OKEDI

1. Denominazione del medicinale

OKEDI 75 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato OKEDI 100 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

OKEDI 75 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato 1 siringa preriempita contiene 75 mg di risperidone. OKEDI 100 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato 1 siringa preriempita contiene 100 mg di risperidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Siringa preriempita di polvere Polvere non aggregata da bianca a bianca-giallastra. Siringa preriempita di solvente per la ricostituzione Soluzione limpida.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

OKEDI è indicato per il trattamento della schizofrenia in pazienti adulti nei quali la tollerabilità e l’efficacia di risperidone orale sono state stabilite.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia OKEDI deve essere somministrato per iniezione intramuscolare (i.m.) ogni 28 giorni. Il trattamento con OKEDI deve essere avviato in base al quadro clinico del paziente: Pazienti con anamnesi di precedente risposta al risperidone, attualmente stabilizzati con antipsicotici orali (con sintomi psicotici da lievi a moderati) Per i pazienti stabilizzati con risperidone orale è possibile passare a OKEDI senza una precedente titolazione. Per i pazienti stabilizzati con altri antipsicotici orali (diversi da risperidone), si deve eseguire la titolazione con risperidone orale prima di iniziare il trattamento con OKEDI. La durata del periodo di titolazione deve essere sufficientemente lunga (almeno 6 giorni) per confermare la tollerabilità e la risposta a risperidone.

Pazienti mai trattati in precedenza con risperidone orale Nei pazienti candidati al trattamento con OKEDI e NON precedentemente trattati con risperidone, la tollerabilità e la risposta a risperidone devono essere confermate mediante un periodo di trattamento con risperidone orale prima di iniziare il trattamento con OKEDI. La durata del periodo di titolazione raccomandata deve essere di almeno 14 giorni. Passaggio dal risperidone orale a OKEDI Le dosi raccomandate di risperidone orale e OKEDI necessarie per mantenere un’esposizione alla frazione attiva simile allo stato stazionario sono le seguenti: Dalla dose precedente di risperidone orale di 3 mg/die all’iniezione di OKEDI 75 mg ogni 28 giorni Dalla dose precedente di risperidone orale di 4 mg/die o superiore all’iniezione di OKEDI 100 mg ogni 28 giorni Il trattamento con OKEDI deve essere iniziato all’incirca 24 ore dopo l’ultima dose orale di risperidone. Gli aggiustamenti della dose di OKEDI possono essere effettuati ogni 28 giorni. In genere si raccomanda una dose di mantenimento di OKEDI di 75 mg ogni 28 giorni. Tuttavia alcuni pazienti possono trarre maggior beneficio con una dose di OKEDI di 100 mg ogni 28 giorni, sulla base della risposta clinica e tollerabilità del paziente. Non sono raccomandate né una dose di carico né una dose supplementare di risperidone orale durante l’uso di OKEDI. Passaggio da risperidone iniettabile a lunga durata d’azione ogni due settimane a OKEDI Quando si passa da risperidone iniettabile a lunga durata d’azione ogni due settimane a OKEDI, il trattamento con OKEDI deve essere iniziato in sostituzione della successiva iniezione regolarmente programmata di risperidone iniettabile (ossia due settimane dopo l’ultima iniezione di risperidone inettabile). Il trattamento con OKEDI deve quindi proseguire con intervalli di 28 giorni. Non si raccomanda l’assunzione concomitante di risperidone orale. Quando nei pazienti precedentemente stabilizzati con risperidone iniettabile a lunga durata d’azione ogni due settimane si passa a OKEDI, la dose raccomandata per mantenere un‘esposizione della frazione attiva simile allo stato stazionario è la seguente: Da risperidone iniettabile a lunga durata d’azione 37,5 mg ogni due settimane all’iniezione di OKEDI 75 mg ogni 28 giorni Da risperidone iniettabile a lunga durata d’azione 50 mg ogni due settimane all’iniezione di OKEDI 100 mg ogni 28 giorni Passaggio da OKEDI a risperidone orale Quando nei pazienti si passa nuovamente da OKEDI alla terapia con risperidone orale, si devono prendere in considerazione le caratteristiche di rilascio prolungato della formulazione di OKEDI. In linea generale, si raccomanda di iniziare il trattamento con risperidone orale 28 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose di OKEDI. Dosi mancate Prevenzione della mancata somministrazione della dose Per evitare la mancata somministrazione di una dose al giorno 28, i pazienti possono ricevere l’iniezione fino a 3 giorni prima dello scadere dell’intervallo di 28 giorni. Se una dose viene somministrata con 1 settimana di ritardo, la concentrazione minima mediana diminuisce di circa il 50% nel corso di quella settimana. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota. In caso di ritardo nella somministrazione, il successivo intervallo di somministrazione di 28 giorni deve essere programmato in base alla data dell’ultima iniezione.

Popolazioni speciali Anziani L’efficacia e la sicurezza di OKEDI nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono state stabilite per OKEDI sospensione iniettabile a rilascio prolungato. OKEDI deve essere usato con cautela negli anziani. La tollerabilità alla dose orale giornaliera di risperidone pari o superiore a 3 mg deve essere stabilita in modo affidabile prima della somministrazione di OKEDI. In generale si raccomanda che il dosaggio di risperidone nei pazienti anziani con funzione renale normale sia lo stesso di quello nei pazienti adulti con funzione renale normale. Tuttavia, se ritenuto clinicamente appropriato, si deve prendere in considerazione una dose iniziale di OKEDI di 75 mg (per le raccomandazioni sul dosaggio in pazienti con compromissione renale, vedere di seguito Compromissione renale). Compromissione renale OKEDI non è stato studiato in modo sistematico in pazienti con compromissione renale. Non sono richiesti aggiustamenti di dose nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina compresa tra 60 e 89 mL/min). Il trattamento con OKEDI non è raccomandato in pazienti con compromissione renale da moderata a severa (clearance della creatinina inferiore a 60 mL/min). Compromissione epatica OKEDI non è stato studiato in modo sistematico in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con funzione epatica compromessa presentano aumenti nella concentrazione plasmatica della frazione libera di risperidone. OKEDI deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti. Si raccomanda un’attenta titolazione con risperidone orale (dimezzando le dosi iniziali in modo da rallentare il processo di titolazione) prima di iniziare il trattamento con OKEDI a una dose di 75 mg, se la tollerabilità di una dose orale di almeno 3 mg è confermata,. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di OKEDI nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione OKEDI è indicato esclusivamente per l’uso intramuscolare e non deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea (vedere paragrafi 4.4 e 6.6) o per qualsiasi altra via. Deve essere somministrato da un operatore sanitario. OKEDI deve essere somministrato per iniezione intramuscolare profonda nel deltoide o nel gluteo, utilizzando l'ago sterile appropriato. Per la somministrazione nel deltoide, usare l’ago da 1 pollice, alternando le iniezioni tra i due muscoli deltoidi. Per la somministrazione nel gluteo, usare l’ago da 2 pollici, alternando le iniezioni tra i due glutei. La siringa preriempita di OKEDI polvere deve essere ricostituita con la siringa preriempita contenente il solvente fornito, immediatamente prima della somministrazione tramite iniezione. La ricostituzione deve essere effettuata secondo le Istruzioni per l’uso, vedere paragrafo 6.6. Una ricostituzione errata potrebbe influire sulla corretta dissoluzione della polvere e, in caso di somministrazione, potrebbe comportare un picco più alto di risperidone nelle ore iniziali (sovradosaggio) e una AUC più bassa dell’intera dose (sottodosaggio).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Nei pazienti naïve a risperidone, si raccomanda di stabilire la tollerabilità con risperidone orale prima di iniziare il trattamento con OKEDI (vedere paragrafo 4.2). Nel valutare le esigenze del trattamento e la potenziale necessità di interrompere il trattamento, si devono considerare la natura a rilascio prolungato del medicinale e la lunga emivita di eliminazione di risperidone. Pazienti anziani con demenza Aumento della mortalità negli anziani con demenza OKEDI non è stato studiato nei pazienti anziani con demenza, pertanto, non deve essere usato in questo gruppo di pazienti. In una metanalisi di 17 studi controllati di antipsicotici atipici, compreso risperidone, i pazienti anziani con demenza trattati con antipsicotici atipici presentano un aumento della mortalità rispetto al placebo. Negli studi controllati verso placebo con risperidone orale condotti in questa popolazione, l’incidenza della mortalità era pari al 4% nei pazienti trattati con risperidone rispetto al 3,1% di quelli trattati con placebo. Il rapporto di Odds (intervallo di confidenza esatta al 95%) era 1,21 (0,7; 2,1). L’età media dei pazienti deceduti era di 86 anni (intervallo 67-100). I dati ottenuti attraverso due ampi studi osservazionali hanno anche mostrato che nei pazienti anziani con demenza trattati con antipsicotici convenzionali il rischio di morte è lievemente aumentato rispetto ai pazienti non trattati. Non ci sono dati sufficienti per stimare in modo attendibile la precisa entità del rischio e non è nota la causa dell’aumentato rischio. Non è chiara la misura in cui i risultati riguardanti l’aumento della mortalità rilevati negli studi osservazionali possano essere attribuiti al principio attivo dell’antipsicotico piuttosto che ad alcune caratteristiche dei pazienti. Uso concomitante di furosemide Negli studi controllati verso placebo con risperidone condotti in pazienti anziani con demenza, è stata osservata una maggiore incidenza della mortalità nei pazienti trattati con furosemide in associazione con risperidone (7,3%; età media 89 anni, intervallo 75-97) rispetto ai pazienti trattati solo con risperidone (3,1%; età media 84 anni, intervallo 70-96) o solo con furosemide (4,1%; età media 80 anni, intervallo 67-90). L’aumento della mortalità nei pazienti trattati con furosemide in associazione con risperidone è stato osservato in due dei quattro studi clinici. L’uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente tiazidici usati a basse dosi) non è stato associato a simili osservazioni. Non è stato identificato alcun meccanismo fisiopatologico che spieghi questo dato, né sono stati osservati modelli coerenti per le cause di decesso. Ciononostante, si deve procedere con cautela e considerare i rischi e i benefici di questa associazione o del trattamento concomitante con altri diuretici potenti prima di decidere il suo uso. Non sono stati osservati aumenti dell’incidenza della mortalità tra i pazienti che assumevano altri diuretici in concomitanza con il trattamento con risperidone. A prescindere dal trattamento, la disidratazione era un fattore di rischio complessivo per la mortalità e, pertanto, deve essere accuratamente evitata nei pazienti anziani con demenza. Reazioni avverse cerebrovascolari In studi clinici randomizzati, controllati verso placebo, condotti nella popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di reazioni avverse cerebrovascolari (CVAE). I dati aggregati di sei studi controllati verso placebo con risperidone, condotti principalmente in pazienti anziani (> 65 anni di età) con demenza, hanno mostrato che i CVAE (gravi e non gravi, associati) si manifestavano nel 3,3% (33/1009) dei pazienti trattati con risperidone e nell’1,2% (8/712) di quelli trattati con placebo. Il rapporto di Odds (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 2,96 (1,34-7,50). Il meccanismo alla base di questo aumentato rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. OKEDI deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per ictus.

Ipotensione ortostatica Considerata l'attività alfa-bloccante di risperidone, può manifestarsi ipotensione (ortostatica). Sono stati segnalati alcuni casi di ipotensione o ipotensione ortostatica durante il programma di sviluppo clinico di OKEDI a dosi comprese tra 50 mg e 100 mg. Nella fase post-marketing è stata osservata ipotensione clinicamente significativa con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antipertensivo. OKEDI deve essere usato con cautela in pazienti con note patologie cardiovascolari (ad esempio, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, alterazioni della conduzione, disidratazione, ipovolemia o malattia cerebrovascolare). Nel caso in cui persista un'ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, l'opportunità di un ulteriore trattamento con OKEDI deve essere valutata in base al rapporto rischio/beneficio. Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Sono stati segnalati eventi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi in associazione all’uso di risperidone. Durante la sorveglianza post-marketing, l’agranulocitosi è stata segnalata molto raramente (< 1/10.000 pazienti). I pazienti con anamnesi clinicamente significativa di bassa conta leucocitaria o con leucopenia/neutropenia farmaco-indotta devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e deve essere presa in considerazione l’interruzione di OKEDI al primo segno di diminuzione clinicamente significativa dei valori dei leucociti in assenza di altri fattori causali. I pazienti con neutropenia clinicamente significativa devono essere monitorati attentamente per la presenza di febbre o di altri sintomi o segni di infezione e devono essere trattati tempestivamente qualora si manifestassero tali sintomi o segni. I pazienti con neutropenia severa (conta assoluta dei neutrofili < 1 x 109 /L) devono interrompere il trattamento con OKEDI e i valori dei leucociti devono essere controllati fino alla risoluzione della neutropenia. Discinesia tardiva/sintomi extrapiramidali (TD/EPS) I medicinali con proprietà di antagonismo dei recettori dopaminergici sono stati associati all’induzione di discinesia tardiva (TD), caratterizzate da movimenti ritmici involontari, prevalentemente della lingua e/o del viso. L’insorgenza di sintomi extrapiramidali (EPS) è un fattore di rischio per la discinesia tardiva. Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, deve essere considerata la possibilità di interrompere tutti i trattamenti antipsicotici. È necessaria cautela nei pazienti che assumono in concomitanza psicostimolanti (ad esempio, metilfenidato) e risperidone, poiché i sintomi extrapiramidali possono emergere quando si apportano aggiustamenti alla dose di uno o di entrambi i farmaci. Si raccomanda la sospensione graduale del trattamento con stimolanti (vedere paragrafo 4.5). Sindrome neurolettica maligna (NMS) È stata segnalata l’insorgenza della sindrome neurolettica maligna, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, stato di coscienza alterato ed elevati livelli della creatinfosfochinasi sierica, in associazione all’assunzione di antipsicotici. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In questo caso, si deve interrompere la somministrazione di OKEDI. Morbo di Parkinson e demenza con corpi di Lewy Prima di prescrivere OKEDI a pazienti affetti da morbo di Parkinson o demenza con corpi di Lewy (DLB), i medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio. Il morbo di Parkinson può peggiorare con risperidone. Entrambi i gruppi di pazienti possono essere esposti a un aumento del rischio di sindrome neurolettica maligna, così come a una maggiore sensibilità ai medicinali antipsicotici; questi pazienti erano stati esclusi dagli studi clinici. Il manifestarsi di questa maggiore sensibilità pu

7 comprendere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extrapiramidali. Iperglicemia e diabete mellito Durante il trattamento con risperidone sono stati segnalati iperglicemia, diabete mellito ed esacerbazione di diabete pre-esistente. In alcuni casi è stato segnalato un precedente aumento del peso corporeo, che può essere un fattore predisponente. L’associazione alla chetoacidosi è stata segnalata molto raramente e raramente al coma diabetico. Si consiglia un adeguato monitoraggio clinico in conformità alle linee guida riguardanti gli antipsicotici utilizzati. I pazienti trattati con OKEDI devono essere monitorati per i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito devono essere regolarmente monitorati per individuare il peggioramento del controllo del glucosio. Aumento di peso Un significativo aumento del peso corporeo è stato segnalato in associazione a risperidone. Il peso deve essere monitorato regolarmente. Iperprolattinemia L’iperprolattinemia è un effetto indesiderato comune del trattamento con risperidone. Si raccomanda la valutazione del livello plasmatico di prolattina nei pazienti con evidenza di possibili effetti indesiderati correlati alla prolattina (ad esempio, ginecomastia, disturbi mestruali, anovulazione, patologie della fertilità, libido diminuita, disfunzione erettile e galattorrea). Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella umani può essere stimolata dalla prolattina. Sebbene studi clinici ed epidemiologici non abbiano finora dimostrato una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi clinica pertinente. OKEDI deve essere usato con cautela in pazienti con pre-esistente iperprolattinemia e in pazienti con tumori potenzialmente prolattina-dipendenti. Prolungamento dell’intervallo QT Molto raramente sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT. È richiesta cautela quando risperidone viene prescritto in pazienti con malattie cardiovascolari note, anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT, bradicardia o alterazione elettrolitica (ipokaliemia, ipomagnesemia), poiché può aumentare il rischio di effetti aritmogenici, e nell’uso concomitante di medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT. Crisi convulsive OKEDI deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive o altre condizioni potenzialmente in grado di abbassare la soglia convulsiva. Priapismo Il priapismo può manifestarsi in associazione al trattamento con OKEDI, a causa dei suoi effetti bloccanti sui recettori alfa-adrenergici. Termoregolazione corporea L’alterazione della capacità dell’organismo di ridurre la temperatura corporea interna è stata attribuita ai medicinali antipsicotici. Si consiglia di prestare adeguata cautela nel prescrivere OKEDI a pazienti che potranno manifestare condizioni in grado di contribuire all’aumento della temperatura corporea interna, per esempio, intensa attività fisica, esposizione a calore estremo, trattamento concomitante con farmaci con attività anticolinergica o predisposizione alla disidratazione.

Effetto antiemetico Negli studi preclinici con risperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Tale effetto, qualora si verificasse nell’uomo, può mascherare i segni e i sintomi del sovradosaggio di alcuni medicinali o di condizioni mediche come ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale. Tromboembolia venosa Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV) in associazione all’uso di farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, occorre identificare tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con OKEDI e devono essere adottate misure preventive. Sindrome dell'iride a bandiera intraoperatoria La sindrome dell'iride a bandiera intraoperatoria (IFIS) è stata osservata durante la chirurgia della cataratta in pazienti trattati con risperidone (vedere paragrafo 4.8). L’IFIS può aumentare il rischio di complicanze oculari durante e dopo l’intervento. L’uso attuale o remoto di medicinali con effetto antagonista sui recettori alfa 1a-adrenergici deve essere reso noto al chirurgo oftalmico prima dell’intervento chirurgico. Il potenziale beneficio della sospensione della terapia alfa 1-bloccante prima dell'intervento di cataratta non è stato stabilito e deve essere valutato rispetto al rischio di interrompere la terapia antipsicotica. Ipersensibilità Sebbene la tollerabilità del risperidone orale debba essere stabilita prima di iniziare il trattamento in pazienti non precedentemente trattati con risperidone, sono stati raramente segnalati casi di reazioni anafilattiche durante l’esperienza post-marketing con risperidone parenterale in pazienti che in precedenza avevano tollerato risperidone orale. Se si manifestano reazioni di ipersensibilità, l'uso di OKEDI deve essere interrotto e si devono avviare misure generali di supporto clinicamente appropriate; il paziente deve essere quindi monitorato fino alla risoluzione dei segni e dei sintomi. Ricostituzione e somministrazione In caso di ricostituzione non corretta, può manifestarsi una mancanza di efficacia (vedere paragrafi 4.2 e 6.6). Si deve prestare attenzione per evitare di iniettare involontariamente OKEDI in un vaso sanguigno o nel tessuto sottocutaneo. In caso di una somministrazione endovenosa, si prevede che, considerando le caratteristiche di OKEDI, si generi immediatamente una formazione solida, che determina un blocco dell’ago. Di conseguenza, potrebbe verificarsi sanguinamento in sede di iniezione. In caso di somministrazione sottocutanea, l’iniezione potrebbe essere più dolorosa e ci si deve aspettare un rilascio più lento di risperidone. Se una dose viene erroneamente somministrata per via endovenosa o sottocutanea, non deve essere ripetuta, poiché è difficile stimare la risultante esposizione al medicinale. Il paziente deve essere monitorato con attenzione e gestito come clinicamente appropriato fino alla successiva iniezione di OKEDI, programmata a 28 giorni.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Le interazioni di OKEDI con la cosomministrazione di altri medicinali non sono state valutate in modo sistematico. I dati di interazione forniti in questo paragrafo sono basati su studi con risperidone orale.

Interazioni correlate alla farmacodinamica Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT Si consiglia cautela nel prescrivere OKEDI in associazione a medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT, quali antiaritmici (ad es. chinidina, disopiramide, procainamide, propafenone, amiodarone, sotalolo), antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina), antidepressivi tetraciclici (ad es. maprotilina), alcuni antistaminici, altri antipsicotici, alcuni antimalarici (ad es. chinina e meflochina) e a medicinali che inducono squilibrio elettrolitico (ipokaliemia, ipomagnesemia), bradicardia o a quelli che inibiscono il metabolismo epatico del risperidone. Questo è un elenco indicativo e non esaustivo. Medicinali che agiscono a livello centrale e alcol OKEDI deve essere usato con cautela in associazione ad altre sostanze che agiscono a livello centrale, che includono in particolare alcol, oppiacei, antistaminici e benzodiazepine, alla luce dell’aumentato rischio di sedazione. Levodopa e agonisti della dopamina OKEDI può antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Qualora questa associazione sia ritenuta necessaria, in particolare nella fase finale del morbo di Parkinson, si deve prescrivere la dose efficace più bassa di ciascun trattamento. Medicinali con effetto ipotensivo Nella fase post-marketing è stata osservata ipotensione clinicamente significativa con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antipertensivo. Psicostimolanti L’uso in associazione di psicostimolanti (ad es. metilfenidato) e OKEDI può portare a sintomi extrapiramidali quando vengono apportate modifiche a uno o a entrambi i trattamenti (vedere paragrafo 4.4). Paliperidone L’uso concomitante di OKEDI e paliperidone non è raccomandato poiché paliperidone è il metabolita attivo di risperidone e la loro associazione può comportare un’esposizione additiva alla frazione attiva. Interazioni correlate alla farmacocinetica OKEDI è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo P (CYP) 2D6 e, in misura minore, il CYP3A4. Sia risperidone che il suo metabolita attivo 9-idrossirisperidone sono substrati della glicoproteina P (P-gp). Le sostanze che modificano l’attività di CYP2D6, o che sono potenti inibitori o induttori dell’attività di CYP3A4 e/o P-gp, possono influenzare la farmacocinetica della frazione attiva di risperidone. Potenti inibitori del CYP2D6 La cosomministrazione di OKEDI e di un potente inibitore del CYP2D6 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma in misura minore quelle della frazione attiva. Dosi più elevate di un potente inibitore del CYP2D6 possono aumentare le concentrazioni della frazione attiva di risperidone (ad es. paroxetina, vedere sotto). Si prevede che altri inibitori del CYP2D6, come chinidina, possano influenzare in modo simile le concentrazioni plasmatiche di risperidone. Quando si inizia o si sospende il trattamento concomitante con paroxetina, chinidina o un altro potente inibitore del CYP2D6, in particolare se ad alte dosi, il medico deve rivalutare la dose di OKEDI. Inibitori di CYP3A4 e/o P-gp La cosomministrazione di OKEDI e di un potente inibitore del CYP3A4 e/o della P-gp può aumentare notevolmente le concentrazioni plasmatiche della frazione attiva di risperidone. Quando si inizia o si sospende il trattamento concomitante con itraconazolo o un altro potente inibitore del CYP3A4 e/o della P-gp, il medico deve rivalutare la dose di OKEDI.

Induttori di CYP3A4 e/o P-gp La cosomministrazione di OKEDI e di un potente induttore del CYP3A4 e/o della P-gp può ridurre le concentrazioni plasmatiche della frazione attiva di risperidone. Quando si inizia o si sospende il trattamento concomitante con carbamazepina o un altro potente induttore del CYP3A4 e/o della P-gp, il medico deve rivalutare la dose di OKEDI. Gli induttori del CYP3A4 esercitano il loro effetto in maniera tempo-dipendente ed è possibile che debbano trascorrere almeno 2 settimane dopo l’introduzione per raggiungere l’effetto massimo. Per contro, al momento della sospensione, la riduzione dell’induzione del CYP3A4 può impiegare almeno 2 settimane. Medicinali con forte legame alle proteine Quando risperidone viene assunto insieme a medicinali fortemente legati alle proteine, non si verificano spostamenti clinicamente rilevanti dalle proteine plasmatiche da parte di entrambi i medicinali. Quando vengono impiegati medicinali concomitanti, devono essere consultate le rispettive informazioni sulla via metabolica e sulla possibile necessità di aggiustare la dose. Esempi Di seguito sono elencati esempi di medicinali che possono interagire potenzialmente o che hanno dimostrato di non interagire con risperidone. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di risperidone Antibatterici: • Eritromicina, inibitore moderato del CYP3A4 ed inibitore della P-gp, non modifica la farmacocinetica di risperidone e della frazione attiva. • Rifampicina, potente induttore del CYP3A4 ed induttore della P-gp, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche della frazione attiva. Anticolinesterasici: • Donepezil e galantamina, entrambi substrati di CYP2D6 e CYP3A4, non mostrano un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di risperidone e della frazione attiva. Antiepilettici: • Carbamazepina, potente induttore del CYP3A4 ed induttore della P-gp, ha dimostrato di ridurre le concentrazioni plasmatiche della frazione attiva. È possibile osservare effetti simili, ad esempio, con fenitoina e fenobarbital, che sono anche induttori dell’enzima epatico CYP3A4, come pure della glicoproteina P. • Topiramato ha ridotto in misura modesta la biodisponibilità di risperidone, ma non quella della sua frazione attiva. È, pertanto, improbabile che questa interazione abbia significatività clinica. Antifungini: • Itraconazolo, potente inibitore del CYP3A4 ed inibitore della P-gp, a una dose di 200 mg/die ha aumentato di circa il 70% le concentrazioni plasmatiche della frazione attiva di risperidone, con dosi di risperidone di 2-8 mg/die. • Ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4 ed inibitore della P-gp, a una dose di 200 mg/die ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di risperidone e ridotto quelle di 9-idrossirisperidone. Antipsicotici: • Le fenotiazine possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma non quelle della frazione attiva. Antivirali: • Inibitori delle proteasi: Non sono disponibili dati provenienti da studi formali; tuttavia, visto che ritonavir è un potente inibitore del CYP3A4 e un debole inibitore del CYP2D6, ritonavir e gli inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir aumentano potenzialmente le concentrazioni della frazione attiva di risperidone. Beta-bloccanti: • Alcuni beta-bloccanti possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma non quelle della frazione attiva.

Calcio-antagonisti: • Verapamil, inibitore moderato del CYP3A4 ed inibitore della P-gp, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone e della frazione attiva. Farmaci gastrointestinali: • Antagonisti dei recettori H2: cimetidina e ranitidina, entrambi deboli inibitori di CYP2D6 e CYP3A4, hanno ridotto la biodisponibilità di risperidone, ma solo marginalmente quella della frazione attiva. SSRI e antidepressivi triciclici: • Fluoxetina, potente inibitore del CYP2D6, può aumentare la concentrazione plasmatica di risperidone, ma in misura minore quella della frazione attiva. • Paroxetina, potente inibitore del CYP2D6, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma, fino a dosi di 20 mg/die, in misura minore quelle della frazione attiva. Tuttavia, dosi più elevate di paroxetina possono aumentare le concentrazioni della frazione attiva di risperidone. • Gli antidepressivi triciclici possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma non quelle della frazione attiva. Amitriptilina non influisce sulla farmacocinetica di risperidone o della frazione attiva. • Sertralina, debole inibitore del CYP2D6, e fluvoxamina, debole inibitore del CYP3A4, a dosi fino a 100 mg/die non sono associate a variazioni clinicamente significative delle concentrazioni della frazione attiva di risperidone. Tuttavia, dosi superiori a 100 mg/die di sertralina o fluvoxamina possono aumentare le concentrazioni della frazione attiva di risperidone. Effetto di risperidone sulla farmacocinetica di altri medicinali Antiepilettici: • Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di valproato o topiramato. Antipsicotici: • Aripiprazolo, substrato di CYP2D6 CYP3A4: risperidone orale o iniettabile non ha influenzato la farmacocinetica della somma di aripiprazolo e del suo metabolita attivo, deidroaripiprazolo. Glicosidi digitalici: • Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di digossina. Litio: • Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del litio. Uso concomitante di risperidone e furosemide Vedere il paragrafo 4.4 relativo all’aumento della mortalità in pazienti anziani con demenza trattati in concomitanza con furosemide.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di risperidone in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I neonati esposti agli antipsicotici (incluso risperidone) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza, che possono variare per severità e durata dopo il parto. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi della nutrizione. Pertanto, i neonati devono essere attentamente monitorati. OKEDI non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento Dati fisico-chimici suggeriscono l’escrezione di risperidone/metaboliti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con OKEDI tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Risperidone aumenta il livello di prolattina. L’iperprolattinemia può sopprimere il GnRH ipotalamico con conseguente riduzione della secrezione di gonadotropina ipofisaria. Questo, a sua volta, può inibire la funzione riproduttiva compromettendo la steroidogenesi gonadica sia nei pazienti maschi sia nelle pazienti femmine. Non sono stati osservati effetti rilevanti negli studi non clinici.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

OKEDI altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa dei potenziali effetti visivi e sul sistema nervoso (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si deve consigliare ai pazienti di non guidare o di non utilizzare macchinari finché non sia nota la loro suscettibilità individuale.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaci (ADR) segnalate con maggior frequenza che erano state oggetto di segnalazione in uno studio clinico di fase 3 sono: prolattina ematica aumentata (11,7%), iperprolattinemia (7,2%), acatisia (5,5%), cefalea (4,8%), sonnolenza (4,1%), peso aumentato (3,8%), dolore in sede di iniezione (3,1%) e capogiro (3,1%). Elenco tabulato delle reazioni avverse Le seguenti ADR sono tutte quelle segnalate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing con risperidone sulla base della classe di frequenza stimata dagli studi clinici di risperidone. Si applicano i seguenti termini e le relative frequenze: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Classificazion e per sistemi e organi Reazione avversa da farmaco Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non Nota Infezioni ed infestazioni polmonite, bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, infezione delle vie urinarie, infezione auricolare, influenza infezione delle vie respiratorie, cistite, infezione oculare, tonsillite, onicomicosi, cellulite localizzata, infezione virale, dermatite da acaro infezione Patologie del sistema emolinfopoieti co neutropenia, conta dei leucociti diminuita, trombocitopenia, anemia, ematocrito diminuito, conta eosinofila aumentata agranulocit osic Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità reazione anafilatticac Patologie endocrine iperprolattinem iaa secrezione inappropriat a di ormone antidiuretic o, glicosuria Disturbi del metabolismo e della nutrizione peso aumentato, appetito aumentato, appetito diminuito diabete mellitob , iperglicemia, polidipsia, peso diminuito, anoressia, colesterolo ematico aumentato, trigliceridi ematici aumentati intossicazio ne da acquac , ipoglicemia , iperinsuline miac chetoacid osi diabetica Disturbi psichiatrici insonniad disturbo del sonno, agitazione, depressione, ansia mania, stato confusionale, libido diminuita, nervosismo, incubo catatonia, sonnambuli smo, disturbo dell'aliment azione correlato al sonno, affettività appiattita, anorgasmi

Classificazion e per sistemi e organi Reazione avversa da farmaco Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non Nota Patologie del sistema nervoso parkinson ismod , cefalea sedazione/sonn olenza, acatisiad , distoniad , capogiro, discinesiad , tremore discinesia tardiva, ischemia cerebrale, perdita di coscienza, convulsioned , sincope, iperattività psicomotoria, disturbo dell’equilibrio, coordinazione anormale, capogiro posturale, alterazione dell’attenzione, disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia sindrome neurolettica maligna, disturbo cerebrovasc olare, coma diabetico, titubazione della testa, assenza di reattività agli stimoli, riduzione del livello di coscienza, Patologie dell'occhio visione offuscata, congiuntivite fotofobia, occhio secco, lacrimazione aumentata, iperemia oculare glaucoma, disturbo del movimento oculare, occhio roteante, croste del margine palpebrale, sindrome dell'iride a bandiera (intraoperat oria) Patologie dell'orecchio e del labirinto vertigine, tinnito, dolore all’orecchio Patologie cardiache tachicardia fibrillazione atriale, blocco atrio-ventricolare, disturbo della conduzione, QT dell'elettrocardiogramma prolungato, bradicardia, elettrocardiogramma anormale, palpitazioni aritmia sinusale Patologie vascolari ipertensione ipotensione, ipotensione ortostatica, rossore embolia polmonare, trombosi venos

Classificazion e per sistemi e organi Reazione avversa da farmaco Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non Nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea, dolore faringolaringeo , tosse, , congestione nasale congestione delle vie respiratorie, respiro sibilante, epistassi sindrome di apnea del sonno, iperventilaz ione, rantoli, infezione polmonare da aspirazione, congestione del polmone, disfonia, patologia respiratoria Patologie gastrointestin ali dolore addominale, fastidio addominale, vomito, nausea, stipsi, diarrea, dispepsia, bocca secca, mal di denti incontinenza fecale, fecaloma, gastroenterite, disfagia, flatulenza pancreatite, ostruzione intestinale, lingua tumefatta, cheilite ileo Patologie epatobiliari transaminasi aumentate, gamma-glutamiltrans ferasi aumentata, enzima epatico aumentato itterizia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea, eritema orticaria, prurito, alopecia ipercheratosi, eczema, cute secca, alterazione del colore della pelle, acne, dermatite seborroicac , malattia della pelle, lesione cutanea eruzione da farmaci, forfora angioede ma sindrome di StevensJohnson / necrolisi epidermica tossica

Classificazion e per sistemi e organi Reazione avversa da farmaco Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non Nota Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo spasmi muscolari, dolore muscoloschelet rico, dolore dorsale, artralgia creatinfosfochinasi ematica aumentata, postura anormale, rigidità articolare, tumefazione articolare, debolezza muscolare, dolore al collo rabdomiolis i Patologie renali e urinarie incontinenza urinaria pollachiuria, ritenzione di urina, disuria Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali sindrome da astinenza da sostanza d'abuso neonatalec Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella disfunzione erettile, disturbo dell’eiaculazione, amenorrea, disturbo mestrualed , ginecomastia, galattorrea, disfunzione sessuale, dolore mammario, fastidio mammario, secrezione vaginale priapismoc , mestruazion e ritardata, congestione mammaria, aumento del volume mammario, secrezione mammaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one edemad , piressia, dolore toracico, astenia, stanchezza, dolore edema della faccia, brividi, temperatura corporea aumentata, andatura anormale, sete, fastidio al torace, malessere, sensazione di anormalità, fastidio ipotermia, temperatura corporea diminuita, sensazione di freddo alle estremità, sindrome di astinenza da sostanza d’abuso, induriment

Classificazion e per sistemi e organi Reazione avversa da farmaco Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non Nota Traumatismo, avvelenament o e complicazioni da procedure Caduta, dolore in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione dolore procedurale, fastidio in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione a In alcuni casi, l’iperprolattinemia può portare a ginecomastia, anomalie mestruali, amenorrea, anovulazione, galattorrea, patologie della fertilità, libido ridotta, disfunzione erettile. b Negli studi clinici controllati verso placebo il diabete mellito è stato segnalato nello 0,18% dei soggetti trattati con risperidone rispetto a una percentuale dello 0,11% nel gruppo placebo. L’incidenza complessiva ricavata da tutti gli studi clinici è stata dello 0,43% di tutti i soggetti trattati con risperidone. c Non osservato negli studi clinici con risperidone ma osservato nel contesto post-marketing con risperidone. d Il disturbo extrapiramidale può manifestarsi: Parkinsonismo (ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, sbavamento, rigidità a ruota dentata, bradicinesia, ipocinesia, maschera di Parkinson, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anormale, tremore parkinsoniano a riposo), acatisia (acatisia, irrequietezza, ipercinesia e sindrome delle gambe senza riposo), tremore, discinesia (discinesia, contrazione muscolare, coreoatetosi, atetosi e mioclono), distonia. Distonia comprende distonia, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiria, paralisi della lingua, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurototono, spasmo della lingua e trisma. È importante notare che è incluso un più ampio spettro di sintomi, non necessariamente di origine extrapiramidale. Insonnia comprende insonnia iniziale, insonnia intermedia. Convulsione comprende convulsione da grande male. Disturbo mestruale comprende mestruazioni irregolari, oligomenorrea. Edema comprende edema generalizzato, edema periferico, edema improntabile. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni in sede di iniezione La reazione avversa segnalata con maggior frequenza in relazione alla sede di iniezione è stato il dolore. Nello studio di fase 3, 14 pazienti su 386 (3,6%) hanno segnalato 18 eventi di reazioni dolorose all’iniezione dopo 2.827 iniezioni (0,6%) di OKEDI. La maggior parte di queste reazioni segnalate è stata di severità da lieve a moderata. Le valutazioni del dolore in sede di iniezione effettuate dai soggetti sulla base di una scala visuo-analogica tendevano a diminuire nel tempo in termini di frequenza e intensità. Patologie cardiache Sindrome da tachicardia ortostatica posturale Effetti di classe Casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), morte improvvisa, arresto cardiaco e torsioni di punta sono stati segnalati post-marketing in associazione all’uso di risperidone. Tromboembolia venosa Casi di tromboembolia venosa, compresi casi di embolia polmonare e di trombosi venosa profonda, sono stati segnalati in associazione ai farmaci antipsicotici (frequenza non nota). Variazioni del peso corporeo I dati ricavati da uno studio clinico in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane indicano un aumento medio del peso corporeo rispetto al basale di 1,4 (da -8 a 18) kg, 0,8 (da -8 a 47) kg e 0,2 (da -12 a 18) kg dopo il trattamento rispettivamente con OKEDI 75 mg, OKEDI 100 mg e placebo.

Informazioni aggiuntive sulle popolazioni speciali Popolazione pediatrica Non esistono informazioni sull’efficacia e sulla sicurezza di OKEDI nei bambini. Pazienti anziani Le informazioni sull’efficacia e sulla sicurezza di OKEDI nei pazienti anziani con schizofrenia o demenza sono limitate. Negli studi clinici con risperidone orale, attacco ischemico transitorio e accidente cerebrovascolare sono stati segnalati con una frequenza rispettivamente dell’1,4% e dell’1,5% nei pazienti anziani con demenza rispetto ad altri adulti. Inoltre, le seguenti ADR sono state segnalate con una frequenza ≥ 5% in pazienti anziani con demenza e con almeno una frequenza doppia di quella osservata in altre popolazioni di adulti: infezione delle vie urinarie, edema periferico, letargia e tosse. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In generale, i segni e i sintomi segnalati sono stati quelli derivati da un’accentuazione degli effetti farmacologici noti di risperidone. Questi comprendono sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione e sintomi extrapiramidali. Sono stati segnalati prolungamento dell’intervallo QT e convulsioni in associazione al sovradosaggio. Casi di torsione di punta sono stati segnalati in associazione al sovradosaggio combinato di risperidone e paroxetina. In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci. Trattamento Si deve stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Occorre iniziare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare, che deve includere il monitoraggio elettrocardiografico continuo per individuare possibili aritmie. Non esistono antidoti specifici a OKEDI. Pertanto, devono essere adottate appropriate misure di supporto. Ipotensione e collasso circolatorio devono essere trattati con misure adeguate, come la somministrazione di liquidi endovena e/o agenti simpaticomimetici. In caso di sintomi extrapiramidali severi, si deve somministrare un anticolinergico. L’attenta supervisione medica e il monitoraggio devono continuare fino a quando il paziente non si sia ristabilito.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX08. Meccanismo d’azione Risperidone è un antagonista selettivo monoaminergico che presenta proprietà esclusive. Possiede un’elevata affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2 e per quelli dopaminergici D2. Risperidone s

19 lega anche ai recettori alfa 1-adrenergici e, con minore affinità, ai recettori H1-istaminergici e alfa 2-adrenergici. Risperidone non possiede affinità per i recettori colinergici. Sebbene risperidone sia un potente antagonista D2, ritenuto capace di migliorare i sintomi positivi della schizofrenia, provoca una minore depressione dell’attività motoria e l’induzione della catalessi rispetto agli antipsicotici classici. L'antagonismo centrale bilanciato tra serotonina e dopamina può ridurre il rischio di effetti indesiderati extrapiramidali ed estendere l'attività terapeutica al miglioramento dei sintomi negativi ed affettivi della schizofrenia. Effetti farmacodinamici Efficacia clinica L’efficacia di OKEDI (75 mg e 100 mg) nel trattamento della schizofrenia negli adulti è stata determinata in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato verso placebo. Lo studio ha arruolato pazienti con un’esacerbazione acuta o recidiva di schizofrenia (criteri del DSM-5), che presentavano un punteggio basale nella scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) di 80-120. Alla visita di screening, tutti i pazienti naïve a risperidone hanno ricevuto una dose di 2 mg/die di risperidone orale per 3 giorni, per garantire l’assenza di reazioni di ipersensibilità prima di iniziare lo studio. I pazienti con anamnesi di precedente trattamento con risperidone non hanno ricevuto risperidone orale allo screening e, dopo la randomizzazione, hanno iniziato direttamente il trattamento con OKEDI (75 mg o 100 mg) o placebo. Quattrocentotrentotto (438) pazienti sono stati randomizzati a ricevere 3 dosi intramuscolari di OKEDI (75 mg o 100 mg) o placebo ogni 28 giorni. L’età media dei pazienti era di 42,0 (DS: 11,02) anni. Non sono stati inclusi pazienti di età inferiore a 18 o superiore a 65 anni. I dati demografici e le altre caratteristiche basali erano simili in ogni gruppo di trattamento. Non era ammesso l’uso di risperidone orale supplementare durante lo studio. L’endpoint primario era la variazione del punteggio totale PANSS rispetto al basale alla conclusione dello studio (Giorno 85). Entrambe le dosi da 75 e 100 mg di OKEDI hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo basato sull’endpoint primario (Tabella 1 e Figura 1). Questi risultati supportano l’efficacia per l’intera durata del trattamento e il miglioramento del punteggio PANSS; tale efficacia è stata osservata fin dal giorno 4, con una distinzione significativa dal placebo osservata nei gruppi con 100 mg e 75 mg rispettivamente entro i giorni 8 e 15. In modo analogo al punteggio totale PANSS, anche i punteggi delle tre sottoscale PANSS positiva, negativa e psicopatologica generale hanno mostrato un miglioramento (riduzione) rispetto al basale nel tempo.

Tabella 1: Variazione media del punteggio totale PANSS e CGI-S rispetto al basale fino alla conclusione dello studio (giorno 85) (popolazione mITT) Placebo N=132 OKEDI 75 mg N=129 OKEDI 100 mg N=129 Punteggio totale PANSS(a) Punteggio basale medio (DS) 96,4 (7,21) 96,3 (8,47) 96,1 (8,42) Variazione media LS, IC al 95%(a) -11,0 da -14,1 a -8,0 -24,6, da -27,5 a -21,6 -24,7, da -27,7 a -21,6 Differenza del trattamento, IC al 95%(b) -13,0, da -17,3 a -8,8 -13,3, da -17,6 a -8,9 Valore p < 0,0001 < 0,0001 Punteggio totale CGI-S(c) Punteggio basale medio (DS) 4,9 (0,52) 5,0 (0,65) 4,9 (0,48) Variazione media LS, IC al 95%(a) -0,6, da -0,8 a -0,4 -1,3, da -1,5 a -1,2 -1,3, da -1,5 a -1,2 Differenza del trattamento, IC al 95%(b) -0,7, da -1,0 a -0,5 -0,7, da -1,0 a -0,5 Valore p < 0,0001 < 0,0001 a I dati sono stati analizzati utilizzando un approccio con modello misto per misure ripetute (MMRM). b Differenza (OKEDI meno placebo) nella variazione media quadratica minima dal basale aggiustata mediante il metodo di Lawrence e Hung. c Il punteggio della scala CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) pone una domanda al medico: “Considerando la sua esperienza clinica totale con questa popolazione particolare, al momento attuale qual è il grado di severità della malattia mentale del paziente?”, che è classificata in base a una scala a sette punti: 1 = normale, per nulla malato; 2 = malattia mentale borderline; 3 = malattia lieve; 4 = malattia moderata; 5 = malattia grave; 6 = malattia severa; 7 = tra i pazienti con malattia mentale più estrema. vs. Placebo OKEDI 75 mg *** **** **** **** OKEDI 100 mg ** **** **** **** **** ** p < 0,01; *** p < 0,001; **** p < 0,0001. Figura 1: Variazione del punteggio totale PANSS rispetto al basale fino a ogni punto temporale nella fase in doppio cieco (popolazione mITT) L’endpoint di efficacia secondario principale è stato definito come la variazione mediarispetto al basale al Giorno 85 nel punteggio CGI-S (Clinical Global Impression – Severity). Entrambi i gruppi di trattamento con OKEDI hanno dimostrato il miglioramento statisticamente significativo dei punteggi 0 4 8 15 29 57 85 -32 -24 -16 -8 0 Variazione media LS dal basale nel punteggio totale PANSS Giorno dello studio in doppio cieco Placebo OKEDI 75 mg OKEDI 100 m

CGI-S rispetto al placebo dal giorno 8 in avanti (-0.4 (0,05) e -0,6 (0,05) riduzione del punteggio dal basale rispettivamente per 75 mg e 100 mg. Il tasso di risposta complessivo (riduzione del punteggio totale PANSS > 30% e/o CGI-I di 2 = “migliorato molto” o 1 = “migliorato moltissimo”) all’endpoint per OKEDI è stato pari al 56% e statisticamente significativo a partire dal Giorno 8 e 15 in poi per entrambe le dosi rispetto al placebo. L’efficacia a lungo termine (12 mesi) di OKEDI è stata valutata in un’estensione in aperto dello studio principale in 215 pazienti affetti da schizofrenia. Lo studio di estensione era aperto per l’arruolamento dei pazienti provenienti dalla fase in doppio cieco (pazienti rollover) e di pazienti stabili non precedentemente arruolati nello studio (pazienti de novo). I pazienti de novo sono passati da risperidone orale a OKEDI 75 mg o 100 mg. L’efficacia è stata mantenuta nel tempo con un tasso di recidiva del 10,7% (IC al 95%, da 6,9% a 15,6%) e con un tasso di remissione pari al 61,0% (IC al 95%, da 53,7% a 68,4%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Risperidone viene metabolizzato in 9-idrossi-risperidone, la cui attività farmacologica è simile a quella di risperidone (vedere Biotrasformazione ed eliminazione). Assorbimento OKEDI contiene risperidone in un sistema di rilascio della sospensione che mostra un processo di assorbimento combinato. In seguito all’iniezione intramuscolare, una piccola quantità del farmaco viene rilasciata immediatamente, determinando livelli plasmatici immediati. Dopo un primo picco di concentrazione, le concentrazioni plasmatiche medie diminuiscono in modo costante fino al Giorno 14 e quindi aumentano nuovamente fino a raggiungere un secondo picco approssimativamente tra il Giorno 21 e il Giorno 24. Dopo il secondo picco, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono gradualmente nel tempo. La sospensione forma un deposito che garantisce concentrazioni plasmatiche terapeutiche sostenute, che vengono mantenute durante l’intervallo di 28 giorni. Dopo una singola iniezione i.m. di OKEDI 75 e 100 mg, le concentrazioni medie della frazione attiva rispettivamente di 13 ± 9 e 29 ± 13 ng/mL vengono raggiunte 2 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche della frazione attiva rispettivamente di 17 ± 8 e 21 ± 17 ng/mL un mese dopo la somministrazione, e nella maggioranza dei pazienti il farmaco veniva eliminato completamente 75 giorni dopo la somministrazione, con valori della frazione attiva inferiori a 1 ng/mL. Le concentrazioni plasmatiche di valle (Ctrough) medie e le concentrazioni massime plasmatiche (Cmax) medie della frazione attiva dopo iniezioni intramuscolari ripetute di OKEDI sono riportate nella Tabella 2. Tabella 2: Ctrough e Cmax della frazione media dopo iniezioni intramuscolari ripetute di OKEDI Dose Ctrough (DS) ng/mL Cmax (DS) ng/mL 75 mg(a) 17,6 35,9 100 mg(b) 28,9 (13,7) 69,7 (27,8) a Variabili farmacocinetiche (PK) delle stime simulate riassuntive dopo la 3a dose di OKEDI 75 mg utilizzando il modello PK di popolazione (pop) b Variabili PK delle statistiche riepilogative dopo la 4a dose di OKEDI 100 mg ricavate da uno studio clinico con dosi multiple DS: deviazione standard Le concentrazioni allo stato stazionario per il soggetto tipico sono state raggiunte dopo la prima dose.

L’esposizione media allo stato stazionario era simile per entrambe le sedi di iniezione nel deltoide e nel gluteo. Distribuzione Risperidone si distribuisce rapidamente. Il volume di distribuzione è 1-2 L/kg. Nel plasma, risperidone si lega all’albumina e all’alfa 1-glicoproteina acida. Il legame di risperidone con le proteine plasmatiche è pari al 90% mentre quello di 9-idrossi-risperidone è pari al 77%. Biotrasformazione ed eliminazione Risperidone viene metabolizzato dal CYP2D6 in 9-idrossi-risperidone, la cui attività farmacologica è simile a quella di risperidone. Risperidone e 9-idrossi-risperidone formano la frazione attiva. Il CYP2D6 è soggetto a polimorfismo genetico. I metabolizzatori estesi del CYP2D6 convertono rapidamente risperidone a 9-idrossi-risperidone, mentre i metabolizzatori lenti lo convertono molto più lentamente. Sebbene i metabolizzatori estesi abbiano concentrazioni più basse di risperidone e più alte di 9-idrossi-risperidone rispetto ai metabolizzatori lenti, la farmacocinetica di risperidone e 9-idrossi-risperidone combinati (cioè la frazione attiva), dopo singola dose e dosi ripetute, sono simili nei metabolizzatori estesi e lenti del CYP2D6. Un’altra via metabolica del risperidone è la N-dealchilazione. Studi in vitro sui microsomi epatici umani hanno mostrato che risperidone, a una concentrazione clinicamente rilevante, non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, compresi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5. Una settimana dopo la somministrazione, il 70% della dose viene escreto nelle urine e il 14% nelle feci. Nelle urine, risperidone più 9-idrossi-risperidone rappresentano il 35-45% della dose. La parte residua è costituita da metaboliti inattivi. Dopo somministrazione orale a pazienti psicotici, risperidone viene eliminato con un’emivita di circa 3 ore. L’emivita di eliminazione di 9-idrossi-risperidone e della frazione attiva è di 24 ore. La frazione attiva viene eliminata entro 75 giorni dopo la somministrazione di OKEDI, con valori della frazione attiva inferiori a 1 ng/mL nella maggioranza dei pazienti. OKEDI iniettabile rispetto a risperidone orale I livelli plasmatici iniziali con OKEDI rientravano nell’intervallo di esposizione osservato con 3-4 mg di risperidone orale. L’esposizione allo stato stazionario dopo la somministrazione di OKEDI 100 mg rispetto a risperidone orale 4 mg era superiore del 39% per l’AUC e del 32% per la Cmax ed era simile per la Cmin. Simulazioni basate sul modello della farmacocinetica di popolazione mostrano che l’esposizione a OKEDI 75 mg è simile a quella di risperidone orale 3 mg allo stato stazionario. Nel passare da risperidone orale a OKEDI, l’esposizione prevista della frazione attiva rientra in un intervallo simile, comprese le concentrazioni di picco. Linearità/Non linearità OKEDI ha dimostrato di possedere farmacocinetiche lineari e dose-proporzionali alle dosi 75 e 100 mg. Anziani OKEDI non è stato studiato in modo sistematico in pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale OKEDI non è stato studiato in modo sistematico in pazienti con compromissione renale. I pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina compresa tra 60 e 89 mL/min) ai quali è stato somministrato OKEDI hanno mostrato una esposizione alla frazione attiva simile rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Non sono disponibili dati sulla malattia renale moderata o severa. Compromissione epatica OKEDI non è stato studiato in modo sistematico in pazienti con compromissione epatica. Indice di massa corporea (IMC) Simulazioni di farmacocinetica di popolazione hanno mostrato aumenti potenziali delle concentrazioni plasmatiche di OKEDI nelle donne obese o patologicamente obese rispetto alle pazienti di peso normale con impatto clinico non significativo. Sesso, razza e abitudini al fumo Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato effetti apparenti relativi a sesso, razza o abitudini al fumo sulla farmacocinetica di risperidone o della frazione attiva.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sia in vitro che in vivo, modelli animali mostrano che a dosi elevate risperidone può causare il prolungamento dell’intervallo QT, che è stato associato teoricamente a un aumento del rischio di torsione di punta nei pazienti. In alcuni studi di tossicità (sub)cronica, in cui la somministrazione della dose era iniziata nei ratti e nei cani sessualmente immaturi, sono stati osservati effetti dose-dipendenti a carico dell'apparato genitale femminile e maschile e della ghiandola mammaria. Tali effetti erano riconducibili a un incremento dei livelli di prolattina sierica, derivanti dall’attività antagonista di risperidone per i recettori dopaminergici D2. Inoltre, studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella umani potrebbe essere stimolata dalla prolattina. Gli effetti maggiori del trattamento con OKEDI osservati dopo studi di tossicità cronica (12 mesi di somministrazione intramuscolare) nei cani e nei conigli erano conformi ai risultati ottenuti dopo la distribuzione orale di risperidone nei ratti e nei cani e correlati agli effetti farmacologici di risperidone. In studi di tossicità a 12 cicli nei cani e nei conigli, sono stati osservati alterazioni locali e noduli nella sede di iniezione dopo la somministrazione intramuscolare di OKEDI. Questi consistevano in infiammazioni granulomatose muscolari da corpo estraneo, attribuite alla risposta naturale dell’organismo alla presenza di una sostanza estranea. Altre alterazioni locali osservate nei conigli a 15 mg/kg (risperidone) erano correlate al contenuto di dimetilsolfossido (DMSO). Tutte queste alterazioni erano prettamente di natura locale, con evidenza di reversibilità. Nei cani è stato osservato dolore transitorio associato al contenuto di DMSO immediatamente dopo la somministrazione. Non vi era alcuna evidenza di potenziale genotossico per risperidone o per OKEDI. Negli studi sulla cancerogenicità orale di risperidone nei ratti e nei topi, sono stati osservati aumenti di adenomi dell’ipofisi (nel topo), adenomi endocrini del pancreas (nel ratto) e adenomi mammari (in entrambe le specie). Questi tumori possono essere correlati a una prolungata attività antagonista per i recettori dopaminergici D2 e a iperprolattinemia. Non è nota l’importanza di queste osservazioni di tumori nei roditori in termini di rischio per l’uomo.

Risperidone non si è dimostrato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi sulla riproduzione dei ratti effettuati con risperidone, sono stati osservati effetti avversi sull’accoppiamento dei genitori e sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. L’esposizione intrauterina a risperidone è stata associata a deficit cognitivi nell’età adulta nei ratti. Altri antagonisti della dopamina, quando somministrati ad animali gravidi, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. In uno studio di tossicità nei ratti giovani, è stato osservato un aumento di mortalità nei cuccioli e un ritardo nello sviluppo fisico. In uno studio di 40 settimane su cani giovani trattati con risperidone orale, la maturazione sessuale era ritardata. In base all’area sotto la curva (AUC), la crescita delle ossa lunghe non era influenzata nei cani a esposizioni pari a 3,6 volte l’esposizione massima umana negli adolescenti (1,5 mg/die), mentre si osservavano effetti sulle ossa lunghe e sulla maturazione sessuale a esposizioni pari a 15 volte l’esposizione massima umana negli adolescenti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Siringa preriempita di polvere Copolimero (acido DL-lattico e acido glicolico) Siringa preriempita di solvente Dimetilsolfossido

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni OKEDI deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita di polvere Siringa di polimero olefinico ciclico con cappuccio protettivo dell'erogatore e tappo di tenuta dello stantuffo realizzati in gomma clorobutilica rivestita di politetrafluoroetilene. Siringa preriempita di solvente Siringa di polimero olefinico ciclico con cappuccio protettivo della punta realizzato in gomma clorobutilica e tappo di tenuta dello stantuffo realizzato in gomma bromobutilica rivestita di copolimero etilene tetrafluoroetilene.

Le dosi sono differenziate dal colore utilizzato nella flangia per le dita della siringa preriempita di solvente: 100 mg (blu) e 75 mg (rosso). Il solvente per la ricostituzione è presente nei seguenti dosaggi: • Una siringa preriempita di solvente contenente 0,383 mL di Dimetilsolfossido (solvente per OKEDI 75 mg) • Una siringa preriempita di solvente contenente 0,490 mL di Dimetilsolfossido (solvente per OKEDI 100 mg) Ogni confezione del kit di OKEDI contiene: • Una bustina in foglio di alluminio con una siringa preriempita contenente polvere e una bustina di essiccante di gel di silice. • Una bustina in foglio di alluminio con una siringa preriempita contenente solvente e una bustina di essiccante di gel di silice. • Un ago sterile per iniezione da 2 pollici (0,90 x 51 mm [20G]) con protezione di sicurezza utilizzato per la somministrazione nel gluteo. • Un ago sterile per iniezione da 1 pollice (0,80 x 25 mm [21G]) con protezione di sicurezza utilizzato per la somministrazione nel deltoide.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

INFORMAZIONI IMPORTANTI • Solo per uso intramuscolare. • L’iniezione deve essere somministrata al paziente immediatamente dopo la ricostituzione. • Nella confezione sono inclusi due aghi sterili per la somministrazione, muniti di protezione di sicurezza, per una sede di iniezione nel deltoide o nel gluteo. Una sede verrà selezionata prima della somministrazione. • Leggere tutte le istruzioni prima dell’uso. Le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione di OKEDI sono fornite nel foglio illustrativo (vedere Istruzioni per gli operatori sanitari) Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Julián Camarillo, 35 28037 Madrid. Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

OKEDI 75 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato EU/1/21/1621/001 OKEDI 100 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato EU/1/21/1621/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 febbraio 2022

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10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A. Julián Camarillo, 35 28037 Madrid Spagna B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).