell’iride oltre i cinque anni. In uno studio in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, la pigmentazione dell’iride è stata riscontrata nel 33% dei pazienti (vedere paragrafo 4.8). Nella maggioranza dei casi il cambiamento del colore dell’iride è lieve e spesso non osservabile clinicamente. L’incidenza varia dal 7 all’85% in pazienti con iridi di colore misto con la più alta incidenza in pazienti con iridi giallo-marrone. Nessun cambiamento è stato riscontrato in pazienti con occhi di colore omogeneo blu, cambiamenti sono stati riscontrati solo raramente in pazienti con occhi di colore omogeneo grigio, verde o marrone. In uno studio pediatrico osservazionale a lungo termine volto a valutare le alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio in pazienti con glaucoma pediatrico, sono stati osservati inscurimento del colore dell’iride e pigmentazione localizzata dell’iride in misura leggermente maggiore nel gruppo di pazienti esposti a latanoprost rispetto al gruppo non esposto (vedere paragrafo 5.1).

Il cambiamento di colore è dovuto ad un aumento della melanina contenuta nei melanociti dello stroma dell’iride e non ad un aumento del numero dei melanociti. Tipicamente, la pigmentazione marrone attorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica dell’occhio interessato, ma può scurirsi tutta l’iride o parte di essa. Dopo la sospensione del trattamento non si è riscontrato un ulteriore aumento nella pigmentazione marrone dell’iride. Dati su studi clinici hanno dimostrato che il cambiamento di colore non è riferibile ad alcun sintomo o ad alterazioni patologiche. Nevi o areole dell’iride non sono stati influenzati dal trattamento. Gli studi clinici non hanno evidenziato accumulo di pigmento nel trabecolato sclero - corneale o in qualsiasi altra parte della camera anteriore. Sulla base di un’esperienza clinica di 5 anni, l’aumento della pigmentazione dell’iride non ha mostrato determinare alcuna conseguenza di natura clinica negativa e la somministrazione di Ocusynt può essere continuata se si manifesta la pigmentazione dell’iride. I pazienti, comunque, devono essere controllati regolarmente e in caso il quadro clinico lo giustifichi, il trattamento con Ocusynt può essere interrotto. Vi è un’esperienza limitata di Ocusynt nel glaucoma cronico ad angolo chiuso, in pazienti pseudofachici con glaucoma ad angolo aperto e nel glaucoma pigmentario. Non c’è esperienza di Ocusynt nel glaucoma infiammatorio e neovascolare o in condizioni di infiammazione oculare. Ocusynt non ha alcuno o lievi effetti sulla pupilla, ma non si ha esperienza in merito ad attacchi acuti di glaucoma ad angolo chiuso. Quindi, si deve usare cautela nell’impiego di Ocusynt in queste circostanze, finché non sarà osservata più esperienza. Sono disponibili dati limitati circa l’uso di Ocusynt durante la fase peri-operatoria della chirurgia di estrazione della cataratta. Ocusynt deve essere usato con cautela in questi pazienti. Ocusynt deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica e deve essere evitato nei casi di cheratite da herpes simplex in fase attiva e nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica ricorrente associata in modo specifico agli analoghi delle prostaglandine. Sono stati riportati casi di edema maculare (vedere paragrafo 4.8) soprattutto in pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore della lente o con lenti in camera anteriore, o in pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare cistoide (come la retinopatia diabetica e l’occlusione venosa retinica). Ocusynt deve essere usato con cautela in pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore della lente o con lenti in camera anteriore e in pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare cistoide. In pazienti con nota predisposizione a fattori di rischio per iriti/uveiti, Ocusynt può essere usato con cautela. C’è una limitata esperienza in pazienti con asma, ma sono stati segnalati alcuni casi di esacerbazione di asma e/o dispnea dopo la commercializzazione. I pazienti asmatici devono quindi essere trattati con prudenza in attesa di sufficienti esperienze (vedere anche paragrafo 4.8). È stata osservata una discolorazione della cute periorbitale, riportata nella maggioranza delle segnalazioni in pazienti giapponesi. Ad oggi i dati hanno mostrato che la discolorazione della cute periorbitale non è permanente e in qualche caso è reversibile mentre si continua il trattamento con Ocusynt. Latanoprost può gradualmente modificare le ciglia e la peluria dell’occhio trattato e dell’area circostante; questi cambiamenti includono un aumento nell’allungamento, nell’ispessimento, nella pigmentazione e nell’infoltimento delle ciglia o della peluria e la crescita di ciglia con orientamento anomalo. I cambiamenti delle ciglia sono reversibili con la sospensione del trattamento. Conservant

Ocusynt in contenitore multidose contiene benzalconio cloruro che comunemente viene utilizzato come conservante nei prodotti oftalmici. Dai dati limitati disponibili, non vi è alcuna differenza nel profilo degli eventi avversi nei bambini rispetto agli adulti. In genere, tuttavia, gli occhi dei bambini manifestano una reazione più forte a un dato stimolo rispetto agli occhi degli adulti. L’irritazione può influire sull’adesione al trattamento da parte dei bambini. È stato segnalato che il benzalconio cloruro è causa di irritazione oculare, sintomi di secchezza oculare e può influire sul film lacrimale e sulla superficie della cornea. Deve essere usato con attenzione nei pazienti affetti da secchezza oculare e in pazienti in cui in cui la cornea potrebbe essere compromessa. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso per periodi prolungati. Lenti a contatto Le lenti a contatto possono assorbire il benzalconio cloruro, per cui devono essere rimosse prima dell’applicazione di Ocusynt in contenitore multidose, ma possono essere riapplicate dopo 15 minuti (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica I dati di sicurezza ed efficacia nel gruppo di pazienti di età inferiore a 1 anno sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati su neonati nati pretermine (con età gestazionale inferiore a 36 settimane). Nei bambini di età compresa tra 0 e 3 anni che sono affetti principalmente da glaucoma congenito primario (GCP), la chirurgia (per es. la trabeculotomia/goniotomia) resta il trattamento di prima linea. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Non sono disponibili risultati conclusivi per valutare l’interazione del farmaco. Sono stati riportati casi di innalzamento paradossale della PIO in seguito alla concomitante somministrazione oftalmica di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto la somministrazione di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine non è raccomandata. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non è stata stabilita la sicurezza di questo medicinale in gravidanza. Esiste la possibilità di rischio farmacologico in corso di gravidanza, sia per il feto che il neonato. Pertanto Ocusynt non deve essere usato in gravidanza. Allattamento Latanoprost e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno e quindi Ocusynt non deve essere usato nelle donne che allattano con latte materno o l’allattamento al seno deve essere interrotto. Fertilità Negli studi animali non è stato trovato che latanoprost abbia alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Ocusynt altera lievemente la capacità di guidare eveicoli o di usare macchinari. Analogamente agli altri preparati per uso oftalmico, l’instillazione di collirio può causare un senso di annebbiamento transitorio della vista. I pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari fino a quando questo effetto non si è risolto. 4.8. Effetti indesiderati a. Riassunto del profilo di sicurezza La maggioranza delle reazioni indesiderate riguardano il sistema oculare. In uno studio in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, il 33% dei pazienti ha sviluppato la pigmentazione dell’iride (vedere paragrafo 4.4). Le altre reazioni indesiderate oculari sono in genere transitorie e si manifestano alla somministrazione della dose. b. Lista tabulata degli eventi avversi Le reazioni indesiderate sono classificate in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) e molto raro (<1/10.000). Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi organi Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1,000 Molto raro <1/10.000 Infezioni ed infestazioni Cheratite erpetica*§ Patologie del sistema nervoso Mal di testa*; capogiri* Patologie dell’occhio Iperpigmentazione dell'iride; iperemia congiuntivale di grado da lieve a moderato; irritazione oculare (bruciore, sensazione di sabbia, prurito, dolore puntorio e sensazione di corpo estraneo); alterazioni delle ciglia e della peluria (aumento nell’allungamento, nell’ispessimento, nella pigmentazione e nell’infoltimento delle ciglia) Cheratite puntata, per lo più asintomatica; blefarite; dolore oculare; fotofobia, congiuntivite* Edema palpebrale; secchezza oculare; cheratite*; annebbiamento della vista; edema emaculare inclusi edema maculare cistoide*, uveite* Iriti*; edema corneale*; erosione corneale; edema periorbitale; trichiasi*; distichiasi; cisti dell’iride*§; reazione cutanea localizzata sulle palpebre; inscurimento della cute palpebrale; pseudopemfigoide della congiuntiva oculare*§ Modifiche periorbitali e della palpebra, che determinano un incavamento del solco palpebrale Patologie cardiache Angina; palpitazioni* Angina instabile Patologie respiratorie, Asma*; dispnea* Esacerbazione dell'asm

toraciche e mediastiniche Patologie gastrointestinali Nausea* vomito* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia*; artralgia* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico* *Reazione avversa ai farmaci identificata post-marketing §Frequenza della reazione avversa ai farmaci stimata usando “La regola del 3” Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea in associazione all’impiego di colliri contenenti fosfati in alcuni pazienti con danno significativo delle cornee. c. Descrizione degli eventi avversi selezionati Nessuna informazione è disponibile. d. Popolazione pediatrica In due studi clinici a breve termine (≤ 12 settimane) che hanno coinvolto 93 (25 e 68) pazienti pediatrici il profilo di sicurezza è stato simile a quello negli adulti e non è stato identificato alcun evento avverso nuovo. I profili di sicurezza a breve termine in diversi sottogruppi pediatrici sono stati pure simili (vedere paragrafo 5.1). Gli eventi avversi osservati con maggiore frequenza nella popolazione pediatrica rispetto agli adulti sono stati: nasofaringite e piressia. In uno studio pediatrico osservazionale a lungo termine che ha coinvolto 115 pazienti, il profilo di sicurezza è stato coerente con quello riportato negli studi pediatrici precedenti e non sono stati identificati nuovi eventi avversi (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http:///https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sintomi A parte irritazione oculare e iperemia congiuntivale non si conoscono altri effetti indesiderati oculari in caso di sovradosaggio di Ocusynt. Trattament

In caso di ingestione accidentale di Ocusynt possono essere utili le seguenti informazioni: un flacone contiene 125 microgrammi di latanoprost. Più del 90% è metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato. L’infusione endovenosa di 3 microgrammi/kg in volontari sani non ha indotto sintomi, ma un dosaggio di 5,5-10 microgrammi/kg ha causato nausea, dolori addominali, capogiri, affaticamento, vampate di calore e sudorazione. Latanoprost è stato somministrato per via endovenosa nella scimmia a dosaggi fino a 500 microgrammi/kg senza causare effetti importanti sul sistema cardiovascolare. Somministrazioni endovenose di latanoprost nella scimmia sono state correlate a broncocostrizione transitoria. Tuttavia, latanoprost se applicato per via topica nell’occhio ad una dose 7 volte superiore a quella usata in clinica, non induce broncocostrizione in pazienti affetti da asma bronchiale moderata. In caso di sovradosaggio di Ocusynt, il trattamento deve essere sintomatico.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici; Preparati antiglaucoma e miotici, analoghi della prostaglandina. Codice ATC: SO1EE01. Il principio attivo latanoprost, un analogo della prostaglandina F2α è un agonista selettivo del recettore prostanoide FP che riduce la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo. La diminuzione della PIO inizia nell’uomo circa tre/quattro ore dopo la somministrazione e raggiunge il massimo effetto dopo 812 ore. I valori raggiunti si mantengono per almeno 24 ore. Studi nell’animale e nell’uomo indicano che il meccanismo d’azione principale consiste in un aumentato deflusso uveosclerale, anche se è stato riportato nell’uomo un aumento nella facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso). Studi pivotal hanno dimostrato l’efficacia di latanoprost somministrato in monoterapia. Inoltre sono stati effettuati studi clinici in associazione. Essi includono studi che evidenziano l’efficacia di latanoprost in associazione con antagonisti beta-adrenergici (timololo). Studi a breve termine (1 o 2 settimane) indicano un effetto additivo di latanoprost se usato in associazione con agonisti adrenergici (dipivalil epinefrina), inibitori dell’anidrasi carbonica somministrati per via orale (acetazolamide) e, almeno parzialmente additivo, con agonisti colinergici (pilocarpina). Studi clinici hanno dimostrato che latanoprost non ha un effetto significativo sulla produzione di umore acqueo. Non è stato riscontrato alcun effetto di Latanoprost sulla barriera emato/acquosa. Studi nella scimmia hanno dimostrato che Latanoprost, somministrato a dosi cliniche, non ha alcuno o ha trascurabili effetti sulla circolazione sanguigna intraoculare. Può comunque verificarsi lieve o moderata iperemia congiuntivale o episclerale durante il trattamento topico. Il trattamento cronico con latanoprost nell’occhio della scimmia dopo estrazione extracapsulare del cristallino non ha influenzato il circolo ematico retinico come verificato fluoroangiograficamente. Latanoprost, durante trattamenti a breve termine, non ha indotto diffusione di fluoresceina nel segmento posteriore in occhi umani pseudofachici. Non sono stati riscontrati effetti farmacologici significativi sul sistema cardiovascolare o respiratorio dopo somministrazione di latanoprost a dosi cliniche. Popolazione pediatric

L’efficacia di latanoprost nei pazienti pediatrici di età ≤ 18 anni è stata dimostrata in uno studio clinico di 12 settimane, in doppio cieco di latanoprost confrontato con timololo in 107 pazienti con diagnosi di ipertensione oculare e glaucoma pediatrico. Per i neonati è stata richiesta un’età gestazionale di almeno 36 settimane. I pazienti hanno assunto latanoprost 50 mcg/mL una volta al giorno o timololo 0,5% (o 0,25% nel caso di pazienti di età inferiore a 3 anni) due volte al giorno. L’endpoint primario di efficacia era la riduzione media della PIO rispetto al basale alla dodicesima settimana dello studio. Le riduzioni medie della PIO sono state simili nei due gruppi trattati con latanoprost o timololo. Nei gruppi studiati di tutte le età (0 < 3 anni, 3 < 12 anni e da 12 a 18 anni di età) la riduzione media della PIO alla dodicesima settimana è stata simile nei due gruppi trattati rispettivamente con latanoprost o con timololo. Tuttavia i dati di efficacia relativi al gruppo di bambini di età compresa tra 0 < 3 anni si riferiscono solo a 13 pazienti per latanoprost e non è stata mostrata una efficacia significativa nei 4 pazienti che rappresentavano il gruppo di età compresa tra 0 < 1 anno nello studio clinico pediatrico. Non sono disponibili dati relativi a neonati pretermine (con età gestazionale inferiore a 36 settimane). Le riduzioni di PIO nel sottogruppo affetto da GCP sono state simili nel gruppo trattato con latanoprost e nel gruppo trattato con timololo. Nel sottogruppo non-GCP (ad esempio nei casi di glaucoma giovanile ad angolo aperto, glaucoma afachico) sono stati osservati risultati simili a quelli osservati nel sottogruppo GCP. L’effetto sulla PIO è stato osservato dopo la prima settimana di trattamento ed è stato mantenuto per tutte le 12 settimane dello studio, come negli adulti. Tabella: riduzione della PIO (mmHg) alla 12a settimana per gruppo di trattamento attivo e per diagnosi al basale Latanoprost N=53 Timololo N=54 Media al basale (ES) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84) Variazione alla 12a settimana rispetto alla media al basale† (ES) -7,18 (0,81) -5,72 (0,81) valore di p vs. timololo 0,2056 GCP N=28 NonGCP N=25 GCP N=26 NonGCP N=28 Media al basale (ES) 26,5 (0,72) 28,2 (1,37) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33) Variazione alla 12a settimana rispetto alla media al basale† (ES) -5,90 (0,98) -8,66 (1,25) -5,34 (1,02) -6,02 (1,18) valore di p vs. timololo 0,6957 0,1317 ES: errore standard. † Valori aggiustati sulla base del modello di analisi della covarianza (ANCOVA). Sono stati disegnati due studi di sicurezza post-autorizzazione (Post-authorisation Safety Study, PASS), non interventistici (NI), a lungo termine, per descrivere il tasso di incidenza delle alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio per un periodo totale di 10 anni di follow-up, combinando i dati raccolti durante il periodo di 3 anni dello studio e il periodo di 7 anni dello studio di follow-up di estensione nei pazienti pediatrici con glaucoma o PIO elevata. Un totale di 115 pazienti è stato trasferito dallo studio principale e ha preso parte al set di analisi completo (Full Analysis Set, FAS). I pazienti idonei per lo studio (< 18 anni) sono stati categorizzati in 3 gruppi: 76 pazienti nel gruppo latanoprost (trattati continuativamente con latanoprost per ≥ 1 mese); 1 paziente nel gruppo analoghi della prostaglandina (Prostaglandin Analogue, PGA) diversi da latanoprost (trattati continuativamente con PGA diversi da latanoprost per ≥ 1 mese); e 38 nel gruppo non esposto a PGA (non trattati continuativamente con alcun PGA per ≥ 1 mese). Il risultato dello studio ha indicato che le alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio sono state osservate solo in un piccolo numero di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento, con un tasso maggiore nel gruppo esposto a latanoprost rispetto al gruppo non esposto a PGA. I tassi di iperpigmentazione delle ciglia sono stati del 4,5% vs. 0% e i tassi di iperpigmentazione dell’iride son

stati del 6,0% vs. 3,0% rispettivamente nel gruppo esposto a latanoprost e nel gruppo non esposto a PGA. I tassi di incidenza (per 100 anni-paziente) delle alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio sono risultati bassi e paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento: 2,53 vs. 3,35 per l’allungamento delle ciglia, 0,92 vs. 0,42 per l’iperpigmentazione dell’iride e 0,69 vs. nessuno per l’iperpigmentazione delle ciglia. Nessun evento avverso grave (Serious Adverse Event, SAE) è stato ritenuto correlato al trattamento dello studio. La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) riportati rientrava nella classificazione per sistemi e organi delle patologie dell’occhio, i quali sono stati prevalentemente di grado lieve e riportati con una maggiore frequenza nel gruppo esposto a latanoprost rispetto al gruppo non esposto a PGA. Non sono stati identificati problemi di sicurezza clinicamente significativi o nuovi problemi di sicurezza/frequenze diverse degli eventi avversi (Adverse Event, AE) rispetto al profilo di sicurezza esistente. Nel complesso, i tassi degli endpoint di sicurezza osservati in questo studio sono paragonabili ai tassi degli AE riportati negli studi pediatrici precedenti. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Latanoprost (p.m. 432.58) è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, che dopo reazione di idrolisi nella forma acida diventa biologicamente attivo. Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e tutto il farmaco che entra nell’umore acqueo viene idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea. Distribuzione Studi nell’uomo indicano che il picco di concentrazione nell’umore acqueo viene raggiunto circa due ore dopo la somministrazione topica. Dopo instillazione locale nella scimmia, latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre. Solo piccole quantità di farmaco raggiungono il segmento posteriore. Biotrasformazione e eliminazione La forma acida di latanoprost non viene praticamente metabolizzata nell’occhio. Il metabolismo principale si verifica nel fegato. Nell’uomo l’emivita plasmatica è di 17 minuti. Studi nell’animale hanno dimostrato che i metaboliti principali, (1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor), non esercitano alcuna o solo debole attività biologica e sono escreti soprattutto nell’urina. Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio di farmacocinetica in aperto relativo alla concentrazione plasmatica dell’acido di latanoprost su 22 soggetti adulti e 25 pazienti pediatrici (di età compresa tra 0 e < 18 anni) affetti da ipertensione oculare e glaucoma. Ai gruppi di tutte le età è stata somministrata una goccia di latanoprost 50 mcg/mL al giorno in ciascun occhio per un minimo di 2 settimane. L’esposizione sistemica all’acido di latanoprost è stata approssimativamente 2 volte maggiore nei bambini di età compresa tra 3 < 12 anni e 6 volte maggiore nei bambini di età < 3 anni rispetto agli adulti, ma è stato comunque mantenuto un ampio margine di sicurezza per la manifestazione di eventi avversi sistemici (vedere paragrafo 4.9). Nei gruppi di tutte le età il tempo medio necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica dopo la dose è stato pari a 5 minuti. L’emivita media di eliminazione plasmatica è stata breve (< 20 minuti), simile nei pazienti pediatrici e adulti, e non ha portato ad un accumulo di acido di latanoprost nel circolo sistemico in condizioni di stato stazionario. 5.3. Dati preclinici di sicurezza La tossicità oculare di latanoprost, al pari di quella sistemica, è stata valutata in diverse specie animali. In genere latanoprost è ben tollerato con un margine di sicurezza tra dose clinica oculare e tossicità sistemica di almeno 1000 volte. Alti dosaggi di latanoprost circa 100 volte la dose clinica/kg di peso corporeo, somministrati nelle scimmie non anestetizzate per via endovenosa, hanno dimostrato u

aumento della frequenza respiratoria probabilmente indotta da broncocostrizione di breve durata. In studi nell’animale latanoprost non ha evidenziato proprietà sensibilizzanti. Non sono stati osservati effetti tossici nell’occhio con dosi fino a 100 mcg/occhio/die nel coniglio o nella scimmia (la dose clinica è approssimativamente di 1,5 mcg/occhio/die). Nella scimmia, comunque, latanoprost ha dimostrato di indurre un aumento della pigmentazione dell’iride. L’iperpigmentazione sembra essere determinata da una stimolazione della produzione di melanina nei melanociti dell’iride; non sono state osservate alterazioni di tipo proliferativo. Il cambiamento del colore dell’iride può essere permanente. Ricerche sulla tossicità oculare cronica hanno dimostrato che la somministrazione di 6 mcg/occhio/die di latanoprost può indurre un allargamento della rima palpebrale. Questo effetto è reversibile e si verifica dopo somministrazione di dosi superiori alla dose clinica. Tale effetto non è stato riscontrato nell’uomo. Latanoprost è risultato negativo nei test di mutazione inversa nei batteri, di mutazione genica nel linfoma murino e nel test del micronucleo nel topo. Aberrazioni cromosomiche sono state osservate in vitro su linfociti umani. Effetti simili sono stati osservati con la prostaglandina F2α, una prostaglandina di origine naturale; ciò sta ad indicare che tali effetti sono classe correlati. Ulteriori studi di mutagenesi in vitro/in vivo nel ratto, su sintesi di DNA non programmata, hanno dato risultati negativi ed indicano che latanoprost non ha proprietà mutagene. Studi di carcinogenesi nel topo e nel ratto sono risultati negativi. Studi nell’animale hanno dimostrato che latanoprost non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile. In studi di tossicità embrionale nel ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi di latanoprost (5,50 e 250 mcg/kg/die) per via endovenosa. Comunque latanoprost induce effetti letali per l’embrione nel coniglio alla dose di 5 mcg/kg/die e più. La dose di 5 mcg/kg/die (circa 100 volte la dose clinica) ha causato tossicità embrionale e fetale significativa caratterizzata da aumentata incidenza di riassorbimento ritardato, aborto e da peso fetale ridotto. Non è risultato nessun potenziale teratogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Ocusynt in contenitore multidose Benzalconio cloruro, Sodio cloruro, Sodio diidrogeno fosfato monoidrato, Disodio idrogeno fosfato anidro, Acqua per preparazioni iniettabili. Ocusynt in contenitore monodose Sodio cloruro, Sodio diidrogeno fosfato monoidrato, Disodio idrogeno fosfato anidro, Acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità Studi in vitro hanno dimostrato la formazione di un precipitato se colliri contenenti tiomersal sono mescolati con latanoprost. Se vengono usati questi farmaci, i colliri devono essere somministrati con un intervallo di almeno 5 minuti.

6.3. Periodo di validità Ocusynt in contenitore multidose Validità prima della prima apertura: 2 anni. Validità dopo apertura del contenitore: 28 giorni. Dopo la prima apertura del flacone deve essere conservato a temperatura non superiore a 25°C e il medicinale deve essere utilizzato entro 28 giorni; trascorso tale periodo il medicinale residuo deve essere eliminato. Riportare la data di prima apertura nell’apposito spazio previsto sulla scatola. Ocusynt in contenitore monodose 2 anni. Dopo la prima apertura della busta di alluminio: conservare ad una temperatura non superiore a 25°C per un periodo massimo di 7 giorni; trascorso tale periodo i contenitori residui devono essere eliminati. Il contenitore monodose deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura; il medicinale residuo deve essere eliminato. 6.4. Speciali precauzioni per la conservazione Conservare in frigorifero (2-8°C), nella confezione originale per riparare il medicinale dalla luce. Per la conservazione del medicinale dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione Ocusynt in contenitore multidose Flacone contagocce in polietilene. Confezione da 1 flacone da 2,5 ml. Ocusynt in contenitore monodose Contenitore monodose in polietilene. Confezione da 30 contenitori monodose da 0,2 ml. 6.6. Istruzioni per l’uso e la manipolazione Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Genetic S.p.A., Via Della Monica n. 26, 84083 Castel San Giorgio (SA)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ocusynt 50 microgrammi/ml collirio, soluzione - flacone da 2,5 ml - AIC 038612026 Ocusynt 50 microgrammi/ml collirio, soluzione in contenitore monodose – 30 contenitori da 0,2 ml – AIC 038612038

9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 22/09/2010 Data del rinnovo più recente: 22/09/2015

10. Data di revisione del testo