OMKIPO

1. Denominazione del medicinale

OMKIPO 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene: Principio attivo: timololo maleato 6,83 mg (pari a 5,00 mg di timololo). Eccipiente con effetto noto: benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

OMKIPO è indicato in: - pazienti con ipertensione oculare - pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto - pazienti afachici con glaucoma - pazienti con glaucoma ad angolo chiuso e con episodi precedenti di chiusura d’angolo, spontanea o iatrogena, nell’occhio controlaterale, in cui sia necessario ridurre la pressione oculare (vedere paragrafo 4.4). OMKIPO è anche indicato come terapia concomitante nel glaucoma pediatrico, che sia inadeguatamente controllato con altre terapie antiglaucoma (vedere paragrafo 4.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti Posologia La terapia iniziale raccomandata con timololo è 1 goccia di collirio ad una concentrazione di principio attivo di 2,5 mg/ml in ogni occhio affetto 2 volte al giorno. Se la risposta clinica non è adeguata, la posologia può essere variata somministrando una goccia di OMKIPO 5 mg/ml in ogni occhio affetto due volte al giorno. Se la pressione endoculare si mantiene a livelli soddisfacenti, in molti pazienti la terapia può essere proseguita con un’unica somministrazione giornaliera. Se necessario, con OMKIPO può essere somministrata una terapia concomitante per la riduzione della pressione intraoculare. Non è raccomandata l’applicazione di due betabloccanti per uso topico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Modo di somministrazion

Quando si usa il medicinale in presenza di occlusione nasolacrimale o se si chiudono le palpebre per 2 minuti, l’assorbimento sistemico è ridotto. Ciò può risultare in una diminuzione degli effetti indesiderati sistemici e in un aumento dell’attività locale. Trasferimento da altra terapia Quando un paziente viene trasferito da un altro agente beta-bloccante per uso topico oftalmico, questo deve essere sospeso per un intero dosaggio giornaliero e iniziare il giorno successivo il trattamento con una soluzione di timololo ad una concentrazione di principio attivo di 2,5 mg/ml: una goccia in ogni occhio affetto due volte al giorno. Se la risposta clinica è inadeguata, si può aumentare la dose ad una goccia di OMKIPO 5 mg/ml due volte al giorno. Quando un paziente viene trasferito da una terapia con un singolo agente antiglaucoma che non sia un beta-bloccante per uso topico oftalmico, il primo giorno si continua il trattamento con il farmaco già in uso, aggiungendo una goccia di collirio ad una concentrazione di timololo di 2,5 mg/ml in ogni occhio affetto due volte al giorno. Il giorno seguente si sospende completamente il farmaco usato in precedenza e si continua con il collirio a concentrazione 2,5 mg/ml. Se è richiesto un dosaggio più alto di timololo sostituire con una goccia di OMKIPO 5 mg/ml in ogni occhio due volte al giorno. Popolazione pediatrica A causa del numero limitato dei dati disponibili, l’uso del timololo può essere raccomandato solo per il trattamento del glaucoma primario congenito e del glaucoma giovanile primario, per un periodo temporaneo in attesa di una decisione sull’approccio chirurgico e, in caso di fallimento dell’operazione chirurgica, in attesa di altre opzioni. Posologia I medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici quando prendono in considerazione l’utilizzo di una terapia con timololo in pazienti in età pediatrica. L’uso del timololo deve essere preceduto da un’attenta anamnesi e da esami in modo da poter individuare la presenza di anomalie a livello sistemico. Non è possibile dare alcuna raccomandazione specifica sul dosaggio, a causa del numero limitato di dati clinici a disposizione (vedere anche il paragrafo 5.1). Tuttavia, se i benefici superano i rischi, si raccomanda di utilizzare la più bassa concentrazione di principio attivo disponibile, una volta al giorno. Se la pressione intraoculare (PIO) non è sufficientemente tenuta sotto controllo, si può prendere in considerazione l’aumento del dosaggio ad un massimo di due gocce al giorno in ogni occhio affetto dalla patologia. Se applicato due volte al giorno, si consiglia di mantenere un intervallo di 12 ore tra le due instillazioni. Inoltre i pazienti, in particolare i neonati, dopo l’applicazione della prima dose devono essere tenuti sotto stretta osservazione per almeno una o due ore in ambulatorio e strettamente monitorati per valutare l’insorgenza di effetti collaterali a livello oculare o sistemico, fino a quando viene eseguito l’intervento chirurgico. Nell’uso pediatrico, può già essere sufficiente utilizzare una concentrazione di principio attivo di 1 mg/ml. L’uso di OMKIPO non è raccomandato nei prematuri. Modo di somministrazione Applicare una sola goccia di prodotto ad ogni somministrazione, per limitare l’insorgenza di potenziali eventi avversi.

L’assorbimento sistemico dei beta-bloccanti somministrati a livello topico può essere ridotto tramite l’occlusione nasolacrimale e tenendo gli occhi chiusi per il tempo più lungo possibile (ad esempio per 3-5 minuti) dopo l’instillazione delle gocce. Vedere anche i paragrafi 4.4, 5.2. Durata del trattamento Da utilizzare per un trattamento temporaneo in soggetti in età pediatrica (vedere anche il paragrafo 4.2 “Popolazione pediatrica”).

4.3 Controindicazioni

OMKIPO è controindicato in pazienti con:  patologia reattiva delle vie aeree, incluse asma bronchiale o anamnesi di asma bronchiale o grave malattia polmonare ostruttiva cronica  bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di II o III grado non controllato da pace-maker  insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogeno  ipersensibilità al principio attivo (timololo maleato), ad altri beta-bloccanti o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Controindicato in gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come altri medicinali oftalmici applicati localmente, il timololo maleato viene assorbito per via sistemica. A causa della presenza del componente beta-adrenergico, timololo maleato, possono verificarsi le stesse reazioni avverse cardiovascolari e polmonari nonché reazioni avverse di altro tipo riscontrate con la somministrazione sistemica di agenti bloccanti betaadrenergici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche a seguito di somministrazione oftalmica topica è inferiore rispetto alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico vedere paragrafo 4.2. Pazienti già in trattamento con un beta-bloccante per via orale devono essere osservati per il potenziale effetto additivo, sia sulla pressione endoculare che sugli effetti sistemici conosciuti del beta-blocco. Patologie cardiache Nei pazienti con patologie cardiovascolari (ad esempio patologia cardiaca coronarica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e ipotensione, la terapia con beta-bloccanti deve essere valutata criticamente e deve essere presa in considerazione la terapia con altri principi attivi. I pazienti con patologie cardiovascolari devono essere tenuti sotto osservazione per segni di peggioramento di queste patologie e delle reazioni avverse. Un’eventuale insufficienza cardiaca deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare la terapia con OMKIPO. In pazienti con una storia di malattia cardiaca severa, devono essere tenuti sotto osservazione i segni di insufficienza cardiaca e deve essere controllata la frequenza.

I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela ai pazienti con blocco cardiaco di primo grado, a causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione. In seguito alla somministrazione di timololo maleato sono state segnalate reazioni cardiache, inclusa, raramente, morte associata ad insufficienza cardiaca. Patologie vascolari I pazienti con gravi disturbi/patologie circolatorie periferiche (come gravi forme di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state riportate reazioni respiratorie, inclusa morte per broncospasmo in pazienti con asma. OMKIPO deve essere usato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve/moderata e solo se il potenziale beneficio supera il rischio potenziale. Ipoglicemia/diabete Nei pazienti affetti da ipoglicemia spontanea o diabete mellito (specialmente in caso di diabete instabile) trattati con insulina o ipoglicemizzanti orali, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela, in quanto possono mascherare i segni e i sintomi dell’ipoglicemia acuta. Effetti additivi del beta-blocco I beta-bloccanti possono mascherare anche i sintomi dell’ipertiroidismo. La sospensione brusca della terapia con beta-bloccanti può accelerare un peggioramento dei sintomi. La terapia con beta-bloccanti può aggravare i sintomi della miastenia gravis. Patologie corneali I beta-bloccanti oftalmici possono provocare secchezza degli occhi. I pazienti affetti da patologie corneali devono essere trattati con cautela. Altri agenti beta-bloccanti L’effetto sulla pressione endoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo maleato viene somministrato a pazienti che già ricevono un agente beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere monitorata attentamente. L’uso di due beta-bloccanti adrenergici per uso topico non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattiche Durante l’assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con una anamnesi di atopia o di reazione anafilattica grave verso vari allergeni possono essere più reattivi nei confronti di una ripetuta esposizione, sia essa accidentale, diagnostica o terapeutica, a tali allergeni e non rispondere alle dosi abituali di adrenalina usate per trattare reazioni anafilattiche. Distacco della coroid

Con la somministrazione di terapia che riduce la produzione dell’umore acqueo (per esempio timololo, acetazolamide) dopo procedure filtranti è stato riportato distacco della coroide. Anestesia in caso di intervento chirurgico Le preparazioni oftalmiche di beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei betaagonisti, ad esempio dell’adrenalina. L’anestesista deve essere informato qualora il paziente riceva timololo maleato. Sospensione della terapia In alcuni pazienti, dopo somministrazione di beta-bloccanti per via sistemica in corso di anestesia, è stata osservata una ipotensione grave e prolungata. Quindi, prima di un intervento chirurgico programmato, è raccomandata una sospensione graduale di OMKIPO. Come per i beta-bloccanti sistemici, se nei pazienti con cardiopatia coronarica è necessaria la sospensione del timololo oftalmico, la terapia deve essere sospesa gradualmente. Altre precauzioni di impiego In pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, l'obiettivo immediato del trattamento è la riapertura dell'angolo, operazione che richiede il restringimento della pupilla con un miotico: il timololo ha scarso o nessun effetto sulla pupilla. Quando il timololo è usato nel glaucoma ad angolo chiuso per ridurre la pressione endoculare elevata deve essere impiegato in associazione con un miotico e mai da solo. Uso di lenti a contatto OMKIPO contiene il conservante benzalconio cloruro che può causare irritazione oculare ed essere assorbito dalle lenti a contatto morbide. È noto che il benzalconio cloruro causa una decolorazione delle lenti a contatto morbide. Non deve essere somministrato, quindi, mentre sono indossate lenti a contatto morbide. Queste devono essere rimosse prima dell’applicazione delle gocce oculari e possono essere indossate dopo almeno 15 minuti. L'impiego del timololo è in genere ben tollerato in pazienti glaucomatosi portatori di lenti a contatto rigide convenzionali (PMMA). Popolazione pediatrica L'uso di OMKIPO non è raccomandato negli infanti prematuri. L'uso del timololo non è raccomandato nella prima infanzia. Se l'impiego fosse necessario deve essere somministrato sotto stretto controllo dello specialista. Soluzioni a base di timololo devono essere usate con cautela in pazienti giovani affetti da glaucoma (vedere anche il paragrafo 5.2). È importante che i genitori siano informati sui possibili effetti indesiderati in modo da poter sospendere immediatamente il trattamento farmacologico. Segni da ricercare sono ad esempio tosse e sibilo. A causa della possibilità di comparsa di apnea e di respiro di Cheyne-Stokes, il medicinale deve essere utilizzato con estrema cautela nei neonati, lattanti e nei bambini. Può inoltre essere utile, per i neonati in trattamento con timololo, disporre di un detector portatile per la verifica dell’apnea.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati specifici studi di interazione farmacologica con timololo maleato.

Esiste la possibilità di effetti additivi con conseguente insorgenza di ipotensione e/o bradicardia marcata quando i beta-bloccanti in soluzione oftalmica sono somministrati in concomitanza a calcio-antagonisti orali, medicinali che causano deplezione delle catecolamine, o beta-bloccanti adrenergici, antiaritmici (incluso l’amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, narcotici, inibitori delle monoaminossidasi (iMAO), guanetidina. Durante il trattamento in associazione con inibitori del CYP2D6 (ad esempio chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo è stato riportato un potenziamento del beta-blocco sistemico (ad esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione miocardica). Sebbene il timololo maleato da solo abbia un effetto scarso o nullo sul diametro pupillare, occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina). I beta–bloccanti per via orale possono esacerbare l’ipertensione di rimbalzo che può far seguito alla sospensione della clonidina. Se i due medicinali sono somministrati contemporaneamente, i beta-bloccanti devono essere sospesi diversi giorni prima della sospensione graduale della clonidina. Se si sostituisce la clonidina con la terapia con betabloccanti, l’introduzione di questi ultimi deve essere ritardata per diversi giorni dopo l’interruzione della somministrazione di clonidina. I beta-bloccanti possono incrementare l’effetto ipoglicemizzante dei medicinali antidiabetici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati adeguati relativi all’uso del timololo maleato in donne in gravidanza. Il timololo maleato non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario (vedere paragrafo 4.3). Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Studi epidemiologici non hanno rilevato malformazioni, ma hanno mostrato un rischio di ritardo della crescita intrauterina quando i beta-bloccanti sono stati somministrati per via orale. Inoltre, nel neonato sono stati osservati segni e sintomi di beta-blocco (ad esempio bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se si somministra OMKIPO fino al parto, il neonato deve essere monitorato attentamente durante i primi giorni di vita. Allattamento I beta-bloccanti sono escreti nel latte materno. Tuttavia alle dosi terapeutiche di timololo maleato collirio è improbabile che siano presenti nel latte materno quantità sufficienti a provocare i sintomi clinici del beta-blocco nel neonato. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. A causa delle potenziali reazioni indesiderate serie causate dal timololo in bambini in allattamento, si deve decidere se sospendere il farmaco o l'allattamento, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre (vedere paragrafo 4.3).

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di OMKIPO sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che possono insorgere disturbi visivi occasionali inclusi variazione della rifrazione, diplopia, ptosi, frequenti episodi di lieve e transitoria visione offuscata e episodi occasionali di capogiro e affaticamento che possono interferire con la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli e/o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Come altri farmaci oftalmici applicati localmente, il timololo maleato viene assorbito nel circolo sistemico. Ciò può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con agenti betabloccanti sistemici. L’incidenza degli eventi avversi sistemici dopo somministrazione oftalmica topica è inferiore rispetto alla somministrazione sistemica. Le reazioni avverse elencate includono reazioni osservate nell’ambito della classe dei beta-bloccanti oftalmici. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con la somministrazione oculare di questa o di altre formulazioni di timololo maleato negli studi clinici o con l’uso commerciale. Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche sistemiche inclusi angioedema, orticaria, eruzione cutanea localizzata e generalizzata, prurito, reazione anafilattica, lupus eritematoso sistemico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia e ipoglicemia. Mascheramento dei segni e sintomi di ipoglicemia in diabetici insulino dipendenti. Disturbi psichiatrici Depressione, insonnia, incubi, perdita della memoria, nervosismo. Patologie del sistema nervoso Sincope, accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale, aumento dei segni e sintomi della miastenia gravis, capogiri, parestesia e cefalea. Patologie dell’occhio Segni e sintomi di irritazione oculare (ad esempio bruciore, dolore puntorio, prurito, lacrimazione, rossore), congiuntivite, blefarite, cheratite, visione offuscata, erosione corneale, diminuita sensibilità corneale e secchezza oculare. Disturbi visivi, incluse variazioni di rifrazione (dovute in alcuni casi alla sospensione della terapia miotica), diplopia, ptosi, distacco della coroide a seguito di chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4). Casi di calcificazione corneale sono stati riportati molto raramente in associazione con l'uso di colliri contenenti fosfato in alcuni pazienti con cornee significativamente danneggiate. Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito. Patologie cardiach

Bradicardia, dolore toracico, aritmia, blocco atrioventricolare, ischemia cerebrale, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazione, arresto cardiaco, edema. Patologie vascolari Ipotensione, fenomeno di Raynaud, mani e piedi freddi, claudicatio. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo (soprattutto in pazienti con preesistente malattia broncospastica), insufficienza respiratoria, dispnea, tosse, respiro corto. Patologie gastrointestinali Disgeusia, nausea, dispepsia, diarrea, bocca secca, dolore addominale, vomito. Patologie epatobiliari Epatomegalia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, eruzione cutanea psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, artralgia. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione sessuale (ad esempio impotenza), riduzione della libido, malattia di Peyronie. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, stanchezza, sete. Esami diagnostici Cambiamenti importanti clinicamente nei parametri standard di laboratorio sono stati raramente associati con la somministrazione orale del timololo maleato. Si sono verificati lievi aumenti dell'azotemia, del potassio sierico e dell'acido urico, dei trigliceridi e minime diminuzioni dell'emoglobina, dell'ematocrito e del colesterolo HDL; tali variazioni non sono state ingravescenti o associate a manifestazioni cliniche. Effetti indesiderati potenziali Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici con il timololo dopo somministrazione sistemica possono essere considerati potenziali effetti indesiderati del timololo per uso oftalmico (fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche dei prodotti a base di timololo per uso sistemico). Effetti indesiderati senza correlazione causale nota Per i seguenti effetti indesiderati segnalati non è stata dimostrata una correlazione causale con la terapia con timololo maleato: edema maculare cistoide afachico, congestione nasale, effetti sul S.N.C. (es. cambiamenti comportamentali, che includono confusione mentale, allucinazioni, ansia, disorientamento, nervosismo, sonnolenza ed altri disturbi psichici), ipertensione, fibrosi retroperitoneale e pseudopemfigoide.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio involontario con soluzioni oftalmiche a base di timololo maleato, che hanno comportato effetti sistemici simili a quelli osservati con betabloccanti somministrati per via sistemica, quali capogiro, cefalea, respiro corto, bradicardia, broncospasmo ed arresto cardiaco (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il timololo non viene prontamente dializzato.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici - sostanze beta-bloccanti. Codice ATC: S01ED01 Il timololo riduce la pressione endoculare elevata e normale sia in presenza che in assenza di glaucoma. La pressione endoculare elevata è un importante fattore di rischio nella patogenesi della perdita visiva del glaucomatoso. Più alto è il livello della pressione endoculare, maggiore è la probabilità di perdita del campo visivo e di danno a livello del nervo ottico. Meccanismo d’azione Il timololo maleato causa un blocco dei recettori beta-adrenergici, non selettivo, privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto deprimente diretto a livello miocardico e di effetto anestetico locale (stabilizzante di membrana). L'inizio dell'effetto si osserva, in genere, circa 20 minuti dopo l’instillazione e la riduzione massima della pressione endoculare si verifica entro 1-2 ore. Un abbassamento significativo della pressione endoculare può persistere per un periodo di 24 ore. Questa lunga durata di azione permette il controllo della pressione oculare durante le ore notturne. Osservazioni ripetute in un arco di tempo di 3 anni indicano che l’azione del timololo nel ridurre la pressione endoculare è ben mantenuta. La sua azione antiipertensiva a livello oculare implica, probabilmente, una ridotta formazione dell’umore acqueo, anche se in alcuni studi è stato osservato un leggero aumento nella facilitazione del deflusso. A differenza dei miotici, il timololo riduce la pressione endoculare con poco o nessun effetto sulla accomodazione o sul diametro pupillare. In questo modo modificazioni dell’acuità visiva dovute ad una aumentata accomodazione non sono comuni e non si manifestano visione offuscata o oscurata e cecità notturna prodotte da miotici. Inoltre, nei pazienti con cataratta viene evitata l’impossibilità di vedere intorno alle opacità lenticolari quando la pupilla è ristretta da miotici.

La presenza di alcool polivinilico (PVA) stabilizza il film lacrimale e controlla l’idratazione del tessuto, prevenendo la possibile sofferenza dell’epitelio corneale legata all’impiego protratto di colliri beta-bloccanti. Popolazione pediatrica Sono disponibili solo dati molto limitati sull’utilizzo del timololo (2,5 mg/ml, 5 mg/ml una goccia due volte al giorno) nella popolazione pediatrica per un periodo di trattamento fino a 12 settimane. Un piccolo studio clinico pubblicato, randomizzato in doppio cieco, condotto su 105 bambini (n=71 trattati con timololo) di età compresa tra i 12 giorni di vita e i 5 anni, mostra in qualche misura l’efficacia del trattamento a breve termine con timololo nell’indicazione glaucoma primario congenito e glaucoma giovanile primario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In uno studio su 6 soggetti sulle concentrazioni plasmatiche del farmaco, l’esposizione sistemica al timololo è stata determinata dopo somministrazione topica due volte al giorno di soluzione oftalmica a concentrazione 5 mg/ml di timololo maleato. La concentrazione plasmatica media al picco dopo la dose del mattino è stata di 0,46 ng/ml e dopo la dose serale è stata di 0,35 ng/ml. Popolazione pediatrica Come confermano i dati negli adulti, l’80% di ciascuna goccia oftalmica passa attraverso il sistema naso-lacrimale, dove può essere rapidamente assorbito nel circolo sistemico attraverso la mucosa nasale, la congiuntiva, il dotto naso-lacrimale, l’orofaringe e l’intestino o la pelle a seguito dell’eccesso di lacrimazione. Poiché il volume di sangue nei bambini è minore che negli adulti, deve essere presa in considerazione la possibilità che si riscontri una concentrazione sistemica di principio attivo più alta. Inoltre, nei neonati il ciclo metabolico enzimatico è immaturo, e questo può portare ad un aumento dell’emivita di eliminazione e al potenziamento degli eventi avversi. Un numero limitato di dati mostra come i livelli plasmatici di timololo nei bambini, in particolare nei lattanti, dopo la somministrazione di timololo 2,5 mg/ml superino di molto quelli degli adulti trattati con timololo 5 mg/ml e si ritiene aumentino il rischio di insorgenza di effetti collaterali, quali broncospasmo e bradicardia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicologia animale Non si sono osservati effetti indesiderati a livello oculare in conigli e cani trattati topicamente con timololo nel corso di studi della durata di 1 e 2 anni rispettivamente. La DL50 orale del timololo è 1190 mg/Kg nelle femmine del topo e 900 mg/Kg nelle femmine di ratto. In uno studio della durata di 2 anni sulla somministrazione orale di timololo maleato in ratti, si è verificato un aumento statisticamente significativo (p<0,05) dell’incidenza di feocromocitoma nei ratti maschi trattati con 300 mg/Kg/die (dosi 300 volte superiori alla dose orale massima raccomandata nell’uomo). La dose orale massima raccomandata di timololo è 60 mg; una goccia di OMKIPO 5 mg/ml, contenente circa 0,2 mg, rappresent

11 25-100 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo. In uno studio su topi con somministrazione orale per l’intera durata della vita, si è verificato un aumento statisticamente significativo (p<0,05) dell'incidenza complessiva di neoplasie polmonari benigne e maligne, polipi uterini benigni e adenocarcinoma mammario in topi femmine a dosaggi di 500 mg/Kg/die (500 volte la dose orale massima raccomandata nell’uomo), ma non a dosi di 5 o 50 mg/Kg/die. In uno studio successivo su topi femmine, in cui è stato effettuato l’esame post mortem solo dell’utero e dei polmoni, è stato di nuovo osservato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori polmonari a dosi di 500 mg/Kg/die. Il timololo maleato si è mostrato privo di potenziale mutageno quando valutato in vivo (topo) mediante test del micronucleo e analisi citogenetiche (dosi fino a 800 mg/Kg) e in vitro mediante analisi di trasformazione neoplastica della cellula (fino a 100 µg/ml). Tossicità su Sviluppo e Riproduzione Studi sulla fertilità e sulla riproduzione in ratti non hanno mostrato effetti indesiderati sulla fertilità nel maschio e nella femmina a dosi fino a 150 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo. Studi di teratogenicità con timololo in topi e conigli a dosi fino a 50 mg/Kg/die (50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) non hanno mostrato segni di malformazioni fetali. Sebbene a questi dosaggi si fosse osservato un ritardo dell’ossificazione fetale nei ratti, non si sono osservati effetti indesiderati sullo sviluppo postnatale della prole. Nel topo dosi di 1000 mg/Kg/die (1000 volte la dose orale massima consigliata nell'uomo) sono risultate tossiche per la madre e hanno causato un aumento del numero di aborti fetali. Un aumento degli aborti fetali è stato anche osservato nei conigli trattati con dosi 100 volte superiori la dose orale massima raccomandata nell’uomo, in questo caso senza apparente tossicità per la madre. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Alcool polivinilico; citicolina sale sodico, sodio fosfato monobasico monoidrato; sodio fosfato bibasico eptaidrato; benzalconio cloruro; sodio idrossido o acido cloridrico (regolatori di pH), acqua purificata.

6.2 Incompatibilità

Per la presenza di benzalconio cloruro OMKIPO non è compatibile con l'uso di lenti a contatto corneali morbide (vedere “Uso di lenti a contatto” al paragrafo 4.4).

6.3 Periodo di validità

2 anni Il periodo di validità dopo prima apertura del flacone è di 28 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone da 5 ml in polietilene completo di contagocce e tappo a vite in polistirene.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il paziente deve essere informato di evitare che la estremità del contagocce venga a contatto con l’occhio o con le zone circostanti. Il paziente deve essere informato che le soluzioni oftalmiche, se usate impropriamente, possono essere contaminate da batteri comuni che notoriamente causano infezione oculare. L’uso di soluzioni infette può causare gravi danni all’occhio e conseguente perdita della visione. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Omikron Italia Srl Viale Bruno Buozzi 5 00197 Roma Tel: +39 – 06-80693572 Fax: +39 – 06-80665266 e-mail: [email protected] 8 NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 03/05/2018 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO: