RISPERIDONE AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Risperidone Aurobindo 0,5 mg compresse rivestite con film Risperidone Aurobindo 1 mg compresse rivestite con film Risperidone Aurobindo 2 mg compresse rivestite con film Risperidone Aurobindo 3 mg compresse rivestite con film Risperidone Aurobindo 4 mg compresse rivestite con film Risperidone Aurobindo 6 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,5 mg risperidone. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film da 0,5 mg contiene 59.50 mg lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg risperidone. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film da 1 mg contiene 59.00 mg lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg risperidone. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film da 2 mg contiene 118.00 mg lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg risperidone. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film da 3 mg contiene 177.00 mg lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg risperidone. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film da 4 mg contiene 236.00 mg lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 6 mg risperidone. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film da 6 mg contiene 234.00 mg lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Le compresse rivestite con film da 0,5 mg sono compresse verdi, biconvesse, a forma di capsula con impresso ‘A’ su un lato e ‘50’ sull’altro. Linea di incisione tra ‘5’ e ‘0’. La compressa può essere divisa in due dosi uguali. Le compresse rivestite con film da 1 mg sono compresse bianche, biconvesse, a forma di capsula con impresso ‘A’ su un lato e ‘51’ sull’altro. Linea di incisione tra ‘5’ e ‘1’. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Le compresse rivestite con film da 2 mg sono compresse arancio chiaro, biconvesse, a forma di capsula con impresso ‘A’ su un lato e ‘52’ sull’altro. Linea di incisione tra ‘5’ e ‘2’. La compressa può essere divisa in due dosi uguali. Le compresse rivestite con film da 3 mg sono compresse gialle, biconvesse, a forma di capsula con impresso ‘A’ su un lato e ‘53’ sull’altro. Linea di incisione tra ‘5’ e ‘3’. La compressa può essere divisa in due dosi uguali. Le compresse rivestite con film da 4 mg sono compresse verdi, biconvesse, a forma di capsula con impresso ‘A’ su un lato e ‘54’ sull’altro. Linea di incisione tra ‘5’ e ‘4’. La compressa può essere divisa in due dosi uguali. Le compresse rivestite con film da 6 mg sono compresse bianche, biconvesse, con impresso ‘A’ su un lato e ‘55’ sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Risperidone Aurobindo è indicato per il trattamento della schizofrenia. Risperidone Aurobindo è indicato per il trattamento di episodi di mania da moderati a gravi associati a disturbi bipolari. Risperidone Aurobindo è indicato per il trattamento a breve termine (fino a 6 settimane) dell’aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer di grado da moderato a grave che non rispondono ad approcci non farmacologici, e quando esiste un rischio di nuocere a se stessi o agli altri. Risperidone Aurobindo è indicato per il trattamento sintomatico a breve termine (fino a 6 settimane) dell’aggressività persistente nel disturbo della condotta in bambini dall’età di 5 anni e adolescenti con funzionamento intellettuale al di sotto della media o con ritardo mentale, diagnosticati in accordo ai criteri del DSM-IV, nei quali la gravità dei comportamenti aggressivi o di altri comportamenti dirompenti richieda un trattamento farmacologico. Il trattamento farmacologico deve essere parte integrante di un programma terapeutico più completo, che comprenda un intervento psicosociale ed educativo. Si raccomanda la prescrizione di risperidone da parte di specialisti in neurologia infantile ed in psichiatria infantile e adolescenziale, o da parte di medici esperti nel trattamento del disturbo della condotta in bambini e adolescenti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Schizofrenia Adulti Risperidone Aurobindo può essere somministrato una o due volte al giorno. I pazienti devono iniziare con 2 mg/die di risperidone. Il dosaggio può essere aumentato a 4 mg dal secondo giorno. Successivamente, la dose può rimanere invariata o essere ulteriormente personalizzata a seconda delle necessità del paziente. La maggior parte dei pazienti trarrà beneficio da una dose giornaliera compresa tra 4 e 6 mg. Per alcuni pazienti può essere più appropriat

ricorrere a una titolazione più lenta e a dosi iniziali e di mantenimento inferiori. La somministrazione di dosi superiori a 10 mg/die non ha mostrato un’efficacia superiore rispetto alle dosi più basse e potrebbe causare un incremento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali. La sicurezza di dosaggi superiori a 16 mg/die non è stata valutata, pertanto non sono raccomandati. Anziani Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg due volte al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente con incrementi posologici di 0,5 mg due volte al giorno fino a 1-2 mg due volte al giorno. Popolazione pediatrica Risperidone non è raccomandato per l’uso nei bambini al di sotto di 18 anni con schizofrenia, per la mancanza di dati sull’efficacia. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare Adulti Risperidone Aurobindo deve essere somministrato una volta al giorno, iniziando con una dose da 2 mg di risperidone. Aggiustamenti del dosaggio, se indicati, devono avvenire ad intervalli non inferiori alle 24 ore e con incrementi di 1 mg/die. Risperidone può essere somministrato in dosi flessibili in un intervallo di 1-6 mg al giorno per ottimizzare l’efficacia e la tollerabilità in ciascun paziente. In pazienti con episodi maniacali non sono state studiate dosi giornaliere superiori a 6 mg di risperidone. Come accade per tutti i trattamenti di tipo sintomatico, l’uso continuo di Risperidone Aurobindo deve essere valutato e giustificato periodicamente. Anziani Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg due volte al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente con incrementi posologici di 0,5 mg due volte al giorno fino a 1-2 mg due volte al giorno. Dal momento che l’esperienza clinica negli anziani è limitata, usare con cautela. Popolazione pediatrica L’uso di risperidone non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni di età con mania bipolare per mancanza di dati sull’efficacia. Aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer da moderata a grave Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,25 mg due volte al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente, se necessario, con aumenti posologici di 0,25 mg due volte al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, il dosaggio ottimale è di 0,5 mg due volte al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, possono trarre beneficio da dosi fino a 1 mg due volte al giorno. Risperidone Aurobindo non deve essere usato per più di 6 settimane nei pazienti con aggressività persistente nella demenza di Alzheimer. Nel corso del trattamento, i pazienti devono essere valutati frequentemente e regolarmente, e la necessità di continuare la terapia riesaminata. Disturbo della condotta Bambini e adolescenti da 5 a 18 anni di età Nei pazienti con peso ≥50 kg, si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg una volta al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente, se necessario, con aumenti posologici di 0,5 mg una volta al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, la dose ottimale è di 1 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, possono trarre beneficio da una dose di 0,5 mg/die, mentre per altri potrebbe essere necessaria una dose di 1,5 mg/die. Nei pazienti con peso <50 kg, si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,25 mg una volta al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente, se necessario, con aumenti posologici di 0,25 mg una volta al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte de

pazienti, la dose ottimale è di 0,5 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, potrebbero trarre beneficio da una dose di 0,25 mg/die, mentre per altri può essere necessaria una dose di 0,75 mg/die. Come accade per tutti i trattamenti di tipo sintomatico, l’uso continuo di Risperidone Aurobindo deve essere valutato e giustificato periodicamente. Risperidone Aurobindo non è raccomandato in bambini di età inferiore a 5 anni, poiché non c’è esperienza in bambini con questo disturbo al di sotto dei 5 anni. Insufficienza renale ed epatica I pazienti con insufficienza renale hanno una ridotta capacità di eliminazione della frazione antipsicotica attiva rispetto agli adulti con funzione renale normale. I pazienti con insufficienza epatica hanno aumenti della concentrazione plasmatica della frazione libera di risperidone. A prescindere dalle indicazioni, nei pazienti con insufficienza renale o epatica, la dose iniziale e gli incrementi successivi devono essere dimezzati e l’aggiustamento della dose deve avvenire più gradualmente. Risperidone Aurobindo deve essere impiegato con cautela in questi gruppi di pazienti. Modo di somministrazione Risperidone Aurobindo è per uso orale. Il cibo non influenza l’assorbimento di Risperidone Aurobindo. In caso di interruzione della terapia, si raccomanda una sospensione graduale. Sintomi da sospensione acuta, che comprendono nausea, vomito, sudorazione ed insonnia, sono stati riportati molto raramente dopo brusca interruzione di elevate dosi di antipsicotici (vedere paragrafo 4.8). Potrebbe inoltre verificarsi la ricomparsa di sintomi psicotici, ed è stata riportata la comparsa di disturbi del movimento involontari (come acatisia, distonia e discinesia). Passaggio da altri antipsicotici Qualora sia clinicamente appropriato, si raccomanda di sospendere gradualmente la terapia precedente, mentre si inizia quella con Risperidone Aurobindo. Analogamente, quando si ritenga clinicamente opportuno il passaggio da antipsicotici depot, iniziare il trattamento con Risperidone Aurobindo in sostituzione della successiva iniezione programmata. La necessità di continuare la somministrazione di farmaci anti-parkinson deve essere rivalutata periodicamente.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Pazienti anziani con demenza Aumento della mortalità nei pazienti anziani con demenza In una metanalisi di diciassette studi clinici controllati, su antipsicotici atipici, compreso risperidone, è stato evidenziato un aumento della mortalità rispetto al placebo nei pazienti anziani con demenza, trattati con antipsicotici atipici. In studi clinici con risperidone somministrato per via orale controllati verso placebo, condotti in questa popolazione, è stata osservata un'incidenza di mortalità del 4,0% nei pazienti trattati con risperidone rispetto al 3,1% nei pazienti che avevano ricevuto placebo. L’odds ratio (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 1,21 (0,72,1). L’età media (range) dei pazienti deceduti era di 86 anni (range 67-100). I dati di due ampi studi osservazionali hanno mostrato ch

anche le persone anziane con demenza trattati con antipsicotici convenzionali hanno un piccolo aumento del rischio di morte rispetto a coloro che non sono trattati. Non ci sono dati sufficienti per fornire una stima effettiva della precisa entità del rischio e non è nota la causa dell'aumentato rischio. Non è chiara la misura in cui un aumento della mortalità rilevata negli studi osservazionali possa essere attribuito al farmaco antipsicotico piuttosto che ad alcune caratteristiche dei pazienti. Uso concomitante di furosemide Negli studi clinici di risperidone controllati verso placebo, condotti in pazienti anziani con demenza, è stata osservata una maggiore incidenza di mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone (7,3%; età media 89 anni, range 75-97), rispetto ai pazienti trattati solo con risperidone (3,1%; età media 84 anni, range 70-96) o solo con furosemide (4,1%; età media 80 anni, range 67-90). L’aumento della mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone è stato osservato in due dei quattro studi clinici. L’uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici usati a basse dosi) non è stato associato ad osservazioni simili. Non è stato identificato alcun meccanismo patofisiologico che spieghi questa osservazione, né è stato osservato alcun modello compatibile per le cause di decesso. Ciononostante, bisogna prestare attenzione e considerare i rischi e i benefici di questa associazione, o di associazioni con altri potenti diuretici, prima di decidere di utilizzarla. Non è stato osservato alcun aumento nell’incidenza di mortalità fra i pazienti che assumevano altri diuretici in concomitanza a risperidone. A prescindere dal trattamento, la disidratazione era un fattore di rischio globale per mortalità, e pertanto deve essere accuratamente evitata nei pazienti anziani con demenza. Eventi Avversi Cerebrovascolari (EACV) In studi clinici randomizzati controllati con placebo, in pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari pari a circa 3 volte. I dati aggregati di sei studi clinici controllati verso placebo condotti principalmente in pazienti anziani (> 65 anni) con demenza, hanno mostrato che gli EACV (gravi e non gravi, associati) avvenivano nel 3,3% (33/1009) dei pazienti trattati con risperidone e nell’1,2% (8/712) di quelli trattati con placebo. L’odds ratio (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 2,96 (1,347,50). Il meccanismo per questo aumentato rischio non è noto. Un aumentato rischio non può essere escluso per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Risperidone deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per ictus. Il rischio di EACV era significativamente più alto in pazienti con demenza vascolare o mista rispetto a quelli con demenza di Alzheimer. Pertanto, i pazienti con forme di demenza diverse dall’Alzheimer non devono essere trattati con risperidone. Si raccomanda ai medici di valutare i rischi e i benefici dell’impiego di risperidone nei pazienti anziani con demenza, prendendo in considerazione i fattori di rischio predittivi di ictus nel singolo paziente. È necessario informare i pazienti/personale di assistenza di segnalare immediatamente segni e sintomi di potenziali EACV, come un’improvvisa debolezza o un intorpidimento di faccia, braccia o gambe, nonché problemi di eloquio o di vista. Devono essere tenute in considerazione senza ulteriori indugi tutte le alternative terapeutiche, anche l'interruzione del trattamento con risperidone. Risperidone deve essere impiegato solo nel breve termine per il trattamento dell’aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer da moderata a grave, come integrazione ad approcci non farmacologici, che hanno dimostrato un’efficacia limitata o sono risultati inefficaci e quando esiste un rischio potenziale per il paziente di nuocere a se stesso o agli altri. I pazienti devono essere rivalutati periodicamente e occorre riesaminare la necessità di continuare il trattamento. Ipotensione ortostatica In relazione all'attività alfa-bloccante di risperidone possono manifestarsi fenomeni di ipotensione (ortostatica), specialmente durante la fase iniziale di titolazione della dose. Nel post-marketing è stat

osservata ipotensione clinicamente significativa con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antipertensivo. Risperidone deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattie cardiovascolari note (ad esempio, scompenso cardiaco, infarto miocardico, alterazioni della conduzione, disidratazione, ipovolemia o patologie cerebrovascolari) e si raccomanda un graduale aggiustamento della dose secondo quanto raccomandato (vedere paragrafo 4.2). In caso di ipotensione, è necessario prendere in considerazione una riduzione della dose. Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Con gli agenti antipsicotici, incluso risperidone, sono stati segnalati eventi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi. L’agranulocitosi è stata segnalata molto raramente (< 1/10.000 pazienti), durante la sorveglianza post-marketing. I pazienti con un’anamnesi di conta dei globuli bianchi significativamente bassa (conta leucocitaria) o con una leucopenia/neutropenia indotta da farmaco devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e si deve prendere in considerazione la sospensione del risperidone ai primi segni di riduzione clinicamente significativa della conta leucocitaria, in assenza di altri fattori causali. I pazienti con neutropenia clinicamente significativa devono essere attentamente monitorati per febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati tempestivamente se si verificano tali sintomi o segni. I pazienti con grave neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1 X 109 /L) devono interrompere il risperidone e monitorare la conta leucocitaria fino al completo recupero. Discinesia tardiva/Sintomi extrapiramidali (DT/SEP) I farmaci con proprietà di antagonismo dei recettori dopaminergici sono stati associati ad induzione di discinesia tardiva, caratterizzata da movimenti ritmici involontari, prevalentemente di lingua e/o viso. L’insorgenza di sintomi extrapiramidali è un fattore di rischio per discinesia tardiva. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi di discinesia tardiva, deve essere considerata la possibilità di interrompere qualsiasi trattamento antipsicotico. Si deve prestare cautela nei pazienti che assumono psicostimolanti (ad es. metilfenidato) e risperidone in concomitanza, poiché possono emergere sintomi extrapiramidali quando si modifica il dosaggio di uno o entrambi i medicinali. Si raccomanda la sospensione graduale del trattamento stimolante (vedere paragrafo 4.5). Sindrome neurolettica maligna (SNM) Con la somministrazione di farmaci antipsicotici è stata segnalata l’insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza ed elevati livelli della creatinfosfochinasi sierica. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. In questo caso, è necessario sospendere la somministrazione di tutti gli antipsicotici, compreso risperidone. Morbo di Parkinson e demenza a corpi di Lewy Prima di prescrivere degli antipsicotici, compreso risperidone, a pazienti affetti da Morbo di Parkinson o Demenza a corpi di Lewy (DLB), i medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio. Il Morbo di Parkinson potrebbe peggiorare con risperidone. Entrambi i gruppi di pazienti potrebbero essere maggiormente a rischio di Sindrome neurolettica maligna, così come maggiormente sensibili ai farmaci antipsicotici; questi pazienti erano stati esclusi dagli studi clinici. L’aumento di tale sensibilità può manifestarsi con confusione, sedazione, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extrapiramidali. Iperglicemia e diabete mellito Durante il trattamento con risperidone, sono state segnalate iperglicemia o esacerbazione di diabete preesistente. In alcuni casi, è stato segnalato un precedente aumento del peso corporeo che può essere un fattore predisponente. È stata riportata molto raramente associazione con chetoacidosi, e, raramente, con coma diabetico. Un appropriato monitoraggio clinico è consigliabile in conformità con le linee guida utilizzate per gli antipsicotici. I pazienti trattati con antipsicotici atipici, inclusi risperidone devono essere monitorati per sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagi

debolezza) ed i pazienti con diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per un peggioramento del controllo glicemico. Aumento di peso Con l'uso risperidone è stato riportato un significativo aumento di peso. Il peso deve essere monitorato regolarmente. Iperprolattinemia L’iperprolattinemia è un effetto indesiderato comune del trattamento con Risperidone Aurobindo. Si raccomanda la valutazione dei livelli plasmatici di prolattina nei pazienti con evidenze di possibili effetti indesiderati correlati alla prolattina (ad es. ginecomastia, disturbi mestruali, anovulazione, disturbi della fertilità, riduzione della libido, disfunzione erettile e galattorrea). Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella negli umani potrebbe essere stimolata dalla prolattina. Sebbene non sia stata finora dimostrata in studi clinici ed epidemiologici una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautela nei pazienti con pertinente storia clinica. Il risperidone deve essere usato con cautela in pazienti con preesistente iperprolattinemia e in pazienti con tumori potenzialmente prolattina-dipendenti. Prolungamento dell’intervallo QT Nella fase di post-marketing è stato riportato molto raramente un prolungamento dell’intervallo QT. Come per gli altri antipsicotici, occorre osservare cautela quando risperidone è prescritto a pazienti con patologie cardiovascolari note, storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT, bradicardia o squilibri elettrolitici (ipopotassemia, ipomagnesemia), poiché potrebbe aumentare il rischio di effetti aritmogenici, e nell’uso concomitante di farmaci noti per causare il prolungamento del tratto QT. Crisi convulsive Il risperidone deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di crisi convulsive o altre condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva. Priapismo Con il Risperidone può verificarsi priapismo, a causa della sua attività di blocco dei recettori alfaadrenergici. Termoregolazione corporea I farmaci antipsicotici sono stati indicati come in grado di compromettere la capacità dell’organismo di ridurre la temperatura corporea interna. Si consiglia di prestare la dovuta cautela nel prescrivere risperidone a pazienti che possono andare incontro a condizioni che potrebbero causare un aumento della temperatura corporea interna, ad esempio, intensa attività fisica, esposizione a calore estremo, somministrazione concomitante di farmaci con attività anticolinergica, o predisposizione alla disidratazione. Effetto antiemetico Negli studi preclinici con risperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Se si verifica nell’uomo, questo effetto può mascherare i segni e i sintomi del sovradosaggio di alcuni medicinali o di condizioni quali l’ostruzione intestinale, la sindrome di Reye e il tumore cerebrale. Compromissione della funzione renale ed epatica I pazienti con compromissione della funzione renale hanno minore capacità di eliminare la frazione antipsicotica attiva rispetto agli adulti con funzione renale normale. I pazienti con funzione epatica compromessa presentano aumenti delle concentrazioni plasmatiche della frazione libera di risperidone (vedere paragrafo 4.2). Tromboembolismo venoso (TEV) Sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (TEV) con farmaci antipsicotici. Spesso i pazienti trattati con farmaci antipsicotici presentano fattori di rischio acquisiti per TEV; pertanto devono esser

identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante la terapia con risperidone e devono essere intraprese misure preventive. Sindrome dell’iride a bandiera intraoperatoria In pazienti trattati con medicinali con effetto antagonista alfa1a-adrenergico, incluso risperidone, è stata osservata Sindrome dell’iride a bandiera intraoperatoria (IFIS) durante chirurgia della cataratta (vedere paragrafo 4.8). L’IFIS può aumentare il rischio di complicazioni oculari durante e dopo l’operazione. Prima della chirurgia, il chirurgo oftalmico deve essere informato dell’uso attuale o passato di medicinali con effetto antagonista alfa1a-adrenergico. Non è stato stabilito il beneficio potenziale dell’interruzione della terapia alfa1-bloccante prima della chirurgia della cataratta e questo deve essere considerato rispetto ai rischi dovuti all’interruzione della terapia antipsicotica. Polazione pediatrica Prima di prescrivere risperidone ad un bambino o adolescente con disturbo della condotta, è necessario valutare accuratamente le cause fisiche e sociali del suo comportamento aggressivo, quali il dolore o esigenze ambientali inappropriate. In questa popolazione è necessario tenere costantemente sotto controllo l’effetto sedativo di risperidone, per le possibili conseguenze sulla capacità di apprendimento. Cambiando il momento in cui risperidone viene somministrato potrebbe migliorare l’impatto della sedazione sulle capacità di attenzione dei bambini e degli adolescenti. Risperidone è stato associato ad incrementi medi del peso corporeo e dell’indice di massa corporea (BMI). Si raccomandano misurazioni del peso al basale prima del trattamento e un regolare monitoraggio del peso. Le variazioni dell’altezza, risultanti dalla fase di estensione in aperto degli studi a lungo termine, sono rientrate nei modelli previsti per l’età. Gli effetti del trattamento a lungo termine con risperidone sulla maturazione sessuale e sull’altezza non sono stati studiati adeguatamente. A causa dei potenziali effetti di una prolungata iperprolattinemia sulla crescita e sulla maturazione sessuale di bambini ed adolescenti, deve essere presa in considerazione una valutazione clinica regolare della funzione endocrina, compreso l’esame dell’altezza, del peso, della maturazione sessuale, il monitoraggio della funzione mestruale e di altri effetti potenzialmente correlati alla prolattina. I risultati di un piccolo studio osservazionale post-marketing hanno mostrato che i soggetti esposti a risperidone tra 8 e 16 anni di età sono stati in media da 3 a 4,8 cm più alti di quelli che hanno ricevuto medicinali antipsicotici atipici. Questo studio non è stato in grado di determinare se l’esposizione a risperidone abbia avuto un impatto sull’altezza definitiva nell’età adulta, o se il risultato sia dovuto all’effetto diretto di risperidone sulla crescita delle ossa, o l’effetto della malattia di base sulla crescita delle ossa, o il risultato di un miglior controllo della malattia di base con un conseguente aumento della crescita lineare. Durante il trattamento con risperidone deve essere condotta regolarmente una valutazione dei sintomi extrapiramidali e di altri disturbi del movimento. Per specifiche raccomandazioni posologiche in bambini e adolescenti, vedere paragrafo 4.2. Eccipienti Le compresse rivestite con film contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamich

Farmaci noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT Come con altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel prescrivere risperidone in associazione a farmaci noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT, quali antiaritmici (ad esempio, chinidina, disopiramide, procainamide, propafenone, amiodarone, sotalolo), antidepressivi triciclici (ad es., amitriptilina), antidepressivi tetraciclici (ad es. maprotilina), alcuni antistaminici, altri antipsicotici, alcuni antimalarici (ad es., chinino e meflochina), e con farmaci che inducono squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesemia), bradicardia, o con quelli che inibiscono il metabolismo epatico di risperidone. Questo è un elenco indicativo e non esaustivo. Farmaci che agiscono a livello centrale e alcol Risperidone deve essere usato con cautela in combinazione con altre sostanze che agiscono a livello centrale, includendo specialmente alcol, oppiacei, antistaminici e benzodiazepine a causa dell’aumentato rischio di sedazione. Levodopa e agonisti della dopamina Risperidone può antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se si ritiene necessaria questa associazione, particolarmente nella fase finale del morbo di Parkinson, deve essere prescritta la dose efficace più bassa di ciascun trattamento. Farmaci con effetto ipotensivo Nella fase di postmarketing, con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antiipertensivo, è stata osservata ipotensione clinicamente significativa. Paliperidone L’associazione di risperidone orale con paliperidone non è raccomandata, poiché paliperidone è il metabolita attivo di risperidone e la loro associazione può comportare un’esposizione eccessiva alla frazione antipsicotica attiva. Psicostimolanti L’uso combinato di psicostimolanti (ad es. metilfenidato) con risperidone può portare a sintomi extrapiramidali quando si modifica uno o entrambi i trattamenti (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetice Il cibo non ha effetti sull’assorbimento di Risperidone Aurobindo. Risperidone è metabolizzato principalmente attraverso il CYP2D6, e in misura minore dal CYP3A4. Sia risperidone che il suo metabolita attivo 9-idrossirisperidone sono substrati della glicoproteina P (Pgp). Le sostanze che modificano l’attività di CYP2D6, o che sono potenti inibitori o induttori dell’attività di CYP3A4 e/o di P-gp, possono influenzare la farmacocinetica della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Inibitori potenti di CYP2D6 La somministrazione concomitante di Risperidone Aurobindo con un inibitore potente di CYP2D6 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma in misura minore quelle della frazione antipsicotica attiva. Dosi elevate di un inibitore potente del CYP2D6 possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone (ad es. paroxetina, vedere più sotto). Si prevede che altri inibitori del CYP 2D6, come la chinidina, possano influenzare le concentrazioni plasmatiche di risperidone in modo simile. Quando si inizia o si sospende un trattamento concomitante con paroxetina, chinidina o un altro inibitore potente di CYP2D6, specialmente se ad alte dosi, il medico deve rivalutare la dose di Risperidone Aurobindo. Inibitori di CYP3A4 e/o P-gp La somministrazione concomitante di Risperidone Aurobindo con un inibitore potente di CYP3A4 e/o di P-gp può aumentare in modo sostanziale le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotic

attiva di risperidone. Quando si inizia o si sospende un trattamento concomitante con itraconazolo o un altro inibitore potente di CYP3A4 e/o di P-gp, il medico deve rivalutare la dose di Risperidone Aurobindo. Induttori di CYP3A4 e/o P-gp La somministrazione concomitante di Risperidone Aurobindo con un induttore potente di CYP3A4 e/o di P-gp può diminuire le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Quando si inizia o si sospende un trattamento concomitante con carbamazepina o con un altro induttore potente di CYP3A4 e/o di P-gp, il medico deve rivalutare la dose di Risperidone Aurobindo. Gli induttori di CYP3A4 esercitano il loro effetto in maniera tempo-dipendente e possono impiegare almeno 2 settimane per raggiungere l’effetto massimo dopo la loro introduzione. Viceversa, all’interruzione, l’induzione del CYP3A4 può impiegare almeno 2 settimane per ridursi. Medicinali con legame elevato alle proteine plasmatiche Quando Risperidone Aurobindo è assunto insieme a medicinali con legame elevato alle proteine plasmatiche, non si verifica alcuno spiazzamento clinicamente rilevante di nessuno dei due medicinali dalle proteine plasmatiche. Quando si somministra un medicinale concomitante deve essere consultata l’etichetta riguardo le informazioni sul metabolismo e la possibile necessità di aggiustare la dose Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. La rilevanza dei risultati di questi studi nei pazienti pediatrici non è nota. L’associazione di psicostimolanti (ad esempio, metilfenidato) con risperidone nei bambini e negli adolescenti non ha alterato la farmacocinetica e l’efficacia di Risperidone Aurobindo. Esempi Esempi di medicinali che possono interagire potenzialmente o che hanno dimostrato di non interagire con risperidone sono elencati di seguito: Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di risperidone Antibatterici:  Eritromicina, un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, non modifica la farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva.  Rifampicina, un induttore potente di CYP3A4 e un induttore di P-gp, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva. Anticolinesterasici:  Donepezil e galantamina, entrambi substrati di CYP2D6 e CYP3A4, non mostrano un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva. Antiepilettici:  È stato dimostrato che la carbamazepina, un induttore potente di CYP3A4 e un induttore di Pgp, riduce le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Effetti simili possono essere osservati ad es. con fenitoina e fenobarbital, che sono anche induttori dell’enzima epatico CYP 3A4, come pure della glicoproteina P.  Topiramato ha ridotto in maniera modesta la biodisponibilità di risperidone, ma non quella della frazione antipsicotica attiva. Pertanto è improbabile che questa interazione abbia importanza clinica. Antifungini:  Itraconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, a una dose di 200 mg/die ha aumentato le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di circa il 70%, con dosi di risperidone di 2-8 mg/die.

 Ketoconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, a una dose di 200 mg/die ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di risperidone e ridotto le concentrazioni plasmatiche di 9-idrossirisperidone. Antipsicotici:  Le fenotiazine possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del risperidone, ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. Antivirali:  Inibitori delle proteasi: non sono disponibili dati provenienti da studi formali; tuttavia, dato che ritonavir è un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore debole di CYP2D6, ritonavir e gli inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir aumentano potenzialmente le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Beta-bloccanti:  Alcuni beta-bloccanti possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. Calcio-antagonisti:  Verapamil, un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva. Farmaci gastrointestinali:  Antagonisti del recettore H2: cimetidina e ranitidina, entrambi deboli inibitori di CYP2D6 e CYP3A4, hanno aumentato la biodisponibilità di risperidone, ma solo marginalmente quella della frazione antipsicotica attiva. SSRI e antidepressivi triciclici:  Fluoxetina, un inibitore potente di CYP2D6, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone ma in misura inferiore quella della frazione antipsicotica attiva.  Paroxetina, un inibitore potente di CYP2D6, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone, ma, a dosi fino a 20 mg/die, in misura inferiore quella della frazione antipsicotica attiva. Tuttavia, dosi più alte di paroxetina possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone.  Gli antidepressivi triciclici possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. Amitriptilina non influenza la farmacocinetica di risperidone o della frazione antipsicotica attiva.  Sertralina, un inibitore debole di CYP2D6, e fluvoxamina, un inibitore debole di CYP3A4, a dosi fino a 100 mg/die non sono associate a variazioni clinicamente significative delle concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Tuttavia, dosi superiori a 100 mg/die di sertralina o fluvoxamina possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Effetto di risperidone sulla farmacocinetica di altri medicinali Antiepilettici:  Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di valproato e topiramato. Antipsicotici:  Aripiprazolo, un substrato di CYP2D6 e CYP3A4: Risperidone orale o iniettabile non ha influenzato la farmacocinetica della somma di aripiprazolo e del suo metabolita attivo, deidroaripiprazolo. Glicosididigitalici:

 Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della digossina. Litio:  Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del litio. Uso concomitante di risperidone e furosemide  Vedere il paragrafo 4.4 relativo all’incremento di mortalità in pazienti anziani con demenza trattati in associazione con furosemide.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati sufficienti relativi all’impiego di risperidone in donne in gravidanza. Risperidone non ha evidenziato effetti teratogeni negli studi su animali, ma sono stati riscontrati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. I neonati esposti agli antipsicotici (inclusi risperidone) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi di alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere attentamente monitorati. Risperidone Aurobindo non deve essere impiegato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se durante la gravidanza è necessario interrompere il trattamento, la sospensione non deve avvenire improvvisamente. Allattamento Negli studi sugli animali, risperidone e 9-idrossi-risperidone vengono escreti nel latte. È stato dimostrato che risperidone e 9-idrossi-risperidone sono anche escreti in piccole quantità nel latte materno. Non ci sono dati disponibili sugli effetti avversi nei bambini allattati al seno. Pertanto, il vantaggio dell’allattamento al seno deve essere ponderato verso il potenziale rischio per il bambino. Fertilità Come con altri medicinali che antagonizzano i recettori D2 della dopamina, risperidone aumenta il livello di prolattina. L’iperprolattinemia può sopprimere il GnRH dell’ipotalamo, con una conseguente riduzione della secrezione di gonadotropina ipofisaria. Ciò, a sua volta, può inibire la funzione riproduttiva compromettendo la steroidogenesi gonadica sia nelle donne che negli uomini. Negli studi non-clinici non sono stati osservati effetti rilevanti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Risperidone può interferire in forma lieve o moderata con la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa dei potenziali effetti a carico del sistema nervoso e della vista (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere avvisati di non guidare, né di condurre macchinari, finché non sia nota la loro sensibilità individuale.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse da farmaco (ADRs) più frequentemente segnalate (incidenza ≥ 10%) sono: Parkinsonismo, sedazione/sonnolenza, cefalea e insonnia. Le ADR che appaiono dose-correlate includono il parkinsonismo e l’acatisia. Le seguenti ADRs sono tutte quelle segnalate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing con risperidone in base alla classe di frequenza valutata dagli studi clinici con risperidone. Si applican

seguenti termini e le relative frequenze: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazioneper sistemi e organi Reazione avverse al farmaco Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Infezioni ed infestazioni Polmonite, bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, infezione del tratto urinario, infezione auricolare, influenza Infezione del tratto respiratorio, cistite, infezione oculare, tonsillite, onicomicosi, cellulite, infezione localizzata, infezione virale, acarodermatite Infezione Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia, conta leucocitaria ridotta, trombocitopenia, anemia, ematocrito ridotto, conta degli eosinofili aumentata Agranulocitosic Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Reazione anafilatticac Patologie endocrine Iperprolattinemiaa Inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico, presenza di glucosio nelle urine Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento di peso, aumento dell’appetito, diminuzione dell’appetito Diabete mellitob , iperglicemia, polidipsia, diminuzione del peso, anoressia, colesterolo aumentato nel sangue Intossicazione da acquac , ipoglicemia, iperinsulinemiac , trigliceridi aumentati nel sangue Chetoacidosi diabetica Disturbi psichiatrici Insonniad Disturbi del sonno, agitazione, depressione, ansia Mania, stato confusionale, diminuzione della libido, nervosismo, incubi Depressione emotiva, anorgasmia Patologie del sistema nervoso Sedazione/sonnolenza, parkinsonismod , cefalea Acatisiad , distoniad , capogiri, discinesiad , tremore Discinesia tardiva, ischemia cerebrale, mancata risposta agli stimoli, perdita di coscienza, diminuzione dello stato di coscienza, convulsioned , sincope, iperattività psicomotoria, disturbo dell’equilibrio, coordinazione anormale, capogiro posturale, disturbi dell’attenzione, disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia Sindrome neurolettica maligna, disturbo cerebrovascolare, coma diabetico, barcollamento Patologie dell’occhio Vista annebbiata, congiuntivite Fotofobia, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, iperemia oculare Glaucoma, alterazioni del movimento oculare, roteazione degli occhi, croste del margine palpebrale, sindrome dell’iris a bandiera (intraoperatoria) Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini, tinnito, dolore auricolare Patologie cardiache Tachicardia Fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare, disturbi della conduzione, Intervallo QT dell’elettrocardiogramma, prolungato, bradicardia, elettrocardiogramma anormale, Aritmia sinusal

palpitazioni Patologie vascolari Ipertensione Ipotensione, ipotensione ortostatica, rossore Embolia polmonare, trombosi venosa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, dolore laringofaringeo, tosse, epistassi, congestione nasale Polmonite da aspirazione, congestione polmonare, congestione del tratto respiratorio, rantoli, sibilio, disfonia, disturbo respiratorio Sindrome da apnea notturna, iperventilazione Patologie gastrointestinali Dolore addominale, fastidio addominale, vomito, nausea, costipazione, diarrea, dispepsia, bocca secca, mal di denti Incontinenza fecale, fecaloma, gastroenterite, disfagia, flatulenza Pancreatite, occlusione intestinale, rigonfiamento delle labbra, cheilite Ileo Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, eritema Orticaria, prurito, alopecia, ipercheratosi, eczema, secchezza cutanea, decolorazione cutanea, acne, dermatite seborroica, disturbi cutanei, lesioni cutanee Eruzione da farmaci, forfora Angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, dolori muscoloscheletrici, mal di schiena, artralgia Creatinfosfochinasi nel sangue aumentata, postura anormale, rigidità articolare, gonfiore articolare, debolezza muscolare, dolore al collo Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Incontinenza urinaria Pollachiuria, ritenzione urinaria, disuria, Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali Sindrome da astinenza neonatale al farmacoc Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, amenorrea, disturbi mestrualid , ginecomastia galattorrea, disfunzione sessuale, dolore mammario, fastidio mammario, secrezioni vaginali Priapismoc , ritardo nelle mestruazioni, congestione mammaria, ingrossamento del seno, secrezione mammaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema, piressia, dolore toracico, astenia, affaticamento, dolore Edema facciale, brividi, aumento della temperatura corporea, alterazione dell’andatura, sete, fastidio al torace, malessere, sentirsi strano, disagio Ipotermia, temperatura corporea aumentata, estremità fredde, sindrome da astinenza dal farmaco, indurimento in sede di somministrazionec Patologie epatobiliari Transaminasi aumentate, Gamma GT aumentate, enzimi epatici aumentati Ittero Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Cadute Dolore procedurale a L’iperprolattinemia può portare in alcuni casi a ginecomastia, disturbi mestruali, amenorrea, anovulazione, galattorrea, disturbi della fertilità, libido diminuita, disfunzione erettile. b In studi controllato con placebo è stato segnalato diabete mellito nello 0,18% dei soggetti trattati con risperidone rispetto a una percentuale dello 0,11% nel gruppo placebo. L’incidenza globale dagli studi clinici è stata dello 0,43% in tutti i soggetti trattati con risperidone. c Non osservati negli studi clinici con risperidone ma osservati nell’esperienza post-marketing con risperidone. d Possono verificarsi disturbi extrapiramidali: parkinsonismo (ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, sbavare, rigidità a ruota dentata, bradicinesia, ipocinesia, facies a maschera, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana, e riflesso glabellare anormale, tremore parkinsoniano a riposo), acatisia (acatisia, irrequietezza, ipercinesia e sindrome delle gambe senza risposo), tremore, discinesia (discinesia, contrazione muscolare, coreoatetosi, atetosi, e mioclono), distonia. La distonia include distonia, ipertonia,

torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculorotazione, paralisi della lingua, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurototono, spasmo della lingua, e trisma. Si deve notare che uno spettro di sintomi più ampio, non necessariamente di origine extrapiramidale è incluso. L’insonnia include: insonnia iniziale, insonnia intermedia; le convulsioni includono: convulsioni da grande male; i disturbi mestruali includono: mestruazioni irregolari, oligomenorrea; l’edema include: edema generalizzato, edema periferico, edema plastico. Effetti indesiderati osservati con formulazioni di paliperidone Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone, pertanto il profilo delle reazioni avverse di questi composti (incluse sia le formulazioni orali che quelle iniettabili) sono rilevanti l’uno per l’altro. Oltre alle reazioni avverse riportate sopra, sono state osservate le seguenti reazioni avverse con l’uso di prodotti a base di paliperidone, che si prevede possano verificarsi anche con risperidone. Patologie cardiache: Sindrome da tachicardia ortostatica posturale Effetti di classe Analogamente agli altri antipsicotici, nella fase postmarketing, sono stati segnalati con risperidone casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT. Altri effetti cardiaci relativi alla classe, riportati con antipsicotici che prolungano l’intervallo QT, comprendono aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, morte improvvisa, arresto cardiaco e torsades de pointes (torsione di punta). Tromboembolismo venoso Con i farmaci antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda. (frequenza non nota). Aumento ponderale Dati aggregati da studi clinici controllati verso placebo, della durata di 6-8 settimane, hanno confrontato le percentuali di pazienti adulti affetti da schizofrenia trattati con risperidone e placebo, che soddisfacevano un criterio di aumento ponderale ≥7% del peso corporeo, rivelando una maggiore incidenza statisticamente significativa di incremento ponderale per risperidone (18%), rispetto a placebo (9%). Dall’analisi dei dati aggregati di studi clinici controllati verso placebo, della durata di 3 settimane, condotti in pazienti adulti con mania acuta, l’incidenza di incremento ponderale ≥7% all’endpoint era paragonabile fra i gruppi di trattamento con risperidone (2,5%) e placebo (2,4%), mostrandosi leggermente superiore nel gruppo di controllo con farmaco attivo (3,5%). In studi clinici a lungo termine, in una popolazione di bambini e adolescenti con disturbi della condotta e altri disturbi da comportamento dirompente, l'aumento ponderale è stato in media di 7,3 kg dopo 12 mesi di trattamento. L’aumento ponderale atteso in bambini normali di età compresa fra 5 e 12 anni, va da 3 a 5 kg l’anno. Da 12 a 16 anni, questa entità di aumento ponderale compresa fra 3 e 5 kg l’anno, si mantiene per le ragazze, mentre i ragazzi aumentano di circa 5 kg l’anno. Ulteriori informazioni su popolazioni speciali di pazienti Le reazioni avverse da farmaco, segnalate con maggiore incidenza nei pazienti anziani con demenza o nei pazienti pediatrici rispetto alle popolazioni di pazienti adulti, sono descritte qui di seguito: Pazienti anziani con demenza Nei pazienti anziani con demenza, l’attacco ischemico transitorio e l’accidente cerebrovascolare sono state segnalate come ADRs negli studi clinici con una frequenza rispettivamente dell’1,4% e dell’1,5%. Inoltre, le seguenti ADRs sono state riportate con una frequenza ≥5% nei pazienti anziani con demenza e con almeno una frequenza doppia rispetto a quella osservata nelle altre popolazioni di adulti: infezione del tratto urinario, edema periferico, letargia e tosse. Popolazione pediatrica In generale, si prevede che il tipo di reazioni avverse dei bambini sia simile a quelle osservate negli adulti.

Le seguenti ADRs sono state riportate con una frequenza ≥5% nei pazienti pediatrici (da 5 a 17 anni) e con una frequenza almeno doppia rispetto a quella osservata negli studi clinici negli adulti: sonnolenza/sedazione, affaticamento, cefalea, aumento dell’appetito, vomito, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, dolore addominale, capogiri, tosse, piressia, tremore, diarrea ed enuresi. L’effetto del trattamento a lungo termine con risperidone sulla maturazione sessuale e sulla statura non è stato adeguatamente studiato (vedere 4.4. sottoparagrafo “Popolazione pediatrica). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In linea generale, i segni e i sintomi riportati sono stati quelli derivanti da un’accentuazione degli effetti farmacologici noti di risperidone. Questi comprendono sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione e sintomi extrapiramidali. In sovradosaggio, sono stati riportati prolungamento del tratto QT e convulsioni. È stata riportata Torsade de Pointes in associazione al sovradosaggio combinato di risperidone e paroxetina. In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che siano coinvolti più farmaci. Trattamento Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Considerare l’esecuzione di una lavanda gastrica (dopo intubazione se il paziente è in stato di incoscienza) e la somministrazione di carbone attivo insieme ad un lassativo solo quando il farmaco è stato assunto da non più di un’ora. Occorre iniziare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare che deve includere un monitoraggio elettrocardiografico continuo, per individuare possibili aritmie. Non esiste un antidoto specifico a risperidone. Pertanto devono essere istituite appropriate misure generali di supporto. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali fluidi e.v. e/o agenti simpaticomimetici. In caso di sintomi extra-piramidali gravi, occorre somministrare un farmaco anticolinergico. Proseguire un attento monitoraggio e una supervisione clinica fino al ristabilimento del paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri antipsicotici, codice ATC: N05AX08. Meccanismo d’azione Risperidone è un antagonista selettivo monoaminergico con proprietà uniche nel loro genere. Possiede un’elevata affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2 e per quelli dopaminergici D2. Risperidone si lega inoltre ai recettori alfa1-adrenergici e, con minore affinità, a quelli H1-istaminergici e alfa2adrenergici. Risperidone non ha affinità per i recettori colinergici. Benché risperidone sia un potente antagonista D2, ritenuto in grado di migliorare i sintomi positivi della schizofrenia, provoca un

minore depressione dell’attività motoria e induzione della catalessi rispetto ai classici antipsicotici. L'antagonismo centrale bilanciato tra serotonina e dopamina può ridurre il rischio di effetti indesiderati extrapiramidali ed estendere l'attività terapeutica al miglioramento dei sintomi negativi ed affettivi della schizofrenia. Effetti farmacodinamici Efficacia clinica Schizofrenia L’efficacia di risperidone nel trattamento a breve termine della schizofrenia è stata stabilita in quattro studi clinici, della durata di 4-8 settimane, che hanno arruolato oltre 2500 pazienti rispondenti ai criteri DSM-IV per la schizofrenia. In uno studio di 6 settimane, controllato verso placebo, che comprendeva la titolazione di risperidone in dosi fino a 10 mg/die somministrate due volte al giorno, risperidone si è dimostrato superiore a placebo nel punteggio totale della scala Brief Psychiatric Rating Scale – BPRS). In uno studio clinico controllato verso placebo, della durata di 8 settimane, su quattro dosi fisse di risperidone (2, 6, 10, e 16 mg/die, somministrate due volte al dì), tutti e quattro i gruppi in trattamento con risperidone hanno dimostrato una superiorità rispetto a placebo nel punteggio totale della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). In uno studio clinico di confronto della dose, della durata di 8 settimane, condotto su cinque dosi fisse di risperidone (1, 4, 8, 12, e 16 mg/die somministrate due volte al dì), i gruppi di trattamento con 4, 8 e 16 mg/die di risperidone si sono dimostrati superiori al gruppo trattato con una dose di risperidone da 1 mg, nel punteggio totale della scala PANSS. In uno studio clinico di confronto del dosaggio, controllato verso placebo, della durata di 4 settimane condotto su due dosi fisse di risperidone (4 e 8 mg/die somministrato una volta al dì), entrambi i gruppi di dosi trattati con risperidone si sono dimostrati superiori a placebo in diverse misurazioni della scala PANSS, compresa la scala PANSS totale e una misurazione della risposta (>20% di riduzione nel punteggio totale PANSS). In uno studio clinico a lungo termine, pazienti ambulatoriali principalmente rispondenti ai criteri DSM-IV per la schizofrenia e che erano rimasti clinicamente stabili per almeno 4 settimane con la somministrazione di un antipsicotico, sono stati randomizzati a risperidone in dosi da 2 a 8 mg/die o ad aloperidolo per 1-2 anni di osservazione, per osservare eventuali recidive. In questo arco di tempo, i pazienti trattati con risperidone hanno mostrato un tempo significativamente più a lungo alla recidiva, rispetto a quelli in terapia con aloperidolo. Episodi maniacali nel disturbo bipolare L’efficacia di risperidone in monoterapia nel trattamento acuto di episodi maniacali associati a disturbo bipolare I, è stata dimostrata in tre studi clinici in monoterapia, in doppio cieco, controllati verso placebo,condotti in circa 820 pazienti con disturbo bipolare I, in base ai criteri DSM-IV. Nei tre studi, risperidone da 1 a 6 mg/die (dose iniziale da 3 mg in due studi e 2 mg nell’altro) si è dimostrato significativamente superiore a placebo nell’endpoint primario stabilito in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nel punteggio totale della scala YMRS (Young Mania Rating Scale) alla Settimana 3. Gli outcome di efficacia secondaria sono stati generalmente coerenti con gli outcome primari. La percentuale di pazienti con una riduzione ≥50% nel punteggio della scala YMRS dal basale all’endpoint della terza settimana è stata significativamente superiore per il gruppo risperidone rispetto a quello trattato con placebo. Uno dei tre studi clinici comprendeva un braccio di trattamento con aloperidolo e una fase di mantenimento in doppio cieco della durata di 9 settimane. L’efficacia è stata mantenuta per tutto il periodo della terapia di mantenimento, durato 9 settimane. La variazione della scala totale YMRS rispetto al basale ha evidenziato un miglioramento continuo e paragonabile fra i due gruppi di trattamento con risperidone e aloperidolo alla Settimana 12. L’efficacia di risperidone in associazione a stabilizzanti dell’umore nel trattamento della mania acuta,è stata dimostrata in uno dei due studi clinici in doppio cieco, della durata di 3 settimane, condotti in circa 300 pazienti rispondenti ai criteri DSM-IV per il disturbo bipolare I. In uno studio clinico di 3 settimane, risperidone da 1 a 6 mg/die, con dose iniziale di 2 mg/die, in associazione a litio o valproato, si è dimostrata superiore alla monoterapia con litio o valproato all’endpoint primario stabilito in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nel punteggio totale della scala YMRS alla Settimana 3. In un secondo studio della durata di 3 settimane, risperidone da 1 a 6 mg/die, con una dose iniziale di 2 mg/die, associato a litio, valproato o carbamazepina non si è dimostrato superiore alla monoterapia di litio, valproato, o carbamazepina nel ridurre il punteggio totale della scala YMRS.

Una possibile spiegazione dell’insuccesso di questo studio clinico è stata l’induzione della clearance di risperidone e di 9-idrossi-risperidone da parte di carbamazepina, che ha generato livelli subterapeutici di risperidone e di 9-idrossi-risperidone. Quando il gruppo di trattamento con carbamazepina è stato escluso in una analisi post-hoc, risperidone in associazione a litio o valproato si è dimostrato superiore alla monoterapia con litio o con valproato nella riduzione del punteggio totale alla scala YMRS. Aggressività persistente nella demenza L’efficacia di risperidone nel trattamento dei sintomi comportamentali e psicologici della demenza (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia - BPSD), che comprendono disturbi comportamentali quali aggressività, agitazione, psicosi, attività e disturbi affettivi, è stata dimostrata in tre studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in 1.150 pazienti anziani con demenza da moderata a grave. Uno degli studi comprendeva dosi fisse di risperidone da 0,5, 1, e 2 mg/die. Due studi a dose flessibile prevedevano gruppi di trattamento con dosi di risperidone comprese rispettivamente nel range di 0,5 - 4 mg/die e 0,5 - 2 mg/die. Risperidone ha evidenziato un’efficacia terapeutica statisticamente significativa e clinicamente importante nel trattare l’aggressione e meno consistente per l’agitazione e la psicosi dei pazienti anziani con demenza (come misurato dalla scala Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease [BEHAVE-AD -] e dalla Cohen Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). L’effetto terapeutico di risperidone è stato indipendente dal punteggio al test MMSE (Mini-Mental State Examination) (e dunque dalla gravità della demenza), dalle proprietà sedative di risperidone, dalla presenza o assenza di psicosi e dal tipo di demenza, Alzheimer, vascolare o mista (vedere anche paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Disturbo della condotta L’efficacia di risperidone nel trattamento a breve termine dei disturbi da comportamento dirompente è stata dimostrata in due studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in circa 240 pazienti di età compresa fra 5 e 12 anni, con una diagnosi di disturbo da comportamento dirompente (DBD) secondo i criteri DSM-IV ed un funzionamento intellettivo borderline oppure, un ritardo mentale/disturbo dell’apprendimento di grado lieve o moderato. Nei due studi, risperidone da 0,02 a 0,06 mg/kg/die era significativamente superiore a placebo all’endpoint primario specificato in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nella N-CBRF, sottoscala per il Problema di Condotta della Nisonger-Child Behaviour Rating Form, alla Settimana 6.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Risperidone viene metabolizzato in 9-idrossi-risperidone con attività farmacologica simile a quella di risperidone (vedere Biotrasformazione ed eliminazione). Assorbimento Dopo la somministrazione orale, risperidone è assorbito completamente, raggiungendo concentrazioni plasmatiche di picco entro 1 - 2 ore. La biodisponibilità orale assoluta di risperidone è del 70% (CV=25%). La biodisponibilità orale relativa di risperidone da una compressa è del 94% (CV=10%) rispetto a quella di una soluzione. L’assorbimento non è influenzato dal cibo, pertanto risperidone può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Nella maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario (steady-state) di risperidone è raggiunto entro 1 giorno. Lo stato stazionario (steady-state) di 9-idrossirisperidone è raggiunto entro 4-5 giorni dalla dose. Distribuzione Risperidone si distribuisce rapidamente. Il volume di distribuzione è 1-2 l/kg. Nel plasma risperidone si lega ad albumina e ad alfa1-glicoproteina acida. Il legame di risperidone con le proteine plasmatiche è pari al 90%, mentre quello di 9-idrossi-risperidone, è pari al 77%. Biotrasformazione ed eliminazion

Risperidone viene metabolizzato dal CYP 2D6 in 9-idrossi-risperidone, con attività farmacologica simile a quella di risperidone. Risperidone e 9-idrossi-risperidone formano la frazione antipsicotica attiva. Il CYP2D6 è soggetto a polimorfismo genetico. I metabolizzatori estensivi del CYP 2D6 convertono rapidamente risperidone a 9-idrossi-risperidone, mentre gli scarsi metabolizzatori lo convertono molto più lentamente. Sebbene i metabolizzatori estensivi abbiano concentrazioni più asse di risperidone e più alte di 9-idrossi-risperidone rispetto agli scarsi metabolizzatori, le farmacocinetiche di risperidone e 9idrossi-risperidone combinati (i.e. la frazione antipsicotica attiva), dopo singola dose e dosi multiple, sono simili nei metabilizzatori estensivi e scarsi del CYP 2D6. Un altro percorso metabolico di risperidone è la N-dealchilazione. Studi in vitro sui microsomi epatici umani hanno mostrato che risperidone, ad una concentrazione clinicamente rilevante, non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, inclusi CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 e CYP 3A5. Una settimana dopo la somministrazione di risperidone orale, il 70% della dose viene escreto nelle urine e il 14% nelle feci. Nelle urine, risperidone più 9-idrossi-risperidone rappresentano il 35-45% della dose. La restante parte è rappresentata da metaboliti inattivi. Dopo somministrazione orale ai pazienti psicotici, risperidone viene eliminato con un’emivita di circa 3 ore. L’emivita di eliminazione di 9idrossi-risperidone e della frazione antipsicotica attiva è di 24 ore. Linearità/Non linearità Le concentrazioni plasmatiche di risperidone sono proporzionali alla dose all’interno del range di dosaggio terapeutico. Pazienti anziani, insufficienza epatica e insufficienza renale Uno studio PK a dose singola con risperidone orale ha mostrato in media concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva più elevate del 43%, un’emivita più lunga del 38% e una clearance della frazione antipsicotica attiva ridotta del 30% negli anziani. Negli adulti con malattia renale moderata, la clearance della frazione attiva era circa il 48% della clearance in giovani adulti sani. Negli adulti con grave malattia renale, la clearance della frazione attiva era circa il 31% della clearance in giovani adulti sani. L’emivita della frazione attiva era 16,7 ore in giovani adulti, 24,9 h in adulti con malattia renale moderata (o circa 1,5 volte più lunga che nei giovani adulti), e 28,8 ore in quelli con malattia renale grave (o circa 1,7 volte più lunga che nei giovani adulti). Le concentrazioni plasmatiche di risperidone erano normali nei pazienti con insufficienza epatica, anche se la frazione libera media di risperidone nel plasma era aumentata del 37,1%. La clearance orale e l'emivita di eliminazione del risperidone e della frazione attiva negli adulti con compromissione epatica moderata e grave non erano significativamente differenti dagli stessi parametri nei giovani adulti sani. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di risperidone, 9-idrossi-risperidone e della frazione antipsicotica attiva nei bambini era simile a quella degli adulti. Sesso, razza e fumo Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcun effetto apparente di sesso, razza o fumo sul profilo farmacocinetico di risperidone o della frazione antipsicotica attiva.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In alcuni studi di tossicità (sub)cronica, in cui la somministrazione della dose era iniziata nei ratti e nei cani sessualmente immaturi, sono stati osservati effetti dose-dipendenti a carico dell'apparato genitale femminile e maschile e della ghiandola mammaria. Tali effetti erano riconducibili a un incremento dei livelli di prolattina sierica, derivanti dall’attività antagonista per i recettori dopaminergici D2 di risperidone. Inoltre, studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori dell

mammella negli umani potrebbe essere stimolata dalla prolattina. Risperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi sulla riproduzione dei ratti effettuati con risperidone, sono stati osservati effetti avversi sull’accoppiamento dei genitori e sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. L’esposizione intrauterina a risperidone è stata associata a deficit cognitivi nell’età adulta nei ratti. Altri antagonisti della dopamina, quando sono stati somministrati ad animali in stato di gravidanza, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. In uno studio di tossicità in ratti giovani, è stato osservato un aumento della mortalità dei cuccioli e un ritardo nello sviluppo fisico. In uno studio di 40 settimane con cani giovani, la maturazione sessuale è stata ritardata. Sulla base delle AUC,la crescita delle ossa lunghe non è stata osservata nei cani esposti ad una dose 3,6 volte quella massima umana negli adolescenti (1,5 mg / die), mentre gli effetti sulle ossa lunghe e la maturazione sessuale sono stati osservati a 15 volte l'esposizione umana massima negli adolescenti. In una batteria di test, risperidone non si è dimostrato genotossico. Negli studi clinici sulla cancerogenicità di risperidone nei ratti e nei topi, sono stati osservati aumenti di adenomi della ghiandola pituitaria (topo), adenomi endocrini del pancreas (ratto) e adenomi mammari (entrambe le specie). Questi tumori sono stati correlati ad una prolungata attività antagonista per i recettori D2 dopaminergici e a iperprolattemia. Non è nota l’importanza di queste osservazioni di tumori nei roditori in termini di rischio per l’uomo. Sia in vitro che in vivo, i modelli animali mostrano che a dosi elevate risperidone può causare prolungamento dell’intervallo QT, che è stato associato con un aumento del rischio teorico di torsade de pointes nei pazienti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Silice colloidale anidro Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento: 0,5 mg e 4 mg compresse rivestite con film: Opadry green 03B51373 contenente: Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol (PEG 400) Giallo di chinolina (E104) Indigotina (E132) 1 mg e 6 mg compresse rivestite con film: Opadry white Y-1-7000 contenente: Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol (PEG 400) 2 mg compresse rivestite con film: Opadry orange 03B53576 contenente Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol (PEG 400) ferro ossido rosso (E172) ferro ossido giallo (E172) ferro ossido nero (E172)

3 mg compresse rivestite con film: Opadry yellow 03B52852 contenente: Ipromellosa (E464), Titanio diossido (E171) Macrogol (PEG 400) Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

Blister: 2 anni Flacone in HDPE: Prima dell’apertura: 2 anni Dopo la prima apertura: 3 mesi 6.4 precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister trasparente in PVC/ PE/ PVDC/ foglio di alluminio e flacone rotondo bianco opaco in HDPE chiuso con chiusura in polipropilene bianco opaco. Confezione in blister: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg: 6, 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60 o 100 compresse rivestite con film. 6 mg: 6, 28, 30, 50, 56, 60 o 100 compresse rivestite con film. Flacone HDPE: 0,5 mg, 1mg, 2mg, 3mg e 4mg: 100 o 250 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l. Via S. Giuseppe 102 21047 Saronno (VA) Itali

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

"0,5 mg compresse rivestite con film" 6 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078014 "0,5 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078026 "0,5 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078038 "0,5 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078040 "0,5 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078053 "0,5 mg compresse rivestite con film" 40 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078065 "0,5 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078077 "0,5 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078089 "0,5 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078091 "0,5 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078103 "1 mg compresse rivestite con film" 6 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078115 "1 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078127 "1 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078139 "1 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078141 "1 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078154 "1 mg compresse rivestite con film" 40 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078166 "1 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078178 "1 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078180 "1 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078192 "1 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078204 "2 mg compresse rivestite con film" 6 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078216 "2 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078228 "2 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078230 "2 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078242 "2 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078255 "2 mg compresse rivestite con film" 40 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078267 "2 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078279 "2 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078281 "2 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078293 "2 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078305 "3 mg compresse rivestite con film" 6 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078317"3 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078329 "3 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078331 "3 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078343 "3 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078356"3 mg compresse rivestite con film" 40 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078368 "3 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078370 "3 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078382 "3 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078394 "3 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078406 "4 mg compresse rivestite con film" 6 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078418 "4 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078420 "4 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078432 "4 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078444 "4 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078457 "4 mg compresse rivestite con film" 40 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078469 "4 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078471 "4 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078483 "4 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078495 "4 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078507 "6 mg compresse rivestite con film" 6 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078519 "6 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078521 "6 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078533 "6 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078545 "6 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078558 "6 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078560 "6 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 040078572 "0,5 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040078584

"0,5 mg compresse rivestite con film" 250 compresse in flacone HDPE AIC n. 040078596 "1 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040078608 "1 mg compresse rivestite con film" 250 compresse in flacone HDPE AIC n. 040078610 "2 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040078622 "2 mg compresse rivestite con film" 250 compresse in flacone HDPE AIC n. 040078634 "3 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040078646"3 mg compresse rivestite con film" 250 compresse in flacone HDPE AIC n. 040078659 "4 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040078661 "4 mg compresse rivestite con film" 250 compresse in flacone HDPE AIC n. 040078673

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08/04/2011 Data del rinnovo più recente: 30/10/2013

10. Data di revisione del testo