RISPERDAL

1. Denominazionedel medicinale

Risperdal 1 mg compresse rivestite con film Risperdal 2 mg compresse rivestite con film Risperdal 3 mg compresse rivestite con film Risperdal 4 mg compresse rivestite con film Risperdal 1 mg/ml soluzione orale

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di risperidone Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di risperidone Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di risperidone Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di risperidone Eccipienticon effettinoti: Ogni compressa rivestita con film da 1 mg contiene 131 mg di lattosio monoidrato Ogni compressa rivestita con film da 2 mg contiene 130 mg di lattosio monoidrato e 0,05 mg di giallo tramonto-lacca dialluminio E110 Ogni compressa rivestita con film da 3 mg contiene 195 mg di lattosio monoidrato Ogni compressa rivestita con film da 4 mg contiene 260 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo deglieccipienti,vedere paragrafo 6.1. Soluzione orale 1 ml di soluzione contiene 1 mg di risperidone Eccipienticon effettinoti 1 ml di soluzione orale contiene 2 mg di acido benzoico (E210). Per l’elenco completo deglieccipienti,vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. • Le compresse da 1 mg di risperidone sono di colore bianco, oblunghe, biconvesse, con linea di frattura di 10,5 mm x 5 mm • Le compresse da 2 mg di risperidone sono di colore arancione, oblunghe, biconvesse, con linea di frattura di 10,5 mm x 6,5 mm • Le compresse da 3 mg di risperidone sono di colore giallo, oblunghe, biconvesse, con linea di frattura di 13,5 mm x 6,5 mm • Le compresse da 4 mg di risperidone sono di colore verde, oblunghe, biconvesse, con linea di frattura di 15 mm x 6,5 mm La linea di frattura sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali Le compresse rivestite con film hanno inciso su un lato RIS 1, RIS 2, RIS 3 e RIS 4 rispettivamente. Inoltre, JANSSEN può essere inciso sul lato opposto. Soluzione orale.

La soluzione è chiara e incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Risperdal è indicato per il trattamento della schizofrenia. Risperdal è indicato per il trattamento di episodi di mania da moderati a gravi associati a disturbi bipolari. Risperdal è indicato per il trattamento a breve termine (fino a 6 settimane) dell’aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer di grado da moderato a grave che non rispondono ad approcci non farmacologici, e quando esiste un rischio di nuocere a se stessi o agli altri. Risperdal è indicato per il trattamento sintomatico a breve termine (fino a 6 settimane) dell’aggressività persistente nel disturbo della condotta in bambini dall’età di 5 anni e adolescenti con funzionamento intellettuale al di sotto della media o con ritardo mentale, diagnosticati in accordo ai criteri del DSM-IV, nei quali la gravità dei comportamenti aggressivi o di altri comportamenti dirompenti richieda un trattamento farmacologico. Il trattamento farmacologico deve essere parte integrante di un programma terapeutico più completo, che comprenda un intervento psicosociale ed educativo. Si raccomanda la prescrizione di risperidone da parte di specialisti in neurologia infantile ed in psichiatria infantile e adolescenziale, o da parte di medici esperti nel trattamento del disturbo della condotta in bambini e adolescenti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Schizofrenia Adulti Risperdal può essere somministrato una o due volte al giorno. I pazienti devono iniziare con di 2 mg/die di risperidone. La dose potrebbe essere aumentata a 4 mg dal secondo giorno. Successivamente, la dose può rimanere invariata o essere ulteriormente personalizzata a seconda delle necessità del paziente. La maggior parte dei pazienti trarrà beneficio da una dose giornaliera compresa tra 4 e 6 mg. Per alcuni pazienti potrebbe essere più appropriato ricorrere a una titolazione più lenta e a dosi iniziali e di mantenimento inferiori. La somministrazione di dosi superiori a 10 mg/die non ha mostrato un’efficacia superiore rispetto alle dosi più basse e potrebbe causare un incremento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali. La sicurezza di dosaggi superiori a 16 mg/die non è stata valutata, pertanto non sono raccomandati. Anziani Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg due volte al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente con incrementi di 0,5 mg due volte al giorno fino a 1-2 mg due volte al giorno. Pazienti pediatrici Il risperidone non è raccomandato per l’uso nei bambini al di sotto di 18 anni con schizofrenia, per la mancanza di dati sull’efficacia.

Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare Adulti Risperdal deve essere somministrato una volta al giorno, iniziando con una dose da 2 mg di risperidone. Aggiustamenti del dosaggio, se indicati, devono avvenire ad intervalli non inferiori alle 24 ore e con incrementi di 1 mg/die. Risperidone può essere somministrato in dosi flessibili in un intervallo di 1-6 mg al giorno per ottimizzare l’efficacia e la tollerabilità in ciascun paziente. In pazienti con episodi maniacali non sono state studiate dosi giornaliere superiori a 6 mg di risperidone. Come accade per tutti i trattamenti di tipo sintomatico, l’uso continuo di Risperdal deve essere valutato e giustificato periodicamente. Anziani Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg due volte al giorno. Tale dose può essere adattata individualmente con incrementi di 0,5 mg due volte al giorno fino a 1-2 mg due volte al giorno. Dal momento che l’esperienza clinica negli anziani è limitata, usare con cautela. Pazienti pediatrici L’uso di risperidone non è raccomandato nei bambini/adolescenti con schizofrenia al di sotto di 18 anni di età per mancanza di dati sull’efficacia. Aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer da moderata a grave Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,25 mg della soluzione orale due volte al giorno. La soluzione orale è la forma farmaceutica raccomandata per somministrare 0,25 mg. Tale dose potrà essere adattata individualmente, se necessario, con aumenti di 0,25 mg due volte al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, la dose ottimale è 0,5 mg due volte al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, potrebbero trarre beneficio da dosi fino a 1 mg due volte al giorno. Risperdal non deve essere usato per più di 6 settimane nei pazienti con aggressività persistente nella demenza di Alzheimer. Nel corso del trattamento, i pazienti devono essere valutati frequentemente e regolarmente, e la necessità di continuare la terapia riesaminata. Disturbo della condotta Bambini e adolescenti da 5 a 18 anni di età Nei pazienti con peso ≥50 kg, si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg una volta al giorno. Tale dose può essere adattata individualmente, se necessario, con aumenti di 0,5 mg una volta al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, la dose ottimale è 1 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, potrebbero trarre beneficio da una dose di 0,5 mg/die, mentre per altri potrebbe essere necessaria una dose di 1,5 mg/die. Nei pazienti con peso <50 kg, si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,25 mg della soluzione orale una volta al giorno. La soluzione orale è la forma farmaceutica raccomandata per somministrare 0,25 mg. Tale dose può essere adattata individualmente, se necessario, con aumenti di 0,25 mg una volta al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, la dose ottimale è 0,5 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, potrebbero trarre beneficio da una dose di 0,25 mg/die, mentre per altri può essere necessaria una dose di 0,75 mg/die della soluzione orale. La soluzione orale è la forma farmaceutica raccomandata per somministrare 0,75 mg. Come accade per tutti i trattamenti di tipo sintomatico, l’uso continuo di Risperdal deve essere valutato e giustificato periodicamente. Risperdal non è raccomandato in bambini di età inferiore a 5 anni, perchè non c’è esperienza in bambini con questo disturbo al di sotto dei 5 anni. Insufficienza renale ed epatic

I pazienti con insufficienza renale hanno una ridotta capacità di eliminazione della frazione antipsicotica attiva rispetto agli adulti con funzione renale normale. I pazienti con insufficienza epatica hanno aumenti della concentrazione plasmatica della frazione libera di risperidone. A prescindere dalle indicazioni, nei pazienti con insufficienza renale o epatica, la dose iniziale e gli incrementi successivi devono essere dimezzati e l’aggiustamento della dose deve avvenire più lentamente. Risperdal deve essere impiegato con cautela in questi gruppi di pazienti. Modo di somministrazione Risperdal è per uso orale. Il cibo non influenza l’assorbimento di Risperdal. In caso di interruzione della terapia, si raccomanda una sospensione graduale. Sintomi da sospensione acuta, che comprendono nausea, vomito, sudorazione ed insonnia, sono stati riportati molto raramente dopo brusca interruzione di elevate dosi di antipsicotici (vedere paragrafo 4.8). Potrebbe inoltre verificarsi la ricomparsa di sintomi psicotici, ed è stata segnalata la comparsa di disturbi del movimento involontari (come acatisia, distonia e discinesia). Passaggio da altri antipsicotici. Qualora sia clinicamente appropriato, si raccomanda di sospendere gradualmente la terapia precedente, mentre si inizia quella con Risperdal. Analogamente, quando si ritenga clinicamente opportuno il passaggio da antipsicotici depot, iniziare il trattamento con Risperdal in sostituzione della successiva iniezione programmata. La necessità di continuare la somministrazione di farmaci anti-parkinsoniani deve essere rivalutata periodicamente.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti anziani con demenza Aumento della mortalità in pazienti anziani con demenza In una metanalisi di 17 studi clinici controllati, su antipsicotici atipici, compreso Risperdal, è stato evidenziato un aumento della mortalità rispetto al placebo nei pazienti anziani con demenza, trattati con antipsicotici atipici. In studi clinici controllati contro placebo con Risperdal orale, condotti in questa popolazione, è stata osservata un'incidenza di mortalità del 4,0% nei pazienti trattati con Risperdal rispetto al 3,1% nei pazienti che avevano ricevuto placebo. L’odds ratio (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 1,21 (0,7; 2,1). L’età media (intervallo) dei pazienti deceduti era di 86 anni (intervallo 67-100). I dati ottenuti da due ampi studi osservazionali hanno anche mostrato che anche nei pazienti anziani con demenza trattati con antipsicotici convenzionali il rischio di morte è lievemente aumentato rispetto ai pazienti non trattati. Non ci sono dati sufficienti per stimare effettivamente la precisa entità del rischio e la causa dell’aumentato rischio non è nota. Non è chiara la misura in cui l’aumento della mortalità rilevata negli studi osservazionali possa essere attribuito al farmaco antipsicotico piuttosto che ad alcune caratteristiche dei pazienti. Uso concomitante di furosemide Negli studi clinici controllati verso placebo con Risperdal orale, condotti in pazienti anziani con demenza, è stata osservata una maggiore incidenza di mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone (7,3%; età media 89 anni, range 75-97), rispetto ai pazienti trattati solo con risperidone (3,1%; età media 84 anni, range 70-96) o solo con furosemide (4,1%; età media 80 anni, range 67-90). L’aumento della mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone è stato osservato in due de

6 quattro studi clinici. L’uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici usati a basse dosi) non è stato associato ad osservazioni simili. Non è stato identificato alcun meccanismo fisiopatologico che spieghi questo dato, né è stato osservato alcun modello compatibile per le cause di decesso. Ciononostante, bisogna prestare attenzione e considerare i rischi e i benefici di questa associazione, o di associazioni con altri diuretici potenti, prima di decidere di utilizzarla. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di mortalità fra i pazienti che assumevano altri diuretici in concomitanza con il risperidone. A prescindere dal trattamento, la disidratazione era un fattore di rischio globale per mortalità, e pertanto deve essere accuratamente evitata nei pazienti anziani con demenza. Eventi avversi cerebrovascolari (EACV) In studi clinici randomizzati controllati contro placebo condotti in pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari pari a circa 3 volte. I dati aggregati di sei studi clinici controllati verso placebo con Risperdal condotti principalmente in pazienti anziani (> 65 anni) con demenza, hanno mostrato che gli EACV (gravi e non gravi, associati) avvenivano nel 3,3% (33/1,009) dei pazienti trattati con risperidone e nell’1,2% (8/712) di quelli trattati con placebo. L’odds ratio (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 2,96 (1,34 - 7,50). Il meccanismo per questo aumentato rischio non è noto. Un aumentato rischio non può essere escluso per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Risperdaldeve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per ictus. Il rischio di EACV era significativamente più alto in pazienti con demenza vascolare o mista rispetto a quelli con demenza di Alzheimer. Pertanto, i pazienti con forme di demenza diverse dall’Alzheimer non devono essere trattati con risperidone. Si consiglia ai medici di valutare i rischi e i benefici dell’impiego di Risperdal nei pazienti anziani con demenza, prendendo in considerazione i fattori di rischio predittivi di ictus nel singolo paziente. È necessario informare i pazienti/personale di assistenza di segnalare immediatamente segni e sintomi di potenziali EACV, come un’improvvisa debolezza o un intorpidimento di faccia, braccia o gambe, nonché problemi di eloquio o di vista. Devono essere tenute in considerazione senza ulteriori indugi tuttii trattamenti alternativi, anche l'interruzione del trattamento. Risperdal deve essere impiegato solo nel breve termine per il trattamento dell’aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer da moderata a grave, come integrazione ad approcci non farmacologici, che hanno dimostrato un’efficacia limitata o sono risultati inefficaci e quando esiste un rischio potenziale per il paziente di nuocere a se stesso o agli altri. I pazienti devono essere rivalutati periodicamente e occorre riesaminare la necessità di continuare il trattamento. Ipotensione ortostatica In relazione all'attività alfa-bloccante del risperidone possono manifestarsi fenomeni di ipotensione (ortostatica),specialmente durante la fase iniziale di aggiustamento della dose. Nella fase postmarketing è stata osservata ipotensione clinicamente significativa con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antipertensivo. Risperdal deve essere somministrato con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari note (ad esempio, scompenso cardiaco, infarto miocardico, alterazioni della conduzione, disidratazione, ipovolemia o patologie cerebrovascolari) e si raccomanda un aggiustamento graduale della dose secondo quanto raccomandato (vedere paragrafo 4.2). In caso di ipotensione, è necessario prendere in considerazione una riduzione della dose. Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Sono stati segnalati eventi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi con l’utilizzo di agenti antipsicotici, incluso Risperdal. Durante la sorveglianza post-marketing l’agranulocitosi è stata segnalata molto raramente (< 1/10.000 pazienti). I pazienti con un’anamnesi clinicamente significativa di bassa conta di globuli bianchi (WBC) o con una leucopenia/neutropenia farmaco indotta devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e deve essere presa in considerazione una interruzion

7 di Risperdal al primo segno di diminuzione del WBC clinicamente significativo in assenza di altri fattori causali. I pazienti con una neutropenia clinicamente significativa devono essere monitorati attentamente per febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati tempestivamente qualora si presentassero tali sintomi o segni. I pazienti con grave neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1 X 109 /l) devono interrompere Risperdal e il loro WBC deve essere seguito fino alla risoluzione. Discinesia tardiva/Sintomi extrapiramidali (DT/SEP) I medicinali con proprietà di antagonismo dei recettori dopaminergici sono stati associati a induzione di discinesie tardive, caratterizzata da movimenti ritmici involontari, prevalentemente di lingua e/o viso. L’insorgenza di sintomi extrapiramidali è un fattore di rischio per la discinesia tardiva. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi di discinesia tardiva, deve essere considerata la possibilità di interrompere qualsiasi trattamento antipsicotico. Si richiede cautela nei pazienti che assumono entrambi, psicostimolanti (ad es. metilfenidato) e risperidone in concomitanza, poiché i sintomi extrapiramidali possono emergere quando si apportano aggiustamenti alla dose di uno o entrambi i farmaci. Si raccomanda la sospensione graduale del trattamento con stimolanti (vedere paragrafo 4.5). Sindrome neurolettica maligna (SNM) Con la somministrazione di farmaci antipsicotici è stata segnalata l’insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza ed elevati livelli della creatinofosfochinasi sierica. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. In questo caso, è necessario sospendere la somministrazione di tutti gli antipsicotici, compreso Risperdal. Morbo di Parkinson e demenza a corpi di Lewy Prima di prescrivere antipsicotici, compreso Risperdal, a pazienti affetti da malattia di Parkinson o Demenza a corpi di Lewy (DLB), i medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio. La malattia può peggiorare con il risperidone. Entrambi i gruppi di pazienti possono essere maggiormente a rischio di Sindrome neurolettica maligna, così come maggiormente sensibili ai medicinali antipsicotici; questi pazienti erano stati esclusi dagli studi clinici. L’aumento di tale sensibilità può manifestarsi con confusione, sedazione, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extrapiramidali. Iperglicemia e diabete mellito Durante il trattamento con Risperdal, sono state segnalate iperglicemia, diabete mellito ed esacerbazione di un diabete preesistente. In alcuni casi è stato segnalato un precedente aumento del peso corporeo che può essere un fattore di predisposizione. L’associazione con la chetoacidosi è stata segnalata molto raramente e raramente con coma diabetico. Si consiglia un adeguato monitoraggio clinico in conformità alle linee guida con l’utilizzo di antipsicotici. Pazienti trattati con qualsiasi antipsicotico atipico, compreso Risperdal orale, devono essere monitorati per i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e pazienti con diabete mellito devono essere regolarmente monitorati per valutare un peggioramento del controllo del glucosio. Aumento del peso Un significativo aumento del peso corporeo è stato segnalato con l’utilizzo di Risperdal. Il peso deve essere regolarmente monitorato. Iperprolattinemia L’iperprolattinemia è un effetto indesiderato comune del trattamento con Risperdal. Si raccomanda la valutazione del livello di prolattina plasmatica nei pazienti con evidenza di possibili effetti indesiderati correlati alla prolattina (ad es. ginecomastia, disturbi mestruali, anovulazione, disturbi della fertilità, riduzione della libido, disfunzione erettile e galattorrea). Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella negli umani possa essere stimolata dalla prolattina. Sebbene non sia stata finora dimostrata in studi clinici ed epidemiologici una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautel

8 nei pazienti con pertinente anamnesi clinica. Risperdal deve essere usato con cautela in pazienti con preesistente iperprolattinemia e in pazienti con tumori potenzialmente prolattina-dipendenti. Prolungamento dell’intervallo QT Nella fase postmarketing è stato segnalato molto raramente un prolungamento dell’intervallo QT. Come per gli altri antipsicotici, occorre osservare cautela quando il risperidone è prescritto a pazienti con patologie cardiovascolari note, storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT, bradicardia o squilibri elettrolitici (ipopotassiemia, ipomagnesiemia), poiché può aumentare il rischio di effetti aritmogenici, e nell’uso concomitante di medicinali noti per causare il prolungamento del tratto QT. Convulsioni Risperdal deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o altre condizioni che possono abbassare la soglia convulsiva. Priapismo Con Risperdal possono verificarsi priapismo, a causa della sua attività di blocco dei recettori alfaadrenergici. Termoregolazione corporea I medicinali antipsicotici sono stati indicati come in grado di compromettere la capacità dell’organismo di ridurre la temperatura corporea interna. Si consiglia di prestare la dovuta cautela nel prescrivere Risperdal a pazienti che possono andare incontro a condizioni che posssono contribuire ad un aumento della temperatura corporea interna, ad esempio, intensa attività fisica, esposizione a calore estremo, somministrazione concomitante di farmaci con attività anticolinergica, o predisposizione alla disidratazione. Effetto antiemetico Negli studi preclinici con risperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Tale effetto, qualora si verificasse nell’uomo, può mascherare i segni ed i sintomi del sovradosaggio di alcuni medicinali o di condizioni quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale. Compromissione renale ed epatica I pazienti con compromissione renale hanno meno capacità di eliminare la frazione antipsicotica attiva rispetto agli adulti con funzionalità renale normale. I pazienti con compromissione epatica hanno un aumento della concentrazione plasmatica della frazione libera di risperidone (vedere paragrafo 4.2). Tromboembolismo venoso Sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV) con farmaci antipsicotici. Poiché spesso i pazienti trattati con farmaci antipsicotici presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con Risperdal e devono essere intraprese misure preventive. Sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera La sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS) è stata osservata durante chirurgia della cataratta in pazienti trattati con medicinali a effetto antagonista sui recettori alpha1a-adrenergici, incluso Risperdal (vedere paragrafo 4.8). L’IFIS può aumentare il rischio di complicazioni oculari durante e dopo l’operazione. L’uso corrente o passato di medicinali a effetto antagonista sui recettori alpha1a-adrenergici deve essere reso noto al chirurgo oftalmico prima dell’intervento chirurgico. Il potenziale beneficio della sospensione della terapia alfa1 bloccante prima dell'intervento di cataratta non è stato stabilito e deve essere valutato rispetto al rischio di interrompere la terapia antipsicotica. Popolazione pediatrica Prima di prescrivere risperidone ad un bambino o adolescente con disturbo della condotta, è necessario valutare accuratamente le cause fisiche e sociali del suo comportamento aggressivo, quali il dolore o richieste ambientali inappropriate.

In questa popolazione è necessario tenere costantemente sotto controllo l’effetto sedativo del risperidone, per le possibili conseguenze sulla capacità di apprendimento. Cambiando il momento in cui il risperidone viene somministrato può migliorare l’impatto della sedazione sulle capacità di attenzione dei bambini e degli adolescenti. Il risperidone è stato associato a incrementi medi del peso corporeo e dell’indice di massa corporea (BMI). Sono raccomandati la misurazione del peso corporeo al basale prima del trattamento ed il monitoraggio regolare del peso corporeo. Le variazioni dell’altezza, risultanti dalla fase di estensione in aperto degli studi a lungo termine, sono rientrate nei modelli previsti per l’età. Gli effetti del trattamento a lungo termine con risperidone sulla maturità sessuale e sull’altezza non sono stati adeguatamente studiati. A causa dei potenziali effetti di una prolungata iperprolattinemia sulla crescita e sulla maturazione sessuale di bambini e adolescenti, deve essere presa in considerazione una valutazione clinica regolare della funzione endocrina, compreso l’esame dell’altezza, del peso, della maturazione sessuale, il monitoraggio della funzione mestruale e di altri effetti potenzialmente correlati alla prolattina. I risultati di un piccolo studio osservazionale post-marketing hanno dimostrato che i soggetti esposti a risperidone, di età 8-16 anni, erano in media circa 3,04,8 centimetri più alti rispetto a quelli che hanno ricevuto altri farmaci anti-psicotici atipici. Questo studio non è stato sufficiente per stabilire se l'esposizione al risperidone abbia avuto qualche impatto sull’altezza finale degli adulti, o se il risultato sia dovuto ad un effetto diretto del risperidone sulla crescita delle ossa, o l'effetto della malattia di base stessa sulla crescita delle ossa, o il risultato di un migliore controllo della malattia di base con conseguente aumento della crescita lineare. Durante il trattamento con risperidone deve anche essere condotta regolarmente una valutazione dei sintomi extrapiramidali e di altri disturbi del movimento. Per specifiche raccomandazioni posologiche in bambini e adolescenti, vedere paragrafo 4.2. Eccipienti Le compresse rivestite con film contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Le compresse rivestite con film da 2 mg contengono giallo tramonto (E110). Può causare reazioni allergiche. La soluzione orale contiene acido benzoico (E210). L'aumento della bilirubinemia in seguito al distacco della bilirubina dall’albumina può aumentare l'ittero neonatale che può dar luogo a kernittero (depositi di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche Farmaci noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT Come con altri antipsicotici, si consiglia cautela nel prescrivere risperidone in associazione a medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT, quali, antiaritmici (ad esempio, chinidina, disopiramide, procainamide, propafenone, amiodarone, sotalolo), antidepressivi triciclici (ad es., amitriptilina), antidepressivi tetraciclici (ad es. maprotilina), alcuni antistaminici, altri antipsicotici, alcuni antimalarici (ad es. chinina e meflochina) e con medicinali che inducono squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesemia), bradicardia, o con quelli che inibiscono il metabolismo epatico di risperidone. Questo è un elenco indicativo e non esaustivo. Farmaci che agiscono a livello centrale e alco

Risperidone deve essere usato con cautela in associazione con altre sostanze che agiscono a livello centrale, includendo soprattutto alcol, oppiacei, antistaminici e benzodiazepine a causa dell’aumentato rischio di sedazione. Levodopa e agonisti della dopamina Risperdal può antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se si ritiene necessaria questa associazione, particolarmente nella fase finale della malattia di Parkinson, deve essere prescritta la dose efficace più bassa di ciascun trattamento. Farmaci con effetto ipotensivo Nel postmarketing, è stata osservata ipotensione clinicamente significativa con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antiipertensivo. Psicostimolanti L'uso combinato di psicostimolanti (ad es. metilfenidato) con risperidone può portare a sintomi extrapiramidali quando si apportano modifiche ad uno o ad entrambi i trattamenti (vedere paragrafo 4.4). Paliperidone L’associazione di Risperdal orale con paliperidone non è raccomandata, perché il paliperidone è il metabolita attivo del risperidone e la loro associazione può comportare un’esposizione cumulativa alla frazione antipsicotica attiva. Interazioni farmacocinetiche Il cibo non influisce sull’assorbimento di Risperdal. Risperidone è metabolizzato principalmente attraverso il CYP2D6, e in misura minore dal CYP3A4. Sia risperidone che il suo metabolita attivo 9-idrossirisperidone sono substrati della glicoproteina P (Pgp). Le sostanze che modificano l’attività di CYP2D6, o che sono potenti inibitori o induttori dell’attività di CYP3A4 e/o di P-gp, possono influenzare la farmacocinetica della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Inibitori potenti di CYP2D6 La somministrazione concomitante di Risperdal con un inibitore potente di CYP2D6 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma in misura minore quelle della frazione antipsicotica attiva. Dosi elevate di un inibitore potente del CYP2D6 possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone (ad es. paroxetina, vedere più sotto). Ci si aspetta che altri inibitori del CYP 2D6, come la chinidina, possano influenzare le concentrazioni plasmatiche di risperidone in modo simile. Quando si inizia o si sospende un trattamento concomitante con paroxetina, chinidina o un altro inibitore potente di CYP2D6, specialmente se ad alte dosi, il medico deve rivalutare la dose di Risperdal. Inibitori di CYP3A4 e/o P-gp La somministrazione concomitante di Risperdal con un inibitore potente di CYP3A4 e/o di P-gp può aumentare in modo sostanziale le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Quando si inizia o si sospende un trattamento concomitante con itraconazolo o un altro inibitore potente di CYP3A4 e/o di P-gp, il medico deve rivalutare la dose di Risperdal. Induttori di CYP3A4 e/o di P-g

La somministrazione concomitante di Risperdal con un induttore potente di CYP3A4 e/o di P-gp può diminuire le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Quando si inizia o si sospende un trattamento concomitante con carbamazepina o con un altro induttore potente di CYP3A4 e/o di P-gp, il medico deve rivalutare la dose di Risperdal. Gli induttori di CYP3A4 esercitano il loro effetto in maniera tempo-dipendente e possono impiegare almeno 2 settimane per raggiungere l’effetto massimo dopo la loro introduzione. Viceversa, all’interruzione, l’induzione del CYP3A4 può impiegare almeno 2 settimane per ridursi. Medicinali con legame elevato alle proteine plasmatiche Quando Risperdal è assunto insieme a medicinali con legame elevato alle proteine plasmatiche, non si verifica alcuno spostamento clinicamente rilevante di nessuno dei due medicinali dalle proteine plasmatiche. Quando si somministra un medicinale concomitante deve essere consultato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto riguardo le informazioni sul metabolismo e la possibile necessità di aggiustare la dose. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. La rilevanza dei risultati di questi studi nei pazienti pediatrici non è nota. L’uso combinato di psicostimolanti (ad esempio, metilfenidato) con Risperdal in bambini e adolescenti non ha alterato la farmacocinetica e l’efficacia di Risperdal. Esempi Esempi di medicinali che possono interagire potenzialmente o che hanno dimostrato di non interagire con risperidone sono elencati sotto: Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di risperidone Antibatterici:  Eritromicina, un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, non modifica la farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva.  Rifampicina, un induttore potente di CYP3A4 e un induttore di P-gp, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva. Anticolinesterasici:  Donepezil e galantamina, entrambi substrati di CYP2D6 e CYP3A4, non mostrano un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva. Antiepilettici:  È stato dimostrato che la carbamazepina, un induttore potente di CYP3A4 e un induttore di Pgp, riduce le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Effetti simili possono essere osservati ad es. con fenitoina e fenobarbital, che sono anche induttori dell’enzima epatico CYP 3A4, come pure della glicoproteina P.  Topiramato ha ridotto in maniera modesta la biodisponibilità di risperidone, ma non quella della frazione antipsicotica attiva. Pertanto, è improbabile che questa interazione abbia importanza clinica. Antifungini:  Itraconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, a una dose di 200 mg/die ha aumentato le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di circa il 70%, con dosi di risperidone di 2-8 mg/die.  Ketoconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, a una dose di 200 mg/die ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di risperidone e ridotto le concentrazioni plasmatiche di 9-idrossirisperidone. Antipsicotici:

12  Le fenotiazine possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del risperidone, ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. Antivirali:  Inibitori delle proteasi: non sono disponibili dati provenienti da studi formali; tuttavia, dato che ritonavir è un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore debole di CYP2D6, ritonavir e gli inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir aumentano potenzialmente le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Beta-bloccanti:  Alcuni beta-bloccanti possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. Calcio-antagonisti:  Verapamil, un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva. Farmaci gastrointestinali:  Antagonisti del recettore H2: cimetidina e ranitidina, entrambi deboli inibitori di CYP2D6 e CYP3A4, hanno aumentato la biodisponibilità di risperidone, ma solo marginalmente quella della frazione antipsicotica attiva. SSRI e antidepressivi triciclici:  Fluoxetina, un inibitore potente di CYP2D6, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone ma in misura inferiore quella della frazione antipsicotica attiva.  Paroxetina, un inibitore potente di CYP2D6, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone, ma, a dosi fino a 20 mg/die, in misura inferiore quella della frazione antipsicotica attiva. Tuttavia, dosi più alte di paroxetina possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone.  Gli antidepressivi triciclici possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. Amitriptilina non influenza la farmacocinetica di risperidone o della frazione antipsicotica attiva.  Sertralina, un inibitore debole di CYP2D6, e fluvoxamina, un inibitore debole di CYP3A4, a dosi fino a 100 mg/die non sono associate a variazioni clinicamente significative delle concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Tuttavia, dosi superiori a 100 mg/die di sertralina o fluvoxamina possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Effetto di risperidone sulla farmacocinetica di altri medicinali Antiepilettici:  Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di valproato e topiramato. Antipsicotici:  Aripiprazolo, un substrato di CYP2D6 e CYP3A4: Risperidone orale o iniettabile non ha influenzato la farmacocinetica della somma di aripiprazolo e del suo metabolita attivo, deidroaripiprazolo. Glicosidi digitalici:  Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della digossina. Litio:  Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del litio. Uso concomitante di risperidone e furosemide  Vedere il paragrafo 4.4 relativo all’incremento di mortalità in pazienti anziani con demenza trattati in associazione con furosemide.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

Non esistono dati sufficienti relativi all’impiego di risperidone in donne in gravidanza. Il risperidone non ha evidenziato effetti teratogeni negli studi sugli animali, ma sono stati riscontrati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. I neonati esposti agli antipsicotici (incluso Risperdal) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse inclusi i sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi della nutrizione. Pertanto, i neonati devono essere attentamente monitorati. Risperdal non deve essere impiegato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se durante la gravidanza è necessario interrompere il trattamento, la sospensione non deve avvenire improvvisamente. Allattamento Negli studi sugli animali, il risperidone e il 9-idrossi-risperidone vengono escreti nel latte. È stato dimostrato che il risperidone e il 9-idrossi-risperidone sono anche escreti in piccole quantità nel latte materno. Non ci sono dati disponibili sulle reazioni avverse nei bambini allattati al seno. Pertanto, il vantaggio dell’allattamento al seno deve essere ponderato rispetto al potenziale rischio per il bambino. Fertilità Come per gli altri farmaci che antagonizzano il recettore della dopamina D2, Risperdal aumenta i livelli di prolattina. L’iperprolattinemia può sopprimere il GnRH ipotalamico, risultando in una riduzione della secrezione di gonadotropina ipofisaria. Questo, a sua volta, può inibire la funzione riproduttiva compromettendo la steroidogenesi gonadica sia nelle pazienti femmine sia nei maschi. Non sono stati osservati effetti rilevanti negli studi non clinici.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Risperdal può interferire in forma lieve o moderata con la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa dei potenziali effetti a carico del sistema nervoso e della vista (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere avvisati di non guidare, né di condurre macchinari, finché non sia nota la loro sensibilità individuale.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più frequentemente segnalate (incidenza  10%) sono: parkinsonismo, sedazione/sonnolenza, cefalea e insonnia. Le ADR che sembrano essere dose-correlate includono parkinsonismo e acatisia. Le seguentiADR sono tutte quelle segnalate nelle sperimentazionicliniche e nell’esperienza postmarketing con risperidone per categoria di frequenza stimata dagli studi clinici di Risperdal. Si applicano i seguentiterminie le relative frequenze: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a<1/10), non comune (da≥1/1.000 a <1/100),raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non noto (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazi one per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Molto comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Infezioni ed infestazioni Polmonite, bronchite, infezione delle alte vie respiratorie, sinusite, infezione delle vie urinarie, infezione dell’orecchio, influenza Infezione del tratto respiratorio, cistite, infezione dell’occhio, tonsillite, onicomicosi, cellulite, infezione virale, dermatite da acari Infezione Patologie del sistema emolinfopoi etico Neutropenia, diminuzione della conta dei globuli bianchi, trombocitopenia, anemia, diminuzione dell’ematocrito, aumento della conta degli eosinofili, Agranulocitosi c Disturbi del sistema immunitari o Ipersensibilità Reazione anafilattica Patologie endocrine Iperprolattine miaa secrezione inappropriata dell’ormone antidiureticoc , presenza di glucosio nelle urine Disturbi del metabolism o e della nutrizione Aumento di peso, aumento dell’appetito, diminuzione dell’appetito Diabete mellitod , iperglicemia, polidipsia, diminuzione di peso, anoressia, aumento del colesterolo nel sangue Intossicazione da acquac , ipoglicemia, iperinsulinemi ac , aumento dei trigliceridi nel sangue Chetoacidosi diabetica Disturbi psichiatrici Insonniad Disturbi del sonno, agitazione, depressione, ansia Mania, stato confusionale, diminuzione della libido, nervosismo, incubi Catatonia, Sonnambulism o, disturbo dell’alimentazi one correlato al sonno appiattimento affettivo, anorgasmi

Classificazi one per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Molto comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Patologie del sistema nervoso Sedazione / sonnolenza, parkinsonis mod , cefalea Acatisiad , distoniad , capogiri, discinesiad , tremoreb Discinesia tardiva, ischemia cerebrale,non reattivo agli stimoli, perdita di coscienza, riduzione del livello di coscienza, convulsionid , sincope, iperattività psicomotoria, disturbi dell’equilibrio, cordinazione anormale, instabilità posturale, disturbo dell’attenzione, disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia Sindrome neurolettica maligna, disturbo cerebrovascola re, coma diabetico, oscillazione del capo Patologie dell’occhio Visione offuscata, congiuntivite Fotofobia, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, iperemia oculare Glaucoma, disturbi del movimento oculare, roteazione degli occhi, croste sul margine palpebrale, sindrome dell'iride a bandiera (intraoperatori a) Patologie dell’orecchi o e del labirinto Vertigini, tinnito, dolore auricolar

Classificazi one per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Molto comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Patologie cardiache Tachicardia Fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare, disturbo della conduzione, prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardio gramma, bradicardia, elettrocardiogram ma anormale, palpitazioni Aritmia sinusale Patologie vascolari Ipertensione Ipotensione, ipotensione ortostatica, rossore Embolia polmonare, trombosi venosa Disturbi respiratori, del torace e del mediastino Dispnea, dolore faringolaringe o, tosse, epistassi, congestione nasale Polmonite da aspirazione, congestione polmonare, congestione del tratto respiratorio, rantoli, sibilo respiratorio, disfonia, disturbo respiratorio Sindrome delle apnee notturne, iperventilazion e Patologie gastrointesti nali Dolore addominale, fastidio addominale, vomito, nausea, costipazione, diarrea, dispepsia, bocca secca, mal di denti Incontinenza fecale,fecaloma, gastroenterite, disfagia, flatulenza Pancreatite, ostruzione intestinale, rigonfiamento della lingua, cheilite Ileo Patologie della cute e del tessuto sottocutane o Eruzione cutanea (rash), eritema Orticaria, prurito, alopecia, ipercheratosi, eczema, secchezza cutanea, alterazione del colore della cute, acne,dermatite seborroica, disturbo cutaneo, lesione cutanea Eruzione cutanea da farmaco, forfora Angioedema Sindrome di Stevens Johnson /necrolisi epidermic a tossica

Classificazi one per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Molto comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Patologie del sistema muscolosch eletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, dolore muscoloschele trico, dolore alla schiena, artralgia Creatinfosfochina si ematica aumentata, postura anormale, rigidità articolare, gonfiore articolare, debolezza muscolare, dolore al collo Rabdomiolisi Patologie renali ed urinarie Incontinenza urinaria Pollachiuria, ritenzione urinaria, disuria Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Sindrome da astinenza neonatalec Patologie dell'apparat o riproduttivo e della mammella disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, amenorrea, disturbi mestrualid , ginecomastia, galattorrea, disfunzione sessuale,dolore mammario, fastidio mammario, perdite vaginali Priapismoc , ritardo delle mestruazioni, ingorgo mammario, ingrossamento mammario, secrezione mammaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministr azione Edemad , piressia, dolore toracico, astenia, affaticamento, dolore Edema facciale, brividi, aumento della temperatura corporea, andatura anomala, sete,fastidio al torace,malessere, sensazione di malessere,disagio Ipotermia, diminuzione della temperatura corporea, sensazione di freddo alle estremità, sindrome da sospensione del farmaco, indurimentoc Patologie epatobiliari Aumento delle transaminasi, aumento della gammaglutamiltransferas i, aumento degli enzimi epatici Itter

Classificazi one per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Molto comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Traumatis mo, avvelename nto e complicazio ni da procedura Caduta Dolore procedurale a L’iperprolattinemia può causare in alcuni casi ginecomastia, disturbi mestruali, amenorrea, anovulazione, galattorrea, disturbi della fertilità, riduzione della libido, disfunzione erettile. b In studi clinici controllati con placebo il diabete mellito è stato segnalato nello 0,18% dei soggetti trattati con risperidone rispetto allo 0,11% del gruppo placebo. L’incidenza complessiva di tutti gli studi clinici è stata dello 0,43% in tutti i soggetti trattati con risperidone. c Non osservati negli studi clinici di Risperdal ma osservati nell’esperienza post-marketing con risperidone. d Possono verificarsi disturbi extrapiramidali: Parkinsonismo (ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, ptialismo con perdita di saliva, rigidità a scatti, bradicinesia, ipocinesia, facies a maschera, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anormale, tremore parkinsoniano a riposo), acatisia (acatisia, irrequietezza, ipercinesia e sindrome delle gambe senza riposo), tremore, discinesia (discinesia, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia), distonia. Distonia comprende distonia, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi della lingua, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurotono, spasmo linguale e trisma. È importante notare che sono inclusi un più ampio spettro di sintomi, non necessariamente di origine extrapiramidale. Insonnia include: insonnia iniziale, insonnia centrale; convulsioni include: convulsioni a tipo grande male; disturbi mestruali include: mestruazione irregolare, oligomenorrea; edema include: edema generalizzato, edema periferico, edema plastico. Effetti indesiderati riportati con le formulazioni di paliperidone Paliperidone è il metabolita attivo del risperidone, pertanto, i profili delle razioni avverse di questi composti (includendo entrambe le formulazioni orale e iniettabile) sono pertinenti gli uni agli altri. In aggiunta alle reazioni avverse sopra menzionate, le seguenti reazioni avverse sono state riportate con l’uso di prodotti a base di paliperidone e possono essere attese con Risperdal. Patologie cardiache Sindrome di tachicardia posturale ortostatica. Effetti di classe Con il risperidone, analogamente agli altri antipsicotici, nella fase postmarketing sono stati segnalati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT. Altri effetti cardiaci di classe, segnalati con gli antipsicotici che prolungano l’intervallo QT, comprendono aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, morte improvvisa, arresto cardiaco e torsioni di punta. Tromboembolismo venoso Sono stati segnalati con farmaci antipsicotici casi di tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda (frequenza non nota). Aumento ponderale Dati aggregati da studi clinici controllati con placebo, della durata di 6-8 settimane, hanno confrontato le percentuali di pazienti adulti affetti da schizofrenia trattati con Risperdal e placebo, che soddisfacevano un criterio di aumento ponderale ≥7% del peso corporeo, rivelando una maggior

19 incidenza statisticamente significativa di incremento ponderale per Risperdal (18%), rispetto al placebo (9%). Dall’analisi dei dati aggregati di studi clinici controllati con placebo, della durata di 3 settimane, condotti in pazienti adulti con mania acuta, l’incidenza di incremento ponderale ≥7% all’endpoint era paragonabile fra i gruppi di trattamento con Risperdal (2,5%) e placebo (2,4%), mostrandosi leggermente superiore nel gruppo di controllo con farmaco attivo (3,5%). In studi clinici a lungo termine, in una popolazione di bambini e adolescenti con disturbi della condotta e altri disturbi da comportamento dirompente, l'aumento ponderale è stato in media di 7,3 kg dopo 12 mesi di trattamento. L’aumento ponderale atteso in bambini normali di età compresa fra 5 e 12 anni, va da 3 a 5 kg l’anno. Da 12 a 16 anni, questa entità di aumento ponderale compresa fra 3 e 5 kg l’anno, si mantiene per le ragazze, mentre i ragazzi aumentano di circa 5 kg l’anno. Ulteriori informazioni su popolazioni speciali Le reazioni avverse da farmaco, segnalate con maggiore incidenza nei pazienti anziani con demenza o nei pazienti pediatrici rispetto alle popolazioni di pazienti adulti, sono descritte qui di seguito: Pazienti anziani con demenza Nei pazienti anziani con demenza, sono stati segnalati come ADR negli studi clinici attacco ischemico transitorio e accidente cerebrovascolare con una frequenza rispettivamente dell’1,4% e dell’1,5%. Inoltre, le seguenti ADR sono state segnalate con una frequenza ≥5% nei pazienti anziani con demenza e con almeno una frequenza doppia rispetto a quella osservata nelle altre popolazioni di adulti: infezione del tratto urinario, edema periferico, letargia e tosse. Popolazione pediatrica In generale, ci si aspetta che il tipo di reazioni avverse nei bambini sia simile a quello osservato negli adulti. Le seguenti ADR sono state segnalate con una frequenza ≥5% nei pazienti pediatrici (da 5 a 17 anni) e con una frequenza almeno doppia rispetto a quella osservata negli studi clinici negli adulti: sonnolenza/sedazione, affaticamento, cefalea, aumento dell’appetito, vomito, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, dolore addominale, capogiri, tosse, piressia, tremore, diarrea ed enuresi. Non sono stati adeguatamente studiati gli effetti a lungo termine del trattamento con risperidone sulla maturazione sessuale e sull’altezza (vedere il sottoparagrafo 4.4 sotto-paragrafo “Popolazione pediatrica”). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In linea generale, i segni e i sintomi riportati sono stati quelli derivanti da un’accentuazione degli effetti farmacologici noti del risperidone. Questi comprendono sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione e sintomi extrapiramidali. Nel sovradosaggio, sono stati segnalati prolungamento del tratto QT e convulsioni. In associazione al sovradosaggio combinato di Risperdal e paroxetina sono state segnalate torsioni di punta. In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che siano coinvolti più farmaci. Trattamento Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Considerare la somministrazione di carbone attivo insieme ad un lassativo solo quando il farmaco è stato assunto da non più di un’ora. Occorre iniziare immediatamente il monitoraggi

20 cardiovascolare che deve includere un monitoraggio elettrocardiografico continuo, per individuare possibili aritmie. Non esiste un antidoto specifico a Risperdal. Pertanto, devono essere istituite appropriate misure generali di supporto. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali liquidi ev e/o agenti simpaticomimetici. In caso di sintomi extra-piramidali gravi, occorre somministrare un farmaco anticolinergico. Proseguire un attento monitoraggio e una supervisione clinica fino al ristabilimento del paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri antipsicotici, codice ATC: N05AX08. Meccanismo d’azione Il risperidone è un antagonista selettivo monoaminergico con proprietà uniche nel loro genere. Possiede un’elevata affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2 e per quelli dopaminergici D2. Risperidone si lega inoltre ai recettori alfa1-adrenergici e, con minore affinità, a quelli H1istaminergici e alfa2-adrenergici. Risperidone non ha affinità per i recettori colinergici. Benché risperidone sia un potente antagonista D2, ritenuto in grado di migliorare i sintomi positivi della schizofrenia, provoca una minore depressione dell’attività motoria e induzione della catalessi rispetto ai classici antipsicotici. L'antagonismo centrale bilanciato tra serotonina e dopamina può ridurre il rischio di effetti indesiderati extrapiramidali ed estendere l'attività terapeutica al miglioramento dei sintomi negativi ed affettivi della schizofrenia. Effetti farmacodinamici Efficacia clinica Schizofrenia L’efficacia dirisperidone neltrattamento a breve termine della schizofrenia è stata stabilita in quattro studi clinici, della durata di4-8 settimane,che hanno arruolato oltre 2500 pazienti rispondenti ai criteri DSM-IV per la schizofrenia. In uno studio di6 settimane,controllato contro placebo,che comprendeva la titolazione del risperidone in dosi fino a 10 mg/die somministrate due volte al giorno, il risperidone si è dimostrato superiore a placebo nelpunteggio totale della scala Brief Psychiatric Rating Scale –(BPRS). In uno studio clinico controllato verso placebo,della durata di8 settimane,su quattro dosifisse di risperidone (2, 6, 10, e 16 mg/die, somministrate due volte al dì), tutti e quattro i gruppi in trattamento con risperidone hanno dimostrato una superiorità rispetto alplacebo nelpunteggio totale della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). In uno studio clinico di confronto della dose, della durata di 8 settimane, condotto su cinque dosi fisse di risperidone (1, 4, 8, 12, e 16 mg/die somministrate due volte aldì), i gruppi di trattamento con 4, 8 e 16 mg/die di risperidone si sono dimostrati superiori al gruppo trattato con una dose di risperidone da 1 mg, nelpunteggio totale della scala PANSS. In uno studio clinico di confronto delle dosi, controllato con placebo,della durata di4 settimane condotto su due dosi fisse di risperidone (4 e 8 mg/die somministrato una volta al dì), entrambiigruppi di dosi trattaticon risperidone si sono dimostrati superiori alplacebo in diverse misurazioni della scala PANSS, compresa la scala PANSS totale e una misurazione della risposta (>20% di riduzione nel punteggio totale PANSS). In uno studio clinico a lungo termine, pazienti ambulatoriali principalmente rispondentiai criteriDSM-IV per la schizofrenia e che erano rimasti clinicamente stabili per almeno 4 settimane con la somministrazione di un antipsicotico, sono stati randomizzati a risperidone in dosi da 2 a 8 mg/die o ad aloperidolo per 1-2 anni di osservazione, per osservare eventualirecidive. In questo arco di tempo, i pazienti trattati con risperidone hanno mostrato un tempo significativamente più a lungo alla recidiva, rispetto a quelli in terapia con aloperidolo. Episodi maniacali nel disturbo bipolare L’efficacia del risperidone in monoterapia nel trattamento acuto di episodi maniacali associati a disturb

21 bipolare I, è stata dimostrata in tre studi clinici in monoterapia, in doppio cieco, controllati con placebo, condottiin circa 820 pazienticon disturbo bipolare I,in base aicriteriDSM-IV.Nei tre studi, il risperidone da 1 a 6 mg/die (dose iniziale da 3 mg in due studi e 2 mg nell’altro) si è dimostrato significativamente superiore alplacebo nell’endpoint primario stabilito in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale del punteggio totale della scala YMRS (Young Mania Rating Scale) alla settimana 3. Gli outcome di efficacia secondaria sono stati generalmente coerenti con gli outcome primari. La percentuale di pazienti con una riduzione ≥50% del punteggio della scala YMRS dal basale all’endpoint della terza settimana è stata significativamente superiore per il gruppo risperidone rispetto a quello trattato con placebo. Uno deitre studiclinicicomprendeva un braccio ditrattamento con aloperidolo e una fase dimantenimento in doppio cieco della durata di9 settimane. L’efficacia è stata mantenuta per tutto il periodo della terapia di mantenimento,durato 9 settimane. La variazione della scala totale YMRS rispetto al basale ha evidenziato un miglioramento continuo e paragonabile fra i due gruppi di trattamento con risperidone e aloperidolo alla settimana 12. L’efficacia del risperidone in associazione a stabilizzanti dell’umore nel trattamento della mania acuta, è stata dimostrata in uno dei due studi clinici in doppio cieco, della durata di 3 settimane, condotti in circa 300 pazienti rispondenti ai criteri DSM-IV per il disturbo bipolare I. In uno studio clinico di 3 settimane, il risperidone da 1 a 6 mg/die, con dose iniziale di 2 mg/die, in associazione a litio o valproato, si è dimostrata superiore alla monoterapia con litio o valproato nell’endpoint primario stabilito in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nelpunteggio totale della scala YMRSalla Settimana 3.In un secondo studio della durata di 3 settimane, il risperidone da 1 a 6 mg/die, con una dose iniziale di 2 mg/die, associato a litio, valproato o carbamazepina non si è dimostrato superiore alla monoterapia con litio, valproato, o carbamazepina nel ridurre il punteggio totale della scala YMRS. Una delle possibili spiegazioni dell’insuccesso diquesto studio clinico è stata l’induzione della clearance del risperidone e del 9-idrossirisperidone da parte della carbamazepina,che ha generato livelli subterapeuticidirisperidone e di 9-idrossirisperidone. Quando il gruppo di trattamento con carbamazepina è stato escluso in un’analisipost-hoc,il risperidone in associazione a litio o valproato si è dimostrato superiore alla monoterapia con litio o con valproato nella riduzione del punteggio totale alla scala YMRS. Aggressività persistente nella demenza L’efficacia del risperidone nel trattamento dei sintomi comportamentali e psicologici della demenza (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia - BPSD), che comprendono disturbi comportamentali quali aggressività, agitazione, psicosi, attività e disturbi affettivi, è stata dimostrata in tre studi clinici in doppio cieco, controllati contro placebo, condotti in 1.150 pazienti anziani con demenza da moderata a grave.Uno deglistudicomprendeva dosi fisse di risperidone da 0,5, 1, e 2 mg/die. Due studi a dose flessibile prevedevano gruppi di trattamento con dosi di risperidone comprese rispettivamente nell’intervallo di 0,5 - 4 mg/die e 0,5 - 2 mg/die. Il risperidone ha evidenziato un’efficacia terapeutica statisticamente significativa e clinicamente importante nel trattare l’aggressione e meno consistente per l’agitazione e la psicosi deipazientianzianicondemenza (come misurato dalla scala Behavioural Pathology in Alzheimer’sDisease [BEHAVE-AD-] e dalla Cohen Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). L’effetto terapeutico del risperidone è stato indipendente dal punteggio al test MMSE (Mini-Mental State Examination) (e dunque dalla gravità della demenza), dalle proprietà sedative del risperidone, dalla presenza o assenza di psicosi e dal tipo di demenza, Alzheimer, vascolare o mista (vedere anche paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Disturbo della condotta L’efficacia del risperidone nel trattamento a breve termine dei disturbi da comportamento dirompente è stata dimostrata in due studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in circa 240 pazienti di età compresa fra 5 e 12 anni, con una diagnosi di disturbo da comportamento dirompente (DBD) secondo i criteri DSM-IV e un funzionamento intellettivo borderline oppure, un ritardo mentale/disturbo dell’apprendimento di grado lieve o moderato. Nei due studi, il risperidone 0,02 0,06 mg/kg/die era significativamente superiore a placebo all’endpoint primario specificato in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nella N-CBRF, sottoscala per il Problema di Condotta della Nisonger-Child Behaviour Rating Form, alla Settimana 6.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Risperdal soluzione orale è bioequivalente a Risperdal compresse rivestite con film. Il risperidone viene metabolizzato in 9-idrossi-risperidone con attività farmacologica simile a quella del risperidone (vedere Biotrasformazione ed eliminazione). Assorbimento Dopo la somministrazione orale, il risperidone è assorbito completamente, raggiungendo concentrazioni plasmatiche massime entro 1 - 2 ore. La biodisponibilità orale assoluta del risperidone è del 70% (CV=25%). La biodisponibilità orale relativa di risperidone da una compressa è del 94% (CV=10%) rispetto a quella di una soluzione. L’assorbimento non è influenzato dal cibo, pertanto il risperidone può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Nella maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario del risperidone è raggiunto entro 1 giorno. Lo stato stazionario del 9-idrossirisperidone è raggiunto entro 4-5 giorni dalla dose. Distribuzione Il risperidone si distribuisce rapidamente. Il volume di distribuzione è 1-2 l/kg. Nel plasma risperidone si lega all’ albumina e alla alfa1-glicoproteina acida. Il legame del risperidone con le proteine plasmatiche è pari al 90%, mentre quello di 9-idrossi-risperidone, è pari al 77%. Biotrasformazione ed eliminazione Il risperidone viene metabolizzato dal CYP 2D6 in 9-idrossi-risperidone che ha un’attività farmacologica simile a quella del risperidone. Il risperidone e il 9-idrossi-risperidone formano la frazione antipsicotica attiva. Il CYP2D6 è soggetto a polimorfismo genetico. I metabolizzatori rapidi del CYP 2D6 convertono rapidamente il risperidone a 9-idrossi-risperidone, mentre i metabolizzatori lenti lo convertono molto più lentamente. Sebbene i metabolizzatori rapidi abbiano concentrazioni più basse di risperidone e più alte di 9-idrossi-risperidone rispetto ai metabolizzatori lenti, le farmacocinetiche di risperidone e 9-idrossi-risperidone combinati (cioè la frazione antipsicotica attiva), dopo singola dose e dosi ripetute, sono simili nei metabilizzatori scarsi rapidi e lenti del CYP 2D6. Un altro percorso metabolico del risperidone è la N-dealchilazione. Studi in vitro sui microsomi epatici umani hanno mostrato che il risperidone, a una concentrazione clinicamente rilevante, non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, inclusi CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 e CYP 3A5. Una settimana dopo la somministrazione di risperidone orale, il 70% della dose viene escreto nelle urine e il 14% nelle feci. Nelle urine, risperidone più 9-idrossi-risperidone rappresentano il 35-45% della dose. La restante parte è rappresentata da metaboliti inattivi. Dopo somministrazione orale ai pazienti psicotici, il risperidone viene eliminato con un’emivita di circa 3 ore. L’emivita di eliminazione del 9-idrossi-risperidone e della frazione antipsicotica attiva è di 24 ore. Linearità/Non linearità Le concentrazioni plasmatiche di risperidone sono proporzionali alla dose all’interno dell’intervallo di dosi terapeutiche. Pazienti anziani, compromissione epatica e danno renale Uno studio PK a dose singola con risperidone orale ha mostrato in media concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva più elevate del 43%, un’emivita più lunga del 38% e una clearance della frazione antipsicotica attiva ridotta del 30% negli anziani. Negli adulti con malattia renale moderata, la clearance della frazione attiva era circa il 48% della clearance in giovani adulti sani. Negli adulti con grave malattia renale, la clearance della frazion

23 attiva era circa il 31% della clearance in giovani adulti sani. L'emivita della frazione attiva era 16,7 ore in giovani adulti, 24,9 h in adulti con malattia renale moderata (o circa 1,5 volte più lunga che nei giovani adulti), e 28,8 ore in quelli con malattia renale grave (o circa 1,7 volte più lunga che nei giovani adulti). Le concentrazioni plasmatiche di risperidone erano normali nei pazienti con insufficienza epatica, anche se la frazione libera media di risperidone nel plasma era aumentata del 37,1%. La clearance orale e l'emivita di eliminazione del risperidone e della frazione attiva negli adulti con compromissione epatica moderata e grave non erano significativamente differenti dagli stessi parametri nei giovani adulti sani. Popolazione pediatrica La farmacocinetica del risperidone, 9-idrossi-risperidone e della frazione antipsicotica attiva nei bambini era simile a quella degli adulti. Sesso, razza e fumo Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcun effetto apparente di sesso, razza o fumo sul profilo farmacocinetico di risperidone o della frazione antipsicotica attiva.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In alcuni studi di tossicità (sub)cronica, in cui la somministrazione della dose era iniziata nei ratti e nei cani sessualmente immaturi, sono stati osservati effetti dose-dipendenti a carico dell'apparato genitale femminile e maschile e della ghiandola mammaria. Tali effetti erano riconducibili a un incremento dei livelli di prolattina sierica, derivanti dall’attività antagonista per i recettori dopaminergici D2 di risperidone. Inoltre, studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella negli umani potrebbe essere stimolata dalla prolattina. Il risperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi sulla riproduzione dei ratti effettuati con il risperidone, sono stati osservati effetti avversi sull’accoppiamento dei genitori e sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. In uno studio di tossicità nei ratti giovani trattati con risperidone orale, è stato osservato un aumento di mortalità nei cuccioli ed un ritardo nello sviluppo fisico. In uno studio di 40 settimane su cani giovani trattati con risperidone orale, la maturazione sessuale era ritardata. In base all’AUC, la crescita delle ossa lunghe non era influenzata nei cani per esposizioni pari a 3,6 volte l’esposizione massima orale umana negli adolescenti (1,5 mg/al giorno), mentre si osservavano effetti sulle ossa lunghe e sulla maturazione sessuale per esposizioni pari a 15 volte rispetto a quella massima orale umana negli adolescenti. L’esposizione intrauterina al risperidone è stata associata a deficit cognitivi nell’età adulta nei ratti. Altri antagonisti della dopamina, quando sono stati somministrati ad animali in stato di gravidanza, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. In una batteria di test, il risperidone non si è dimostrato genotossico. Negli studi clinici sulla cancerogenicità del risperidone nei ratti e nei topi, sono stati osservati aumenti di adenomi dell’ipofisi (topo), adenomi endocrini del pancreas (ratto) e adenomi mammari (entrambe le specie). Questi tumori sono stati correlati a una prolungata attività antagonista per i recettori D2 dopaminergici e a iperprolattemia. Non è nota l’importanza di queste osservazioni di tumori nei roditori in termini di rischio per l’uomo. Sia in vitro che in vivo, i modelli animali mostrano che a dosi elevate il risperidone potrebbe causare prolungamento dell’intervallo QT, che è stato associato con un aumento del rischio teorico di torsioni di punta nei pazienti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Risperdal compresse rivestite con film Risperdal 1 mg compresse rivestite con film: Nucle

Lattosio monoidrato Amido di mais Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464) Magnesio stearato Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato Rivestimento Ipromellosa (E464) Glicole propilenico (E490) Risperdal 2 mg compresse rivestite con film: Nucleo Lattosio monoidrato Amido di mais Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464) Magnesio stearato Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato Rivestimento Ipromellosa (E464) Glicole propilenico (E490) Titanio diossido (E171) Talco (E553B) Giallo tramonto-lacca di alluminio (E110) Risperdal 3 mg compresse rivestite con film: Nucleo Lattosio monoidrato Amido di mais Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464) Magnesio stearato Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato Rivestimento Ipromellosa (E464) Glicole propilenico (E490) Titanio diossido (E171) Talco (E553B) Giallo chinolina (E104) Risperdal 4 mg compresse rivestite con film: Nucleo Lattosio monoidrato Amido di mais Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464) Magnesio stearato Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato Rivestiment

Ipromellosa (E464) Glicole propilenico (E490) Titanio diossido (E171) Talco (E553B) Giallo chinolina (104) Indigotindisulfonato-lacca di alluminio (E132) Risperdal 1 mg/ml soluzione orale: Acido tartarico (E334) Acido benzoico (E210) Idrossido di sodio Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Compresse rivestite con film: non applicabile. Soluzione orale: incompatibili con diversi tipi di tè, incluso il tè nero.

6.3 Periodo di validità

Compresse rivestite con film: 3 anni (1/2/3/4 mg) e 2 anni (0.5/6 mg) Soluzione orale:3 anni Dopo la prima apertura del flacone: 3 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Risperdal compresse rivestite con film: non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Confezione in blister: Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce. Risperdal soluzione orale: non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Non refrigerare o congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Risperdalcompresse rivestite con film Le compresse sono confezionate in blister opachiPVC/LDPE/PVDC/alluminio e in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino in polipropilene (PP) con sigillo a induzione. Le compresse sono disponibili nelle seguenti confezioni:  0,5 mg: in blister contenenti20 o 50 compresse e flaconicontenenti500 compresse  1 mg: in blister contenenti6,20, 50, 60, o 100 compresse e flaconicontenenti500 compresse  2 mg: in blister contenenti10,20, 50, 60, o 100 compresse e flaconicontenenti500 compresse  3 mg: in blister contenenti20,50, 60, o 100 compresse  4 mg: in blister contenenti10,20, 30, 50, 60, o 100 compresse  6 mg: in blister contenenti28,30 o 60 compresse Risperdal soluzione orale flacone in vetro ambrato con tappo in plastica (polipropilene) tamper-evident a prova di bambino. Risperdal soluzione orale è disponibile in flaconi da 30 ml, 60 ml, 100 ml e 120 ml. È prevista anche una pipetta graduata. La pipetta fornita con i flaconi da 30 ml, 60 ml e 100 ml è graduata in milligrammi e millilitri con volume minimo di 0,25 ml e volume massimo di 3 ml. Sulla pipetta sono stampate tacche di graduazione da 0,25 ml (corrispondenti a 0,25 mg di soluzione) con incrementi fino a 3 ml (corrispondenti a 3 mg di soluzione). La pipetta fornita con il flacone da 120 ml è graduata in milligrammi e millilitri con volume minimo di 0,25 ml e volume massimo di 4 ml. Sulla pipetta sono stampate tacche di graduazione da 0,25 ml (corrispondenti a 0,25 mg di soluzione) con incrementi fino a 4 ml (corrispondenti a 4 mg d

26 soluzione) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e l’ulteriore manipolazione

Compresse rivestite con film:nessuna istruzione particolare per lo smaltimento Soluzione orale: nessuna istruzione particolare per lo smaltimento Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag SpA Via M. Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese (MI)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Risperdal 1 mg compresse rivestite con film - 20 compresse AIC 028752018 Risperdal 1 mg compresse rivestite con film - 60 compresse AIC 028752057 Risperdal 2 mg compresse rivestite con film - 20 compresse AIC 028752020 Risperdal 2 mg compresse rivestite con film - 60 compresse AIC 028752069 Risperdal 3 mg compresse rivestite con film - 20 compresse AIC 028752032 Risperdal 3 mg compresse rivestite con film - 60 compresse AIC 028752071 Risperdal 4 mg compresse rivestite con film - 20 compresse AIC 028752044 Risperdal 4 mg compresse rivestite con film - 60 compresse AIC 028752083 Risperdal 1 mg/ml soluzione orale – 1 flacone da 100 ml AIC 028752095 Risperdal 1 mg/ml soluzione orale – 1 flacone da 30 ml AIC 028752145

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Compresse rivestite con film: 15/07/1995 - 27/06/2010 Soluzione orale - flacone 100 ml:21/12/1999-27/06/2010 Soluzione orale - flacone 30 ml:22/12/2000 - 27/06/2010 Data dell’ultimo rinnovo: gg/ mese/ ANNO

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Risperdal 25 mg/2 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Risperdal 37,5 mg/2 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Risperdal 50 mg/2 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato (di seguito indicato come Risperdal iniettabile)

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 flaconcino contiene 25 mg di risperidone 1 flaconcino contiene 37,5 mg di risperidone 1 flaconcino contiene 50 mg di risperidone 1 ml di sospensione ricostituita contiene 12,5 mg di risperidone 1 ml di sospensione ricostituita contiene 18,75 mg di risperidone 1 ml di sospensione ricostituita contiene 25 mg di risperidone Eccipienti con effetti noti 1 ml di sospensione ricostituita contiene 3 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Flaconcino con polvere Polvere scorrevole di colore bianco/biancastro. Siringa preriempita con solvente per la ricostituzione Soluzione acquosa chiara e incolore.

4. Informazioni cliniche

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4.1 Indicazioni terapeutiche

Risperdal iniettabile è indicato per la terapia di mantenimento della schizofrenia in pazienti attualmente stabilizzati con antipsicotici orali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Dose iniziale: Per la maggior parte dei pazienti la dose raccomandata è di 25 mg per via intramuscolare ogni due settimane. Per i pazienti in trattamento con una dose fissa di risperidone orale da almeno 2 settimane, deve essere considerato lo schema di conversione che segue. I pazienti trattati con una dose di 4 mg o inferiore di risperidone orale devono ricevere 25 mg di Risperdal iniettabile, mentre per i pazienti trattati con dosi orali più elevate è necessario considerare la dose più alta di Risperdal iniettabile di 37,5 mg. Per i pazienti che non stanno assumendo risperidone orale, nella scelta della dose iniziale intramuscolare si deve considerare la dose del trattamento orale precedente. La dose iniziale raccomandata è 25 mg di Risperdal iniettabile ogni due settimane. Per i pazienti che stanno assumendo le dosi più elevate dell’antipsicotico orale usato deve essere considerata la dose più alta di Risperdal iniettabile di 37,5 mg. Durante la fase di latenza di tre settimane, dopo la prima iniezione di Risperdal iniettabile, deve essere assicurata una sufficiente copertura con risperidone orale o con il precedente antipsicotico (vedere paragrafo 5.2). Risperdal iniettabile non deve essere usato nelle esacerbazioni acute della schizofrenia, senza assicurare una sufficiente copertura antipsicotica con risperidone orale o con il precedente antipsicotico durante la fase di latenza di 3 settimane che segue la prima iniezione di Risperdal iniettabile. Dose di mantenimento: Per la maggior parte dei pazienti la dose raccomandata è 25 mg per via intramuscolare ogni due settimane. Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio dalle dosi più elevate di 37,5 e 50 mg. Il passaggio da una dose a quella più elevata non può essere effettuato prima che siano trascorse almeno 4 settimane. L'effetto di questo aggiustamento della dose non può essere previsto prima di 3 settimane dalla prima iniezione con la dose più alta. Negli studi clinici non si sono osservati benefici aggiuntivi con la dose da 75 mg. Dosi superiori a 50 mg ogni due settimane non sono raccomandate. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. La dose raccomandata è 25 mg per via intramuscolare ogni due settimane. Per i pazienti che non stanno assumendo risperidone orale, la dose raccomandata è 25 mg di Risperdal iniettabile ogni due settimane. Per i pazienti in trattamento con una dose fissa di risperidone orale da almeno 2 settimane, deve essere considerato lo schema di conversione che segue. I pazienti trattati con una dose di 4 mg o inferiore di risperidone orale devono ricevere 25 mg di Risperdal iniettabile, mentre per i pazienti trattati con dosi orali più elevate è necessario considerare la dose più alta di Risperdal iniettabile di 37,5 mg. Durante la fase di latenza di tre settimane, dopo la prima iniezione di Risperdal iniettabile, deve essere assicurata una sufficiente copertura con antipsicotico (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici per Risperdal iniettabile nell’anziano sono limitati. Risperdal iniettabile deve essere usato con cautela nell’anziano.

Insufficienza epatica e renale Risperdal iniettabile non è stato studiato in pazienti con funzionalità epatica e renale ridotte. Se i pazienti con insufficienza epatica o renale necessitano di un trattamento con Risperdal iniettabile, si raccomanda una dose iniziale di 0,5 mg di risperidone orale due volte al giorno nel corso della prima settimana. La seconda settimana è possibile somministrare 1 mg due volte al giorno o 2 mg una volta al giorno. Se la dose orale totale giornaliera di almeno 2 mg è ben tollerata, è possibile somministrare per iniezione 25 mg di Risperdal iniettabile ogni 2 settimane. Durante la fase di latenza di tre settimane, dopo la prima iniezione di Risperdal iniettabile, deve essere assicurata una sufficiente copertura con antipsicotico (vedere paragrafo 5.2). Pazienti pediatrici La sicurezza e l’efficacia di Risperdal iniettabile nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Risperdal iniettabile deve essere somministrato ogni due settimane per iniezione intramuscolare profonda nel deltoide o nel gluteo, utilizzando l'ago di sicurezza appropriato. Per la somministrazione nel deltoide, usare l’ago da 2,5 cm, alternando le iniezioni tra le due braccia. Per la somministrazione nel gluteo, usare l’ago da 5 cm alternando le iniezioni tra i due glutei. Non somministrare per via endovenosa (vedere paragrafo 4.4 e 6.6). Per le istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Per i pazienti che non hanno mai assunto risperidone, si raccomanda di stabilire la tollerabilità al risperidone orale, prima di iniziare il trattamento con Risperdal iniettabile (vedere paragrafo 4.2). Anziani con demenza Risperdal iniettabile non è stato studiato in pazienti anziani con demenza, pertanto non è indicato per l’impiego in questo gruppo di pazienti. Risperdal iniettabile non è autorizzato per il trattamento dei disturbi comportamentali associati a demenza. Aumento della Mortalità in anziani con demenza In una metanalisi di 17 studi clinici controllati su antipsicotici atipici, compreso Risperdal, è stato evidenziato un aumento della mortalità rispetto a placebo nei pazienti anziani con demenza trattati con antipsicotici atipici. In studi clinici controllati verso placebo con Risperdal orale, condotti in questa popolazione, l'incidenza di mortalità era del 4,0% nei pazienti trattati con Risperdal rispetto al 3,1% nei pazienti che avevano ricevuto placebo. L’odds ratio (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 1,21 (0,7 - 2,1). L’età media (intervallo) dei pazienti deceduti era di 86 anni (intervallo 67-100). I dati ottenuti da due ampi studi osservazionali hanno mostrato che anche nei pazienti anziani con demenza trattati con antipsicotici convenzionali il rischio di morte è lievemente aumentato rispetto ai pazienti non trattati. Non ci sono dati sufficienti per stimare effettivamente la precisa entità del rischio e la causa dell’aumentato rischio non è nota. Non è chiara la misura in cui l’aumento della mortalità rilevata negli studi osservazionali possa essere attribuito al farmaco antipsicotico piuttosto che ad alcune caratteristiche dei pazienti.

Uso concomitante di furosemide Negli studi clinici controllati verso placebo con Risperdal orale condotti in pazienti anziani con demenza, è stata osservata una maggiore incidenza di mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone (7,3%; età media 89 anni, intervallo 75-97), rispetto ai pazienti trattati solo con risperidone (3,1%; età media 84 anni, intervallo 70-96) o solo con furosemide (4,1%; età media 80 anni, intervallo 6790). L’aumento della mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone è stato osservato in due dei quattro studi clinici. L’uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici usati a basse dosi) non è stato associato a osservazioni simili. Non è stato identificato alcun meccanismo fisiopatologico che spieghi questo dato, né è stato osservato alcun modello compatibile per le cause di decesso. Ciononostante, bisogna prestare attenzione e considerare i rischi e i benefici di questa associazione o di associazioni con altri diuretici potenti, prima di decidere di utilizzarla. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di mortalità fra i pazienti che assumevano altri diuretici in concomitanza con il risperidone. A prescindere dal trattamento, la disidratazione era un fattore di rischio globale per la mortalità e pertanto, deve essere accuratamente evitata nei pazienti anziani con demenza. Eventi avversi cerebrovascolari (EACV) In studi clinici randomizzati controllati con placebo, condotti in pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari pari a circa 3 volte. I dati aggregati di sei studi clinici controllati verso placebo con Risperdal, condotti principalmente in pazienti anziani (>65 anni) con demenza, hanno mostrato che gli EACV (gravi e non gravi, associati) avvenivano nel 3,3% (33/1009) dei pazienti trattati con risperidone e nell’ 1,2% (8/712) di quelli trattati con placebo. L’odds ratio (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 2,96 (1,34-7,50). Il meccanismo per questo aumentato rischio non è noto. Un aumentato rischio non può essere escluso per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Risperdal iniettabile deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per ictus. Ipotensione ortostatica In relazione all'attività alfa-bloccante del risperidone, può manifestarsi ipotensione (ortostatica), specialmente durante la fase iniziale del trattamento. Nella fase post-marketing è stata osservata ipotensione clinicamente significativa con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antiipertensivo. Risperdal deve essere somministrato con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari note (ad esempio, scompenso cardiaco, infarto miocardico, alterazioni della conduzione, disidratazione, ipovolemia o patologie cerebrovascolari). Nel caso in cui persista un'ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, l'opportunità di proseguire il trattamento con Risperdal iniettabile deve essere valutata in base al rapporto rischio/beneficio. Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Sono stati segnalati eventi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi con l’utilizzo di agenti antipsicotici, incluso Risperdal iniettabile. Durante la sorveglianza post-marketing, l’agranulocitosi è stata segnalata molto raramente (< 1/10.000 pazienti). I pazienti con un’anamnesi clinicamente significativa di bassa conta di globuli bianchi (WBC) o con una leucopenia/neutropenia farmaco indotta devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e deve essere presa in considerazione una interruzione di Risperdal iniettabile al primo segno di diminuzione del WBC clinicamente significativo in assenza di altri fattori causali. I pazienti con una neutropenia clinicamente significativa devono essere monitorati attentamente per febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati tempestivamente qualora si presentassero tali sintomi o segni. I pazienti con grave neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1 X 109 /l) devono interrompere Risperdal iniettabile e il loro WBC deve essere seguito fino alla risoluzione. Discinesia tardiva/Sintomi extrapiramidali (DT/EPS) I medicinali con proprietà di antagonismo dei recettori dopaminergici sono stati associati all

31 comparsa di discinesie tardive, caratterizzate da movimenti ritmici involontari, prevalentemente di lingua e/o viso. L’insorgenza di sintomi extrapiramidali è un fattore di rischio per discinesia tardiva. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi di discinesia tardiva, deve essere considerata la possibilità di interrompere qualsiasi trattamento antipsicotico. Si richiede cautela nei pazienti che assumono entrambi, psicostimolanti (ad es. metilfenidato) e risperidone in concomitanza, poiché i sintomi extrapiramidali possono emergere quando si apportano aggiustamenti alla dose di uno o entrambi i farmaci. Si raccomanda la sospensione graduale del trattamento con stimolanti (vedere paragrafo 4.5). Sindrome neurolettica maligna (SNM) Con la somministrazione di farmaci antipsicotici è stata segnalata l’insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo, alterazione dello stato di coscienza ed elevati livelli della creatinofosfochinasi sierica. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In questo caso, è necessario sospendere la somministrazione di tutti gli antipsicotici, compreso Risperdal iniettabile. Morbo di Parkinson e demenza a corpi di Lewy Prima di prescrivere antipsicotici, compreso Risperdal iniettabile, a pazienti affetti da malattia di Parkinson o Demenza a corpi di Lewy (DLB), i medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio. La malattia di Parkinson può peggiorare con il risperidone. Entrambi i gruppi di pazienti possono essere maggiormente a rischio di Sindrome neurolettica maligna, così come maggiormente sensibili ai medicinali antipsicotici; questi pazienti erano stati esclusi dagli studi clinici. L’aumento di tale sensibilità può manifestarsi con confusione, sedazione, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extrapiramidali. Reazioni di ipersensibilità Nonostante la tollerabilità di risperidone orale debba essere stabilita prima di iniziare il trattamento con Risperdal iniettabile, raramente,durante l'esperienza post-marketing, sono stati segnalaticasi di reazione anafilattica in pazienti che hanno tollerato in precedenza risperidone orale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Se si verificano reazioni di ipersensibilità, interrompere l'uso di Risperdal iniettabile; avviare le misure generali di supporto clinicamente appropriate e monitorare il paziente fino alla scomparsa dei segni e dei sintomi (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Iperglicemia e diabete mellito Durante il trattamento con Risperdal iniettabile, sono state segnalate iperglicemia, diabete mellito e esacerbazione di un diabete preesistente. In alcuni casi è stato segnalato un precedente aumento del peso corporeo che può essere un fattore di predisposizione. L’associazione con la chetoacidosi è stata segnalata molto raramente e raramente con coma diabetico. Si consiglia un adeguato monitoraggio clinico in conformità alle linee guida con l’utilizzo di antipsicotici. Pazienti trattati con qualsiasi antipsicotico atipico, compreso Risperdal iniettabile, devono essere monitorati per i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e pazienti con diabete mellito devono essere regolarmente monitorati per valutare un peggioramento del controllo del glucosio. Aumento del peso. Un significativo aumento del peso corporeo è stato segnalato con l’utilizzo di Risperdal iniettabile. Il peso deve essere regolarmente monitorato.

Iperprolattinemia L’iperprolattinemia è un effetto indesiderato comune del trattamento con Risperdal iniettabile. Si raccomanda la valutazione del livello di prolattina plasmatica nei pazienti con evidenza di possibili effetti indesiderati correlati alla prolattina (ad es. ginecomastia, disturbi mestruali, anovulazione, disturbi della fertilità, riduzione della libido, disfunzione erettile e galattorrea). Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella negli umani possono essere stimolata dalla prolattina. Sebbene non sia stata finora dimostrata in studi clinici ed epidemiologici una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautela nei pazienti con pertinente anamnesi clinica. Risperdal iniettabile deve essere usato con cautela in pazienti con preesistente iperprolattinemia e in pazienti con tumori potenzialmente prolattino-dipendenti. Prolungamento dell’intervallo QT Nella fase post-marketing è stato segnalato molto raramente un prolungamento dell’intervallo QT. Come per gli altri antipsicotici, occorre osservare cautela quando il risperidone è prescritto a pazienti con patologie cardiovascolari note, anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT, bradicardia o squilibri elettrolitici (ipopotassiemia, ipomagnesiemia), poiché può aumentare il rischio di effetti aritmogenici, e nell’uso concomitante di medicinali noti per causare il prolungamento del tratto QT. Convulsioni Risperdal iniettabile deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di convulsioni o altre condizioni che possono abbassare la soglia convulsiva. Priapismo Con Risperdal iniettabile possono verificarsi priapismo, a causa della sua attività di blocco dei recettori alfa-adrenergici. Termoregolazione corporea I medicinali antipsicotici sono stati indicati come in grado di compromettere la capacità dell’organismo di ridurre la temperatura corporea interna. Si consiglia di prestare la dovuta cautela nel prescrivere Risperdal iniettabile a pazienti che possono andare incontro a condizioni che possono contribuire a un aumento della temperatura corporea interna, ad esempio, intensa attività fisica, esposizione a calore estremo, somministrazione concomitante di farmaci con attività anticolinergica, o predisposizione alla disidratazione. Tromboembolismo venoso Sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV) con farmaci antipsicotici. Poiché spesso i pazienti trattati con antipsicotici presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con Risperdal iniettabile e devono essere intraprese misure preventive. Sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera La sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS) è stata osservata durante chirurgia della cataratta in pazienti trattati con medicinali a effetto antagonista sui recettori alpha1a-adrenergici, incluso Risperdal iniettabile (vedere paragrafo 4.8). L’IFIS può aumentare il rischio di complicazioni oculari durante e dopo l’operazione. L’uso corrente o passato di medicinali a effetto antagonista sui recettori alpha1a-adrenergici deve essere reso noto al chirurgo oftalmico prima dell’intervento chirurgico. Il potenziale beneficio della sospensione dell

33 terapia alfa1 bloccante prima dell'intervento di cataratta non è stato stabilito e deve essere valutato rispetto al rischio di interrompere la terapia antipsicotica. Effetto antiemetico Negli studi preclinici con risperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Tale effetto, qualora si verificasse nell’uomo, può mascherare i segni ed i sintomi del sovradosaggio di alcuni medicinali o di condizioni quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale. Compromissione renale o epatica Sebbene sia stato studiato il risperidone orale, Risperdal iniettabile non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica. Risperdal iniettabile deve essere somministrato con cautela in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2). Somministrazione Prestare la massima attenzione per evitare di iniettare inavvertitamente Risperdal iniettabile in un vaso sanguigno. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per dose, quindi è essenzialmente privo di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le interazioni di Risperdal iniettabile con altri medicinali somministrati in concomitanza non sono state valutate in modo sistematico. I dati di interazione farmacologica forniti in questo paragrafo sono basati sugli studi condotti con Risperdal orale. Interazioni farmacodinamiche Farmaci noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT Come con altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel prescrivere risperidone in associazione a farmaci noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT, quali, antiaritmici (ad esempio chinidina, disopiramide, procainamide, propafenone, amiodarone, sotalolo), antidepressivi triciclici (ad esempio, amitriptilina), antidepressivi tetraciclici (ad esempio, maprotilina), alcuni antiistaminici, altri antipsicotici, alcuni antimalarici (ad esempio, chinina e meflochina), e con farmaci che inducono squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia), bradicardia, o con quelli che inibiscono il metabolismo epatico del risperidone. Questo è un elenco indicativo e non esaustivo. Farmaci che agiscono a livello centrale e alcool Risperidone deve essere usato con cautela in associazione con altre sostanze che agiscono a livello centrale, soprattutto alcool, oppiacei, antiistaminici e benzodiazepine a causa dell’aumentato rischio di sedazione. Levodopa e agonisti della dopamina Risperdal iniettabile può antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se si ritiene necessaria questa associazione, particolarmente nella fase finale del morbo di Parkinson, deve essere prescritta la dose efficace più bassa di ciascun trattamento. Farmaci con effetto ipotensivo Nel postmarketing, è stata osservata ipotensione clinicamente significativa con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antiipertensivo. Psicostimolant

L'uso combinato di psicostimolanti (ad es. metilfenidato) con risperidone può portare a sintomi extrapiramidali quando si apportano modifiche ad uno o ad entrambi i trattamenti (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Risperidone è metabolizzato principalmente attraverso il CYP2D6, e in misura minore dal CYP3A4. Sia risperidone che il suo metabolita attivo 9-idrossirisperidone sono substrati della glicoproteina P (Pgp). Le sostanze che modificano l’attività di CYP2D6, o che sono potenti inibitori o induttori dell’attività di CYP3A4 e/o di P-gp, possono influenzare la farmacocinetica della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Inibitori potenti di CYP2D6 La somministrazione concomitante di Risperdal iniettabile con un inibitore potente di CYP2D6 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma in misura minore quelle della frazione antipsicotica attiva. Dosi elevate di un inibitore potente del CYP2D6 possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone (ad es. paroxetina, vedere più sotto). Ci si aspetta che altri inibitori del CYP2D6, come la chinidina, possano influenzare le concentrazioni plasmatiche di risperidone in modo simile. Quando si inizia o si sospende un trattamento concomitante con paroxetina, chinidina, o un altro inibitore potente di CYP2D6, specialmente se ad alte dosi, il medico deve rivalutare la dose di Risperdal iniettabile. Inibitori di CYP3A4 e/o P-gp La somministrazione concomitante di Risperdal iniettabile con un inibitore potente di CYP3A4 e/o di P-gp può aumentare in modo sostanziale le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Quando si inizia o si sospende un trattamento concomitante con itraconazolo o un altro inibitore potente di CYP3A4 e/o di P-gp, il medico deve rivalutare la dose di Risperdal iniettabile. Induttori di CYP3A4 e/o di P-gp La somministrazione concomitante di Risperdal iniettabile con un induttore potente di CYP3A4 e/o di P-gp può diminuire le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Quando si inizia o si sospende un trattamento concomitante con carbamazepina o con un altro induttore potente di CYP3A4 e/o di P-gp, il medico deve rivalutare la dose di Risperdal iniettabile. Gli induttori di CYP3A4 esercitano il loro effetto in maniera tempo-dipendente, e possono impiegare almeno 2 settimane per raggiungere l’effetto massimo dopo la loro introduzione. Viceversa, all’interruzione, l’induzione del CYP3A4 può impiegare almeno 2 settimane per ridursi. Medicinali con legame elevato alle proteine plasmatiche Quando Risperdal iniettabile è assunto insieme a medicinali con legame elevato alle proteine plasmatiche, non si verifica alcuno spostamento clinicamente rilevante di nessuna dei due medicinali dalle proteine plasmatiche. Quando si somministra un medicinale concomitante deve essere consultato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto riguardo le informazioni sul metabolismo e la possibile necessità di aggiustare la dose. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. La rilevanza dei risultati di questi studi nei pazienti pediatrici non è nota. Esempi Esempi di medicinali che possono interagire potenzialmente o che hanno dimostrato di non interagir

35 con risperidone sono elencati sotto. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di risperidone Antibatterici: • Eritromicina, un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, non modifica la farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva. • Rifampicina, un induttore potente di CYP3A4 e un induttore di P-gp, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva. Anticolinesterasici: Donepezil e galantamina, entrambi substrati di CYP2D6 e CYP3A4,non mostrano un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva. Antiepilettici:  È stato osservato che la carbamazepina, un induttore potente di CYP3A4 e un induttore di Pgp, riduce le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Effetti simili possono essere osservati ad esempio con fenitoina e fenobarbital, che sono anche induttori dell’enzima epatico CYP3A4, come pure della glicoproteina P (P-gp).  Topiramato ha ridotto in maniera modesta la biodisponibilità di risperidone, ma non quella della frazione antipsicotica attiva. Pertanto è improbabile che questa interazione abbia importanza clinica. Antifungini:  Itraconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, a una dose di 200 mg/die ha aumentato le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di circa il 70%, con dosi di risperidone di 2-8 mg/die.  Ketoconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, a una dose di 200 mg/die ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di risperidone e ridotto le concentrazioni plasmatiche di 9-idrossi-risperidone. Antipsicotici:  Le fenotiazine possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. Antivirali:  Inibitori delle proteasi: non sono disponibili dati provenienti da studi formali; tuttavia, dato che ritonavir è un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore debole di CYP2D6, ritonavir e gli inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir aumentano potenzialmente le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Beta-bloccanti:  Alcuni beta-bloccanti possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. Calcio-antagonisti:  Verapamil, un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva. Farmaci gastrointestinali:  Antagonisti del recettore H2: Cimetidina e ranitidina, entrambi deboli inibitori di CYP2D6 e CYP3A4, hanno aumentato la biodisponibilità di risperidone, ma solo marginalmente quella della frazione antipsicotica attiva. SSRI e antidepressivi triciclici:  Fluoxetina, un inibitore potente di CYP2D6, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone ma in misura inferiore quella della frazione antipsicotica attiva.  Paroxetina, un inibitore potente di CYP2D6, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone, ma, a dosi fino a 20 mg/die, in misura inferiore quella della frazione antipsicotica attiva. Tuttavia dosi più alte di paroxetina possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone.  Gli antidepressivi triciclici possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. Amitriptilina non influenza la farmacocinetica di risperidone o della frazione antipsicotica attiva.

36  Sertralina, un inibitore debole di CYP2D6, e fluvoxamina, un inibitore debole di CYP3A4, a dosi fino a 100 mg/die non sono associate a variazioni clinicamente significative delle concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Tuttavia, dosi superiori a 100 mg/die di sertralina o fluvoxamina possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Effetto di risperidone sulla farmacocinetica di altri medicinali Antiepilettici:  Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di valproato e topiramato. Antipsicotici:  Aripiprazolo, un substrato di CYP2D6 e CYP3A4: Risperidone orale o iniettabile non ha influenzato la farmacocinetica della somma di aripiprazolo e del suo metabolita attivo, deidroaripiprazolo. Glicosidi digitalici:  Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della digossina. Litio:  Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del litio. Uso concomitante di risperidone e furosemide  Vedere il paragrafo 4.4 relativo all’incremento di mortalità in pazienti anziani con demenza trattati in associazione con furosemide.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati sufficienti relativi all’impiego di risperidone in donne in gravidanza. Il risperidone non ha evidenziato effetti teratogeni negli studi sugli animali, ma sono stati riscontrati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. I neonati esposti agli antipsicotici incluso Risperdal iniettabile durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse inclusi i sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi della nutrizione. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati. Risperdal iniettabile non deve essere impiegato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Allattamento Negli studi sugli animali, il risperidone e il 9-idrossi-risperidone vengono escreti nel latte. È stato dimostrato che il risperidone e il 9-idrossi-risperidone sono anche escreti in piccole quantità nel latte materno. Non ci sono dati disponibili sulle reazioni avverse nei bambini allattati al seno. Pertanto, il vantaggio dell’allattamento al seno deve essere ponderato rispetto al potenziale rischio per il bambino. Fertilità Come per gli altri farmaci che antagonizzano il recettore della dopamina D2, Risperdal aumenta i livelli di prolattina. L’iperprolattinemia può sopprimere il GnRH ipotalamico, risultando in una riduzione della secrezione di gonadotropina ipofisaria. Questo, a sua volta, può inibire la funzione riproduttiva compromettendo la steroidogenesi gonadica sia nelle pazienti femmine sia nei maschi. Non sono stati osservati effetti rilevanti durante gli studi non-clinici.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Risperdal iniettabile interferisce in forma lieve o moderata con la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa dei potenziali effetti a carico del sistema nervoso e della vista (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere avvisati di non guidare, né di condurre macchinari, finché non sia nota la loro sensibilità individuale.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più frequentemente segnalate (incidenza ≥1/10) sono: insonnia, ansia, cefalea, infezione delle vie respiratorie superiori, parkinsonismo e depressione. Le ADR che sembrano essere dose-correlate includono parkinsonismo e acatisia. Sono state segnalate, nella fase post-marketing, gravi reazioni al sito di iniezione, che comprendevano: necrosi nel sito di iniezione, ascesso, cellulite, ulcera, ematoma, cisti e noduli. La frequenza è considerata non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Casi isolati hanno richiesto un intervento chirurgico. Le seguenti ADR sono tutte quelle segnalate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing per categoria di frequenza stimata dagli studi clinici di Risperdal iniettabile. Si applicano i seguenti termini e le relative frequenze: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1 /1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non noto (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazi one per sistemi e organi Reazioni Avverse al Farmaco Frequenza Molto Comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Infezioni ed infestazioni Infezione delle alte vie respiratori e Polmonite, bronchite, sinusite, infezione delle vie urinarie, influenza Infezione del tratto respiratorio, cistite, infezione dell’orecchio, infezione dell’occhio, tonsillite, onicomicosi, cellulite, infezione virale, dermatite da acari, ascesso sottocutaneo Patologie del sistema emolinfopo ietico Anemia Diminuzione della conta dei globuli bianchi, trombocitopen ia, diminuzione dell’ematocrit o Agranulocito sic , neutropenia, aumento della conta degli eosinofili Disturbi del sistema immunitari o Ipersensibilità Reazione anafilatticac Patologie endocrine Iperprolatti nemiaa Presenza di glucosio nelle urine Secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico Disturbi del metabolis mo e della nutrizione Iperglicemi a, aumento di peso, aumento dell’appetit o, diminuzion e di peso, diminuzion e dell’appetit o Diabete mellitob , anoressia, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue Intossicazion e da acquac , ipoglicemia, iperinsuline miac , polidipsia Chetoacidosi diabetic

Classificazi one per sistemi e organi Reazioni Avverse al Farmaco Frequenza Molto Comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Disturbi psichiatrici Insonniad , depression e, ansia Disturbi del sonno, agitazione, diminuzion e della libido Mania, stato confusionale, anorgasmia, nervosismo, incubi Catatonia, Sonnambulis mo, disturbo dell’alimenta zione correlato al sonno Appiattiment o affettivo Patologie del sistema nervoso Parkinsoni smod , cefalea Sedazione / sonnolenza, acatisiad , distoniad , capogiri, discinesiad , tremore Discinesia tardiva, ischemia cerebrale, perdita di coscienza, convulsionid , sincope, iperattività psicomotoria, disturbi dell’equilibrio, coordinazione anormale, instabilità posturale, disturbo dell’attenzione , disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia Sindrome neurolettica maligna, disturbo cerebrovasco lare, non reattivo agli stimoli, riduzione del livello di coscienza, coma diabetico, oscillazione del capo Patologie dell’occhio Visione offuscata, Congiuntivite, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, iperemia oculare Occlusione dell'arteria retinica, glaucoma, disturbi del movimento oculare, roteazione degli occhi, fotofobia, croste sul margine palpebrale, sindrome dell'iride a bandiera (intraoperato ria)

Classificazi one per sistemi e organi Reazioni Avverse al Farmaco Frequenza Molto Comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Patologie dell’orecch io e del labirinto Vertigini, tinnito, dolore auricolare Patologie cardiache Tachicardia Fibrillazione atriale, blocco atrioventricola re, disturbo della conduzione, prolungament o dell’intervallo QT dell’elettrocar diogramma, bradicardia, elettrocardiogr amma anormale, palpitazioni Aritmia sinusale Patologie vascolari Ipotensione , ipertensione Ipotensione ortostatica Embolia polmonare, trombosi venosa, rossore del viso Patologie respiratori e, toraciche e mediastinic he Dispnea, dolore faringolarin geo, tosse, congestione nasale Iperventilazio ne, congestione del tratto respiratorio, sibilo respiratorio, epistassi Sindrome delle apnee notturne, polmonite da aspirazione, congestione polmonare, rantoli, disfonia, disturbo respiratorio Patologie gastrointes tinali Dolore addominale , fastidio addominale , vomito, nausea, costipazion e, gastroenteri te, diarrea, dispepsia, bocca secca,mal di denti Incontinenza fecale, disfagia, flatulenza Pancreatite, ostruzione intestinale, rigonfiament o della lingua, fecaloma, cheilite Ile

Classificazi one per sistemi e organi Reazioni Avverse al Farmaco Frequenza Molto Comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Patologie della cute e del tessuto sottocutane o Eruzione cutanea (rash) Prurito, alopecia, eczema, secchezza cutanea, eritema, alterazione del colore della pelle, acne, dermatite seborroica Eruzione cutanea da farmaco, orticaria, ipercheratosi , forfora, disturbo cutaneo, lesione cutanea Angioedema Sindrome di StevensJohnson / necrolisi epidermica tossica c Patologie del sistema muscolosch eletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, dolore muscolosch eletrico, dolore alla schiena, artralgia Aumento dei livelli di creatinfosfochi nasi ematica, rigidità articolare, gonfiore articolare, debolezza muscolare, dolore al collo Rabdomiolisi , postura anormale Disturbi renali ed urinari Incontinenz a urinaria Pollachiuria, ritenzione urinaria, disuria Condizioni di gravidanza , puerperio e perinatali Sindrome da astinenza neonatalec Patologie dell'appara to riproduttiv o e della mammella Disfunzione erettile, amenorrea, galattorrea Disturbi dell’eiaculazio ne, ritardo delle mestruazioni, disturbi mestrualid , ginecomastia, disfunzione sessuale, dolore mammario, fastidio mammario, perdite vaginali Priapismoc , ingorgo mammario, ingrossament o mammario, secrezione mammari

Classificazi one per sistemi e organi Reazioni Avverse al Farmaco Frequenza Molto Comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministr azione Edemad , piressia, dolore toracico, astenia, affaticamen to, dolore, reazione al sito di iniezione Edema facciale, brividi, aumento della temperatura corporea, andatura anomala, sete, fastidio al torace, malessere, sensazione di malessere, indurimentoc Ipotermia, diminuzione della temperatura corporea, sensazione di freddo alle estremità, sindrome da sospensione del farmaco, disagio Patologie epatobiliar i Aumento dei livelli delle transaminas i, aumento dei livelli della gammaglutamiltran sferasi, Aumento degli enzimi epatici Ittero Traumatis mo, avvelenam ento e complicazi oni da procedura Caduta Dolore procedurale a L’iperprolattinemia può causare in alcuni casi ginecomastia, disturbi mestruali, amenorrea, anovulazione, galattorrea, disturbi della fertilità, riduzione della libido, disfunzione erettile. b In studi clinici controllati con placebo, il diabete mellito è stato segnalato nello 0,18% dei soggetti trattati con risperidone rispetto allo 0,11% del gruppo placebo. L’incidenza complessiva di tutti gli studi clinici è stata dello 0,43% in tutti i soggetti trattati con risperidone. c Non osservati negli studi clinici di Risperdal iniettabile ma osservati nell’esperienza postmarketing con risperidone. d Possono verificarsi disturbi extrapiramidali: parkinsonismo (ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, ptialismo con perdita di saliva, rigidità a scatti, bradicinesia, ipocinesia, facies a maschera, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anormale, tremore parkinsoniano a riposo), acatisia (acatisia, irrequietezza, ipercinesia e sindrome delle gambe senza riposo), tremore, discinesia (discinesia, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia), distonia. Distonia comprende distonia, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi della lingua, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurotono, spasmo linguale e trisma. È importante notare che sono inclusi un più ampio spettro di sintomi, non necessariamente di origine extrapiramidale. Insonnia include: insonnia iniziale, insonnia centrale; convulsioni include: convulsioni a tipo grande male; disturbi mestruali include: mestruazione irregolare, oligomenorrea; edema include: edema generalizzato, edema periferico, edema plastico.

Effetti indesiderati riportati con le formulazioni di paliperidone Paliperidone è il metabolita attivo del risperidone, pertanto, i profili delle razioni avverse di questi composti (includendo entrambe le formulazioni orale e iniettabile) sono pertinenti gli uni agli altri. In aggiunta alle reazioni avverse sopra menzionate, le seguenti reazioni avverse sono state riportate con l’uso di prodotti a base di paliperidone e possono essere attese con Risperdal iniettabile. Patologie cardiache Sindrome di tachicardia posturale ortostatica. Reazione anafilattica Raramente,durante l'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di reazione anafilattica dopo l'iniezione con Risperdal iniettabile in pazienti che hanno tollerato in precedenza risperidone orale (vedere paragrafo 4.4). Effetti di classe Con il risperidone analogamente agli altri antipsicotici, nella fase postmarketing sono stati segnalati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT. Altri effetti cardiaci di classe, segnalati con gli antipsicotici che prolungano l’intervallo QT, comprendono aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, morte improvvisa, arresto cardiaco e torsioni di punta. Tromboembolismo venoso Sono stati segnalati con farmaci antipsicotici casi di tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda (frequenza non nota). Aumento ponderale In uno studio clinico in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane, nel 9% dei pazienti trattati con Risperdal iniettabile è stato osservato all’endpoint un aumento ponderale ≥ 7%, rispetto al 6% dei pazienti trattati con placebo. In uno studio clinico open-label di Risperdal iniettabile, della durata di 1 anno, le variazioni del peso corporeo nei singoli pazienti sono state in generale comprese entro ±7% rispetto al basale; il 25% dei pazienti ha avuto un aumento ponderale ≥7%. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Benché la probabilità di sovradosaggio con somministrazione parenterale del farmaco sia inferiore rispetto al farmaco assunto per via orale, si riportano le informazioni relative all’orale. Sintomi In linea generale, i segni e i sintomi riportati sono stati quelli derivanti da un’accentuazione degli effetti farmacologici noti del risperidone. Questi comprendono sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione, e sintomi extrapiramidali. In sovradosaggio, sono stati riportati prolungamento del tratto QT e convulsioni. In associazione al sovradosaggio combinato di Risperdal orale e paroxetina sono state segnalate torsioni di punta.

In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che siano coinvolti più farmaci. Trattamento Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Occorre iniziare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare che deve includere un monitoraggio elettrocardiografico continuo, per individuare possibili aritmie. Non esiste un antidoto specifico a Risperdal. Pertanto devono essere istituite appropriate misure generali di supporto. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali liquidi ev e/o agenti simpaticomimetici. In caso di sintomi extra-piramidali gravi, occorre somministrare farmaci anticolinergici. Proseguire un attento monitoraggio e una supervisione clinica fino al ristabilimento del paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri antipsicotici, Codice ATC: N05AX08. Meccanismo d’azione Il risperidone è un antagonista selettivo monoaminergico con proprietà uniche. Possiede un’elevata affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2 e per quelli dopaminergici D2. Il risperidone si lega inoltre ai recettori alfa1-adrenergici e, con minore affinità, a quelli H-istaminergici e alfa2-adrenergici. Il risperidone non ha affinità per i recettori colinergici. Benché il risperidone sia un potente antagonista D2, il che è ritenuto in grado di migliorare i sintomi positivi della schizofrenia, provoca una minore depressione dell’attività motoria e induzione della catalessi rispetto agli antipsicotici classici. L'antagonismo centrale bilanciato tra serotonina e dopamina può ridurre il rischio di effetti indesiderati extrapiramidali ed estendere l'attività terapeutica ai sintomi negativi e affettivi della schizofrenia. Efficacia clinica L’efficacia di Risperdal iniettabile (25 mg e 50 mg) nella gestione delle manifestazioni di disturbi psicotici (schizofrenia/disturbo schizoaffettivo) è stata stabilita in uno studio clinico controllato contro placebo della durata di 12 settimane, condotto in pazienti psicotici adulti ospedalizzati e ambulatoriali che soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia. In uno studio clinico comparativo di 12 settimane, condotto in pazienti stabili con schizofrenia, Risperdal iniettabile si è dimostrato efficace quanto la formulazione orale in compresse. L’efficacia e la sicurezza di Risperdal iniettabile nel lungo termine (50 settimane) sono state valutate inoltre in uno studio clinico in aperto condotto in pazienti psicotici stabili ospedalieri e ambulatoriali, che soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia o per il disturbo schizoaffettivo. Con Risperdal iniettabile (Figura 1) l’efficacia nel tempo è stata mantenuta. Figura 1. Media del punteggio totale della scala PANSS nel tempo (LOCF) nei pazienti con schizofreni

Week Me an 65 70 75 80 85 90 Base 2 4 6 8 10 12 Endpt Placeb o RIS 25 mg RIS 50 mg

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento del risperidone da Risperdal iniettabile è completo. Dopo una singola iniezione intramuscolare di Risperdal iniettabile, il profilo di rilascio consiste in un piccolo rilascio iniziale di risperidone (<1% della dose), seguito da un periodo di latenza di 3 settimane. Il rilascio principale di risperidone ha inizio dalla terza settimana in avanti e viene mantenuto per un periodo di 4-6 settimane, per ridursi dalla settimana 7. L’integrazione con antipsicotici orali deve essere pertanto data durante le prime 3 settimane di trattamento con Risperdal iniettabile (vedere paragrafo 4.2). L’associazione del profilo di rilascio e del regime terapeutico (iniezione intramuscolare ogni due settimane) si traduce in concentrazioni plasmatiche che si mantengono a lungo nell’intervallo terapeutico. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche permangono fino a 4-6 settimane dopo l’ultima iniezione di Risperdal iniettabile. Dopo ripetute iniezioni intramuscolari di Risperdal iniettabile 25 o 50 mg ogni due settimane, le concentrazioni plasmatiche mediane minime e massime della frazione antipsicotica attiva, oscillavano rispettivamente fra 9,9-19,2 ng/ml e 17,9-45,5 ng/ml. Durante l’impiego a lungo termine (12 mesi) in pazienti ai quali veniva iniettata una dose di 25-50 mg ogni due settimane, non è stato osservato alcun accumulo di risperidone. I suddetti studi sono stati condotti con iniezione intramuscolare nel gluteo. Iniezioni intramuscolari nel deltoide e nel gluteo alle stesse dosi sono bioequivalenti e, pertanto, intercambiabili. Distribuzione Il risperidone si distribuisce rapidamente. Il volume di distribuzione è 1-2 l/kg. Nel plasma, il risperidone si lega all’ albumina e alla alfa1-glicoproteina acida. Il legame del risperidone alle proteine plasmatiche è pari al 90%; quello del metabolita attivo, 9-idrossi-risperidone, è del 77%. Biotrasformazione ed eliminazione Il risperidone viene metabolizzato dal CYP2D6 a 9-idrossi-risperidone che ha un’attività farmacologica simile a quella del risperidone. Risperidone e 9-idrossi-risperidone formano la frazione antipsicotica attiva. Il CYP2D6 è soggetto a polimorfismo genetico. I metabolizzatori estensivi del CYP2D6 convertono rapidamente il risperidone a 9-idrossi-risperidone, mentre i metabolizzatori lent

46 lo convertono molto più lentamente. Sebbene i metabolizzatori estensivi abbiano concentrazioni più basse di risperidone e più alte di 9-idrossi-risperidone rispetto ai metabolizzatori lenti, le farmacocinetiche di risperidone e 9-idrossi-risperidone combinati (cioè la frazione antipsicotica attiva), dopo singola dose e dosi multiple, sono simili nei metabilizzatori estensivi e lenti del CYP2D6. Un altro percorso metabolico del risperidone è la N-dealchilazione. Gli studi in vitro sui microsomi epatici umani hanno mostrato che il risperidone, ad una concentrazione clinicamente rilevante, non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, inclusi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5. Una settimana dopo la somministrazione del risperidone orale, il 70% della dose viene escreto nelle urine e il 14% nelle feci. Nelle urine, risperidone più 9-idrossi-risperidone rappresentano il 35-45% della dose somministrata per via orale. La restante parte è rappresentata da metaboliti inattivi. La fase di eliminazione è completa in circa 7-8 settimane dopo l’ultima iniezione di Risperdal iniettabile. Linearità La farmacocinetica del risperidone è lineare nell’intervallo posologico compreso fra 25 e 50 mg iniettati ogni 2 settimane. Anziani, compromissione epatica e danno renale Uno studio PK a dose singola con il risperidone orale ha mostrato in media concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva più elevate del 43%, un’emivita più lunga del 38% e una clearance della frazione antipsicotica attiva ridotta del 30% negli anziani. Negli adulti con malattia renale moderata, la clearance della frazione attiva era circa il 48% della clearance in giovani adulti sani (di età compresa tra 25 e 35 anni). Negli adulti con grave malattia renale, la clearance della frazione attiva era circa il 31% della clearance in giovani adulti sani. L'emivita della frazione attiva era 16,7 ore in giovani adulti, 24,9 h in adulti con malattia renale moderata (o circa 1,5 volte più lunga che nei giovani adulti), e 28,8 ore in quelli con malattia renale grave (o circa 1,7 volte più lunga che nei giovani adulti). Le concentrazioni plasmatiche di risperidone erano normali nei pazienti con insufficienza epatica, anche se la frazione libera media di risperidone nel plasma era aumentata del 37,1%. La clearance orale e l'emivita di eliminazione del risperidone e della frazione attiva negli adulti con compromissione epatica moderata e grave non erano significativamente differenti dagli stessi parametri nei giovani adulti sani. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Nel corso delle visite di controllo effettuate negli studi di fase III, per valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco, non c’era alcuna correlazione fra concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva e la variazione del punteggio totale PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale) e di quello ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) totale. Sesso, razza e fumo Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcun effetto apparente di sesso, razza o fumo sul profilo farmacocinetico del risperidone o della frazione antipsicotica attiva.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Analogamente a quanto osservato negli studi di tossicità (sub)cronica con risperidone orale nei ratti e nei cani, i principali effetti del trattamento con Risperdal iniettabile (somministrazione intramuscolare fino a 12 mesi) erano rappresentati da stimolazione mediata dalla prolattina della ghiandola mammaria, mutamenti del tratto genitale del maschio e della femmina ed effetti sul sistema nervoso centrale (SNC), correlati all’attività farmacodinamica del risperidone. In uno studio di tossicità nei ratti giovani trattati con risperidone orale, è stato osservato un aumento di mortalità nei cuccioli ed un ritardo nello sviluppo fisico. In uno studio di 40 settimane su cani giovani trattati con risperidon

47 orale, la maturazione sessuale era ritardata. In base all’AUC, la crescita delle ossa lunghe non era influenzata nei cani per esposizioni pari a 3,6 volte l’esposizione massima orale umana negli adolescenti (1,5 mg/al giorno), mentre si osservavano effetti sulle ossa lunghe e sulla maturazione sessuale per esposizioni pari a 15 volte rispetto a quella massima orale umana negli adolescenti. Il risperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi con risperidone sulla riproduzione dei ratti, sono stati osservati effetti avversi sull’accoppiamento dei genitori e sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. L’esposizione intrauterina al risperidone è stata associata a deficit cognitivi nell’età adulta nei ratti. Altri antagonisti della dopamina, quando somministrati ad animali in stato di gravidanza, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio della prole. La somministrazione di Risperdal iniettabile in ratti maschi e femmine per 12 e 24 mesi ha provocato osteodistrofia alla dose di 40 mg/kg/2 settimane. L’effetto della dose per l’osteodistrofia nei ratti era, su una base di mg/m2, 8 volte superiore rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo ed era associato a un’esposizione plasmatica doppia rispetto alla massima esposizione prevista nell’uomo alla dose massima raccomandata. In cani trattati per 12 mesi con Risperdal iniettabile fino a 20 mg/kg/2 settimane non è stata osservata osteodistrofia. Questa dose ha prodotto esposizioni plasmatiche fino a 14 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di potenziale genotossico. Come previsto per un potente antagonista dei recettori D2 dopaminergici, in studi di carcinogenicità orale su risperidone in ratti e topi sono stati osservati aumenti di adenomi dell’ipofisi (topo), adenomi del pancreas endocrino (ratto) e adenomi della ghiandola mammaria (entrambe le specie). In uno studio sulla carcinogenicità intramuscolare con Risperdal iniettabile su ratti Wistar (Hannover) (dosi di 5 e 40 mg/kg/2 settimane), è stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori del pancreas endocrino, dell’ipofisi, della midollare del surrene, alla dose di 40 mg/kg, mentre ad entrambe le dosi di 5 e 40 mg/kg sono stati osservati tumori della ghiandola mammaria. Questi tumori osservati a seguito di somministrazione orale e intramuscolare possono essere correlati ad un prolungato antagonismo dopaminergico D2 e a iperprolattinemia. Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella nell’uomo potrebbe essere stimolata dalla prolattina. L’ipercalcemia, considerata in grado di contribuire ad un’aumentata incidenza di tumori della midollare del surrene, in ratti trattati con Risperdal iniettabile, è stata osservata in entrambi i gruppi di dose. Non esistono evidenze cliniche che suggeriscano che l’ipercalcemia possa causare feocromocitomi nell’uomo. Con una dose di Risperdal iniettabile da 40 mg/kg/2 settimane, sono stati riscontrati nei ratti maschi adenomi tubulari renali. Nel gruppo di trattamento con la dose bassa, in quello con NaCl 0,9% o in quello di controllo con il veicolo delle microsfere, non è stato osservato alcun tumore renale. Non è noto il meccanismo che sta alla base dell’insorgenza di tumori renali in ratti maschi Wistar (Hannover) trattati con Risperdal iniettabile. In studi clinici sulla carcinogenicità orale, condotti nei ratti Wistar (Wiga) o nei topi Swiss con risperidone orale, non è stato osservato alcun aumento in relazione al farmaco dell’incidenza di tumori renali. Gli studi clinici condotti per esaminare le differenze dei sottoceppi nel profilo dell’organo interessato dal tumore, suggeriscono che il sottoceppo del Wistar (Hannover), impiegato nello studio di carcinogenicità, differisce sostanzialmente dal sottoceppo Wistar (Wiga) utilizzato nello studio sulla carcinogenicità orale, rispetto alle variazioni spontanee a carico dei reni, di tipo non neoplastico correlate all’età, all’aumento della prolattina sierica e alle variazioni renali in risposta a risperidone. Non esistono dati che suggeriscano modifiche correlate al rene nei cani trattati con Risperdal iniettabile in modo cronico. La rilevanza dell’osteodistrofia, dei tumori mediati dalla prolattinae dei tumori renali presumibilmente specifici per sottoceppo dei ratti, in termini di rischio per l’uomo, non è nota. Dopo la somministrazione di dosi elevate di Risperdal iniettabile, nei cani e nei ratti è stata osservata un’irritazione locale nel sito dell’iniezione. In uno studio di 24 mesi sulla carcinogenicit

48 intramuscolare, condotto nei ratti, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di tumori nel sito dell’iniezione, né nel gruppo di trattamento con il veicolo, né in quello in terapia con il farmaco attivo. I modelli animali mostrano, sia in vitro che in vivo, che a dosi elevate il risperidone potrebbe causare prolungamento dell’intervallo QT, che è stato associato con un aumento del rischio teorico di torsioni di punta nei pazienti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere per sospensione iniettabile: poli-(d, 1-Lattide-co-Glicolide) Solvente: Polisorbato 20 Carmellosa sodica Disodio idrogeno fosfato diidrato Acido citrico anidro Sodio cloruro Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni a 2-8°C. Dopo ricostituzione: dal punto di vista chimico e fisico, la stabilità in-uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C. Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione del prodotto prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero normalmente superare le 6 ore a 25°C, a meno che la ricostituzione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare l’intera confezione in frigorifero (2-8 °C). Nel caso in cui non si disponga di refrigerazione, Risperdal iniettabile può essere conservato a temperatura non superiore a 25 °C per un periodo massimo di 7 giorni prima della somministrazione. Conservare nella confezione originale in modo da proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Adattatore per il flaconcino senza ago - Un flaconcino contenente la polvere - Un sistema adattatore per il flaconcino per la ricostituzione (adattatore per il flaconcino)

49 - Una siringa preriempita contenente il solvente per Risperdal - Due aghi Terumo SurGuard®-3per iniezione intramuscolare (un ago di sicurezza 21G UTW da 1pollice (0,8 mm x 25 mm) con dispositivo di protezione dell’ago per la somministrazione nel deltoide e un ago di sicurezza 20G TW da 2-pollici (0,9 mm x 51 mm) con dispositivo di protezione dell’ago per la somministrazione nel gluteo). Risperdal è disponibile in confezioni contenenti 1 o 5 scatole (unite). Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Informazioni importanti Risperdal iniettabile richiede particolare attenzione ai passaggi delle “Istruzioni per l’Uso” per garantire la riuscita della somministrazione ed evitare le difficoltà nell’uso del kit. Utilizzare i componenti forniti I componenti forniti con il kit sono specificatamente progettati per l'utilizzo con Risperdal. Risperdal deve essere ricostituito esclusivamente con il solvente fornito con la confezione. Non sostituire ALCUN componente della confezione. Non conservare la sospensione dopo la ricostituzione Somministrare la dose subito dopo la ricostituzione al fine di evitare che la sospensione si sedimenti. Somministrazione della dose corretta Per assicurare il rilascio della dose di Risperdal prevista, è necessario somministrare tutto il contenuto del flaconcino. Non riutilizzare I dispositivi medicirichiedono specifiche caratteristiche delmateriale per funzionare correttamente. Queste caratteristiche sono state verificate solo perilmonouso. Qualsiasitentativo di riutilizzo del dispositivo per un successivo uso può influire negativamente sull’integrità del dispositivo o portare a un deterioramento del funzionamento. Contenuto della confezione DISPOSITIVO MONOUS

Passaggio 1 Assemblare i componenti Togliere la dose dalla confezione Collegare l’adattatore peril flaconcino al flaconcin

Aspettare 30 minuti Prelevare la confezione di Risperdal iniettabile dal frigorifero e portarla a temperatura ambiente approssimativamente 30 minuti prima della ricostituzione. Non riscaldare in altro modo. Togliere il tappo dal flacone. Rimuovere il cappuccio di protezione colorato dal flaconcino. Pulire la parte superiore del tappo grigio con un batuffolo imbevuto di alcol. Lasciare asciugare all'aria. Non rimuovere il tappo in gomma grigio. Preparare l'adattatore per il flaconcino Tenere il blister sterile come mostrato. Staccare e rimuovere la pellicola di supporto. Non rimuovere l’adattatore per il flaconcino dal blister. Non toccare maila punta spike del dispositivo. Questo porterebbe ad una contaminazione. Collegare l'adattatore per il flaconcino al flaconcino Poggiare il flaconcino su una superficie rigida e tenere la base del flaconcino. Sistemare l’adattatore per il flaconcino al centro sopra al tappo di gomma grigio. Spingere l'adattatore dritto verso il basso sulla parte superiore del flaconcino fino a quando non sia agganciato saldamente. Non orientare l’adattatore per il flaconcino in posizione angolata altrimenti il diluente potrebbe fuoriuscire al momento del trasferimento al flaconcino. Collegare la siringa preriempita all’adattatore per il flaconcino Rimuovere il blister sterile Impugnare correttamente Rimuovere il cappuccio Collegare la siringa all’adattatore per i

Mantenere il flaconcino in posizione verticale per evitare perdite. Tenere la base del flaconcino e sollevare il blister sterile. Non agitare. Non toccare l'apertura luer dell’adattatore per il flaconcino esposta. Questo porterebbe ad una contaminazione. Impugnare il collare bianco sulla punta della siringa. Non tenere la siringa per il corpo di vetro durante l’assemblaggio. Tenendo il collare bianco, far scattare il cappuccio bianco. Non ruotare o tagliare il tappo bianco. Non toccare la punta della siringa. Questo porterebbe ad una contaminazione. Il cappuccio tolto può essere eliminato. flaconcino Tenere la ghiera dell’adattatore per mantenerlo fermo. Tenere la siringa per il collare bianco quindi inserire la punta nell'apertura luer dell’adattatore. Non tenere la siringa per il corpo di vetro. Il collare bianco potrebbe allentarsi o staccarsi. Attaccare la siringa all’adattatore girando in senso orario con un movimento deciso fino a quando sembra agganciata. Non stringere eccessivamente. Una forzatura può causare la rottura della punta della siringa. Passaggio 2 Ricostituzione delle microsfere Iniettare il diluente Iniettare nel flaconcino l’intero contenuto della siringa. Sospendere le microsfere nel diluente Continuando a tenere premuto lo stantuffo, agitare energicamente per almeno 10 secondi, come mostrato. Controllare la sospensione. Se miscelata correttamente, la sospensione appare uniforme, densa e di colore lattiginoso. Le microsfere saranno visibili all’interno del liquido. Procedere immediatamente al passaggio successivo in modo che la sospensione Trasferire la sospensione nella siringa Girare completamente il flaconcino. Tirare lentamente lo stantuffo per aspirare tutto il contenuto dal flaconcino nella siringa Rimuovere l’adattatore per il flaconcino Impugnare il collare bianco della siringa e svitarlo dall’adattatore. Rimuovere la parte di etichetta del flaconcino in corrispondenza della perforazione. Applicare la parte dell’etichetta staccata alla siringa per l’identificazione. Smaltire sia il flaconcino che l’adattatore del flaconcino in mod

53 non si sedimenti. appropriato Passaggio 3 Attaccare l’ago Selezionare l’ago appropriato Scegliere l'ago in base alla posizione dove effettuare l’iniezione (gluteo o deltoide). Attaccare l’ago Staccare parzialmente la pellicola di apertura della confezione e utilizzarla per tenere la base dell’ago, come mostrato Tenendo il collare bianco della siringa, attaccare la siringa alla connessione luer dell’ago girando in senso orario con un movimento deciso fino a quando si aggancia. Non toccare l’apertura luer dell’ago. Questo porterebbe ad una contaminazione. Risospendere le microsfere Rimuovere completamente la confezione dell’ago. Appena prima dell'iniezione, agitare vigorosamente la siringa ancora una volta, poiché il prodotto ricostituito sarà nel frattempo sedimentato. Passaggio 4 Iniettare la dose Rimuovere la custodia trasparente dell’ago Spostare il dispositivo di sicurezza dell'ago verso la siringa, come mostrato. Quindi tenere il collare bianco della siringa e,con cautela ma con movimento deciso, estrarre la custodia trasparente. Rimuovere le bolle d’aria Tenere la siringa in posizione verticale e picchiettare delicatamente per fare salire eventuali bolle d'aria verso l'alto. Lentamente e con attenzione premere stantuffo verso l'alto per eliminare l'aria. Iniezione Iniettare immediatamente l’intero contenuto della siringa per via intramuscolare, nel gluteo o nel deltoide del paziente. L’iniezione nel gluteo deve essere eseguita nel quadrante esterno superiore dell’area del gluteo. Non Chiudere l’ago nel dispositivo di sicurezza Con una sola mano, posizionare il dispositivo di sicurezza dell’ago con un angolo di 45 gradi su una superficie rigida e piatta. Premere verso il basso con un movimento rapido e deciso fino a quando l'ago è entrato Smaltire gli aghi nel modo appropriato Controllare che l’ago sia completamente inserito nel dispositivo di sicurezza. Smaltire in un apposito contenitore approvato. Smaltire anche l'ago inutilizzato fornito nella confezione.

Non ruotare la custodia poiché la connessione luer potrebbe allentarsi. somministrare per via endovenosa. completamente nel dispositivo di sicurezza. Evitare di ferirsi Non utilizzare due mani. Non sganciare o manomettere il dispositivo di sicurezza dell'ago. Non tentare di raddrizzare l'ago o di agganciare il dispositivo di sicurezza se l'ago è piegato o danneggiato.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag SpA Via M. Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese (MI)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Risperdal 25 mg/2ml polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato - 1 flaconcino polvere + una siringa preriempita di 2 ml di solventeAIC N° 028752172 Risperdal 37.5 mg/2ml polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato - 1 flaconcino polvere + una siringa preriempita di 2 ml di solvente - AIC N° 028752184 Risperdal 50 mg/2ml polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato - 1 flaconcino polvere + una siringa preriempita di 2 ml di solvente - AIC N° 028752196

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 Agosto 2005 Data del rinnovo più recente: 30 Aprile 2012

10. Data di revisione del testo