TIMOD

1. Denominazione del medicinale

TIMOD 2,5 mg/ml collirio, soluzione TIMOD 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa:

TIMOD 2,5 mg/ml collirio, soluzione 1 ml di soluzione contiene: Principio attivo: Timololo maleato 3,42 mg (pari a 2,5 mg di timololo) TIMOD 5 mg/ml collirio, soluzione 1 ml di soluzione contiene: Principio attivo: Timololo maleato 6,84 mg (pari a 5,0 mg di timololo) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

TIMOD è indicato in: - pazienti con ipertensione oculare - pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto - pazienti afachici con glaucoma - pazienti con angolo stretto e con episodi precedenti di chiusura d’angolo spontanea o iatrogena, nell’occhio controlaterale, in cui sia necessario ridurre la pressione endoculare. Terapia concomitante nel glaucoma pediatrico, quando è inadeguatamente controllato con altre terapie antiglaucoma

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia può essere iniziata con l’instillazione di una goccia di TIMOD 2,5mg/ml ogni 12 ore. Se la risposta terapeutica è insufficiente il dosaggio va aumentato somministrando una goccia di TIMOD 5mg/ml ogni 12 ore. In alcuni pazienti, quando la pressione endoculare si mantiene a livelli soddisfacenti è possibile proseguire la terapia con un’unica somministrazione giornaliera. L’assorbimento sistemico viene ridotto occludendo il condotto naso lacrimale o abbassando la palpebra per 2 minuti. In questo modo si può ottenere la riduzione degli effetti indesiderati sistemici e l’aumento dell’attività locale. Popolazione pediatric

A causa di dati limitati, l’uso del timololo per il glaucoma congenito primario e per il glaucoma giovanile primario può essere raccomandato solo per un periodo transitorio, in attesa della decisione di un approccio chirurgico ed in caso di fallimento dell’approccio chirurgico in attesa di ulteriori opzioni. Posologia Il medico deve valutare attentamente i rischi ed i benefici quando prende in considerazione la terapia con timololo in pazienti pediatrici. L’uso di timololo deve essere preceduto da una dettagliata analisi ed anamnesi pediatrica per determinare la presenza di anomalie sistemiche. Non è possibile raccomandare nessuna dose in quanto esistono dati clinici limitati (vedere anche paragrafo 5.1) Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, si raccomanda di utilizzare la più bassa dose disponibile di principio attivo una volta al giorno. Se la IOP non può essere sufficientemente controllata, deve essere preso in considerazione un attento aumento della dose fino a 2 gocce al giorno in ogni occhio affetto. Se applicato due volte al giorno, si deve attendere 12 ore tra ogni somministrazione. Inoltre, i pazienti, specialmente i neonati, devono essere osservati attentamente nello studio del medico per una-due ore dopo l’applicazione della prima dose e gli effetti indesiderati oculari e sistemici devono essere strettamente monitorati fino all’operazione chirurgica. Per quanto riguarda l’uso pediatrico, il principio attivo alla concentrazione dello 0.1% può già essere sufficiente. Modo di somministrazione Per ridurre gli effetti indesiderati potenziali, deve essere instillata solo una goccia per ogni somministrazione. L’assorbimento sistemico di beta-bloccanti somministrati per via topica può essere ridotto occludendo il condotto naso lacrimale e tenendo gli occhi chiusi il più a lungo possibile (per esempio 3-5 minuti) dopo l’instillazione delle gocce. Vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.2. Durata del trattamento Per un trattamento transitorio nella popolazione pediatrica (vedere anche paragrafo 4.2 “popolazione pediatrica”)

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità individuale accertata verso i componenti o sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico o ad uno qualsiasi degli eccipienti Malattie allergiche reattive delle vie respiratorie, inclusa asma bronchiale o una storia di asma bronchiale, gravi malattie polmonari croniche ostruttive. Bradicardia sinusale, blocco senoatriale da sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con pace-maker, scompenso cardiaco manifesto, schock cardiogeno.

4.4 Speciali avvertenze e precauzioni d'uso

Il Timololo viene assorbito sistemicamente, al pari di altri agenti oftalmici applicati per via topica. Considerata l’azione beta adrenergica il timololo può provocare le stesse reazion

avverse di tipo cardiovascolare, polmonare ed altre reazioni avverse riscontrate con agenti sistemici beta bloccanti adrenergici per via sistemica. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche (ADRs) dopo somministrazione per uso topico è minore rispetto a quella dopo somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere punto 4.2 Disturbi cardiaci In pazienti con malattie cardiovascolari (es. malattie coronariche, angina di Prinzmetal e scompenso cardiaco) e ipotensione, la terapia con beta bloccanti dovrebbe essere seriamente ponderata e considerata una terapia alternativa. I Pazienti con malattie cardiovascolari dovrebbero essere tenuti sotto osservazione in caso di peggioramento o per possibile insorgenza di reazioni avverse. A causa degli effetti negativi sul tempo di conduzione, i betabloccanti dovrebbero essere dati con cautela nei pazienti con blocco di primo grado. Disturbi vascolari I pazienti con disturbi gravi della circolazione periferica (es. gravi forme della malattia di Raynauld o sindrome di Raynaud) dovrebbero essere trattati con cautela. Disturbi respiratori Sono state riportate reazioni respiratorie, inclusa morte dovuta a broncospasmo nei pazienti affetti da asma dopo somministrazione di alcuni betabloccanti oftalmici. TIMOD dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) da lieve a moderata e solo se i benefici potenziali superano il rischio potenziale Ipoglicemia/diabete I beta bloccanti dovrebbero essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o in quelli con diabete labile, poiché i betabloccanti possono mascherare segni e sintomi di ipoglicemia acuta. I betabloccanti possono anche mascherare segni di ipertiroidismo. Malattie corneali I beta bloccanti oftalmici possono indurre secchezza oculare. I pazienti con malattie corneali dovrebbero essere trattati con cautela. Altri agenti betabloccanti Gli effetti sulla pressione intra-oculare e i noti effetti sistemici dei betabloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti che ricevono già un agente beta bloccante per via sistemica. La risposta di questi pazienti dovrebbe essere monitorata con attenzione. Non è raccomandato l’uso di due agenti beta bloccanti adrenergici (vedere par. 4.5) Reazioni anafilattiche L’assunzione di betabloccanti in pazienti con un’anamnesi di atopia o di reazione anafilattica grave a diversi allergeni possono essere più reattivi al contatto ripetuto con tal

allergeni e possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina impiegate per il trattamento di reazioni anafilattiche. Distacco di Coroide Distacco di Coroide è stato descritto in caso di trattamento con sostanze che riducono la produzione dell’umore acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure filtranti. Anestesia chirurgica I Betabloccanti per uso topico possono bloccare gli effetti sistemici dei beta antagonisti, es adrenalina. L’anestesista deve essere informato se il paziente assume timololo. Se il paziente è portatore di glaucoma ad angolo chiuso si dovranno impiegare contemporaneamente dei miotici poiché TIMOD ha uno scarso o nessun effetto sulla pupilla. Come con l’uso di altri farmaci antiglaucoma, è stata riferita in alcuni pazienti una diminuita risposta al TIMOD dopo terapia prolungata. Anche se TIMOD non contiene benzalconio cloruro si consiglia di evitare di portare lenti a contatto morbide durante il trattamento con TIMOD . Togliere le lenti a contatto rigide prima di applicare le gocce oculari e aspettare 15 minuti prima di indossarle nuovamente. Popolazione pediatrica Il timololo deve essere usato con cautela nei giovani pazienti con glaucoma (vedere anche paragrafo 5.2). E’ importante informare i genitori dei potenziali effetti indesiderati così che possano interrompere immediatamente la terapia. Tosse e sibili, per esempio, sono segni da tenere in considerazione. Il medicinale deve essere usato con estrema cautela nei neonati e nei bambini più piccoli a causa della possibilità di apnea e di respiro di Cheyne-Stokes. Un monitor portatile per apnea può essere utile per i neonati in trattamento con timololo. Istruzioni per l’uso: Svitare il tappino di protezione del beccuccio, con un dito tenere abbassata la palpebra inferiore fino a scoprire la superficie interna del sacco congiuntivale e instillare il numero di gocce prescritto sulla parte, tenendo la testa leggermente piegata all’indietro. Dopo l'uso richiudere accuratamente il flacone. Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini

4.5 Interazioni con altri farmaci o altre forme di interazione

Non ci sono studi specifici sull’interazione del timololo con altri farmaci. Potenzialmente esistono affetti additivi che si manifestano con ipotensione e/o marcata bradicardia quando soluzioni oftalmiche beta bloccanti vengono somministrate in concomitanza co

calcioantagonisti, agenti bloccanti beta adrenergici, con farmaci per le aritmie (incluso l’amiadarone), glicosidi digitalici, parasimapticomimetici, guanetidina. Durante il trattamento associato agli inibitori CYP2D6 (p.e. chinidina, fluoxitina e paroxetina) e timololo, è stato riportato un potenziamento del blocco betasistemico (p.e. diminuzione della frequenza cardiaca e depressione) E’ stata riportata occasionalmente midriasi quale conseguenza dell’uso concomitante di betabloccanti adrenergici e adrenalina (epinefrina)

4.6 Fertlità gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono stati condotti studi sufficienti sull’utilizzo del timololo in gravidanza. Il timololo non dovrebbe essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Per ridurre l’assorbimento sistemico, guardare par. 4.2 Gli studi epidemiologici non hanno rilevato possibili effetti malformativi ma, quando i betabloccanti sono somministrati per bocca, è dimostrato un rischio di ritardo della crescita intrauterina. Inoltre, sono stati riportati sintomi da blocco β recettoriale (es bradicardia, ipotensione, stress respiratorio e ipoglicemia) nei neonati, le cui madri avevano assunto betabloccanti fino al parto. Se Timod venisse somministrato fino al parto, il neonato dovrebbe essere strettamente monitorato nei primi giorni di vita. Allattamento I betabloccanti sono secreti nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di somministrazione del timololo è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a a indurre sintomi clinici da blocco β-recettoriale nel neonato. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere par. 4.2

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

Come con qualsiasi collirio, l’annebbiamento transitorio della vista, nonchè altri disturbi della visione, possono pregiudicare la capacità di guidare o utilizzare macchinari. Se si manifesta un offuscamento della visione dopo l’instillazione, il paziente deve attendere che la visione torni chiara prima di guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Come altri farmaci oftalmici per uso topico, il timololo viene assorbito nel sistema circolatorio. Questo può causare effetti indesiderati, simili a quelli rilevati con agenti betabloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche (ADR) dopo somministrazione per uso topico è minore rispetto a quella dopo somministrazione sistemica. Le reazioni avverse in elenco includono quelle osservate per la categoria dei betabloccanti per uso oftalmico. Disturbi del sistema immunitari

Reazioni allergiche sistemiche incluso angioedema, orticaria, rash localizzato e generalizzato, prurito, reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Disturbi psichiatrici Insonnia, depressione, incubi e perdita della memoria Patologie del sistema nervoso Sincope, accidenti cerebrovascolari, ischemia cerebrale, aumento dei sintomi da miastenia grave, vertigine, parestesia e cefalea. Patologie dell'occhio Sintomi da irritazione oculare (es bruciore, sensazione di corpo estraneo, prurito, lacrimazione, rossore), blefariti, cheratiti, visione offuscata e distacco di coroide dopo chirurgia filtrante (vedere avvertenze speciali 4.,4 e speciali precauzioni per l’uso), diminuzione della sensibilità corneale, occhio secco, erosione corneale, ptosi, diplopia. Casi di calcificazione corneale sono stati riportati molto raramente in associazione con l’uso di colliri contenenti fosfato in alcuni pazienti con cornee significativamente danneggiate. Patologie cardiache Bradicardia, dolore al petto, palpitazioni, edema, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia, blocco atrioventricolare, arresto cardiaco, scompenso cardiaco. Patologie vascolari Ipotensione, fenomeno di Raynaud, mani e piedi freddi Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo (soprattutto in pazienti con preesistente malattia respiratoria, malattia broncospastica), dispnea, tosse Patologie gastrointestinali Disgeusia, nausea, dispepsia, diarrea, secchezza delle fauci, dolore addominale, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, rash psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi, rash cutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione sessuale, riduzione della libido Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia/affaticamento Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Non sono noti casi di sovradosaggio. In caso di ingestione accidentale, il quadro clinico prevedibile è quello determinato da iperdosaggio con un farmaco beta-bloccante per via sistemica che si presenta con spiccata bradicardia sintomatica, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta. Il trattamento d’urgenza consiste nella rimozione della noxa e somministrazione per via intramuscolare o endovenosa di atropina solfato alla dose di 0,25-2 mg. In caso di insuccesso si consiglia di impiegare betamimetici (isoprenalina ecc.)

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà Farmacodinamiche

I beta-bloccanti come il timololo maleato annullano in maniera competitiva i positivi effetti inotropi e cronotropi delle catecolamine sul cuore bloccando i recettori simpatici ß1 Il timololo non è cardioselettivo, bensì inibisce sia i recettori ß1 (localizzati principalmente sul cuore), sia i recettori ß2. Il timololo non è dotato di azione simpaticomimetica intrinseca, né di azione non specifica di stabilizzazione delle membrane (anestetico locale). Il timololo è da 6 a 8 volte più attivo del propanololo, il primo beta-bloccante. TIMOD riduce sia la pressione intraoculare elevata, sia quella normale inibendo la secrezione di umore acqueo. L’epitelio non pigmentato del corpo ciliare possiede molti recettori ß2. Il beta-bloccaggio di questi recettori inibisce la secrezione di umore acqueo. Inoltre, il timololo può ridurre la resistenza al deflusso dell’umore acqueo. L’effetto del farmaco è rapido e inizia circa 20 minuti dopo l’applicazione locale nell’occhio. La massima riduzione della pressione intraoculare si ottiene entro due ore e si mantiene su valori significativamente ridotti per 24 ore. Come per gli altri agenti che riducono la pressione intraoculare, in alcuni pazienti l’uso prolungato del timololo induce tachifilassi. Tuttavia, in uno studio clinico a lungo termine su 164 pazienti trattati con timololo per oltre 3 anni, non si è osservata alcuna differenza significativa nella pressione intraoculare media dopo l’iniziale stabilizzazione. Contrariamente ai miotici, il timololo riduce la pressione intraoculare senza influire sull’accomodamento o sulla dimensione della pupilla. Tale caratteristica è particolarmente interessante per i pazienti affetti da cataratta. Se si passa dal trattamento con miotici al timololo, può essere necessario correggere la rifrazione una volta che l’azione miotica è svanita. Popolazione pediatric

Ci sono solo dati molto limitati sull’uso di timololo (0.25%, 0.50% una goccia due volte al giorno) nella popolazione pediatrica per un periodo di trattamento fino a 12 settimane. Un piccolo studio clinico in doppio cieco, randomizzato, pubblicato, condotto su 105 bambini (n = 71 su timololo) di età compresa tra 12 giorni e 5 anni mostra in una certa misura che il timololo è efficace nel trattamento a breve termine del glaucoma congenito primario e del glaucoma giovanile primario.

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Dopo applicazione di gocce oculari a base di timololo 5mg/ml, è stata misurata una concentrazione di 55 ng/mg nell’umore acqueo dopo un’ora, 1,5 ng/mg dopo 1-2 ore e 0,01 ng/mg dopo sette ore. E’ stata applicata una goccia di soluzione 2,5mg/ml radiomarcata 14 C nell’occhio di un coniglio. La massima radioattività è stata rilevata dopo 15-60 minuti in vari tessuti oculari. Livelli di radioattività variabili fra 1 e 10 mg di timololo per 100 mg di tessuto sono stati misurati nella cornea, nella membrana nittitante, nell’iride e nel corpo ciliare. Gli esperimenti condotti mostrano che il timololo viene assorbito per via sistemica dopo applicazione locale nell’occhio. In uno studio clinico, il timololo, che viene escreto principalmente dai reni insieme ai suoi metaboliti, è stato rintracciato nell’urina di tutti i pazienti. Le concentrazioni ematiche di timololo dopo applicazione locale delle dosi cliniche raccomandate sono spesso irrilevanti (<2 ng/ml) sia dopo somministrazione singola, sia dopo trattamento prolungato per 2 settimane. La massima concentrazione ematica osservata dopo una dose di 2 gocce due volte al dì è stata pari a 9,6 ng/ml da 30 a 90 ore dopo l’inizio dell’impiego. In alcuni casi, l’impiego di gocce oculari a base di timololo nei neonati e nei bambini induce concentrazioni ematiche maggiori che negli adulti. In un neonato di tre settimane trattato con una goccia due volte al dì di una soluzione di gocce oculari a base di timololo 2,5mg/ml, è stata riscontrata una concentrazione ematica di timololo di 34 ng/ml. Popolazione pediatrica Come già confermato da dati sugli adulti, l’80% di ogni goccia di collirio passa attraverso il sistema nasolacrimale, dove può essere rapidamente assorbito nella circolazione sistemica attraverso la mucosa nasale, la congiuntiva, il dotto naso-lacrimale, l’orofaringe e l’intestino o attraverso la pelle dal flusso lacrimale. Poiché il volume ematico nei bambini è inferiore rispetto a quello degli adulti, si deve tenere in considerazione una maggiore concentrazione nella circolazione. Inoltre, i neonati hanno vie metaboliche enzimatiche immature, che possono portare ad un aumento dell’emivita di eliminazione e dei potenziali effetti indesiderati. Dati limitati mostrano che i livelli plasmatici di timololo nei bambini dopo somministrazione di timololo allo 0.25% sono molto superiori rispetto a quelli negli adulti dopo somministrazione di timololo allo 0.50%, specialmente nei neonati, e si presume che tal

livelli plasmatici aumentino il rischio di effetti indesiderati come broncospasmo e bradicardia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità cronica: Studi sui conigli ad un anno e sui cani a due anni con somministrazione topica di timololo maleato non hanno indotto effetti collaterali a carico dell’occhio. Anche per la somministrazione orale a lungo termine di dosi elevate di timololo maleato in cani e ratti non si sono osservati effetti collaterali, tranne bradicardia e aumento del peso di alcuni organi, in particolare di cuore, reni e fegato. Mutagenesi e cancerogenesi: Non sono disponibili dati dettagliati sulla mutagenesi, ma tutti gli studi attualmente disponibili risultano negativi. In uno studio a due anni su ratti trattati per via orale con timololo maleato ad alte dosi (300 volte superiori alla dose clinica massima di 1 mg/kg/die nell’uomo) è stato osservato un aumento statisticamente significativo (p<0,05) dell’incidenza di feocromocitoma della ghiandola surrenale nei ratti maschi. Nei ratti trattati con dosi da 25 a 100 volte superiori a quella massima per l’uomo non si sono riscontrate modificazioni analoghe. In uno studio sui topi di somministrazione orale di timololo per tutta la vita, dosi di 500 mg/kg/die hanno indotto un aumento significativo (p<0,05) del tasso di tumore al polmone sia benigno che maligno e di polipi uterini benigni (nei topi femmina). Tale aumento non si è verificato per dosi pari a 5 o 50 mg/kg/die.Dosi elevate (500 mg/kg/die) di timololo maleato hanno indotto anche un aumento dell’incidenza di adenocarcinoma mammario nei topi. Ciò può essere dovuto ad una maggiore concentrazione di prolattina sierica che è risultata aumentata nei topi trattati con 500 mg/kg/die, ma non in quelli trattati con 5 o 50 mg/kg/die. La somministrazione di diverse sostanze che notoriamente aumentano la concentrazione sierica di prolattina inducono un aumento dell’adenocarcinoma mammario nei roditori. Nelle donne adulte, l’assunzione per via orale di 60 mg di timololo maleato, pari alla massima dose orale consigliata nell’uomo, non induce un aumento clinicamente significativo dei livelli di prolattina sierica. Un aumento significativo di neoplasie è stato osservato in topi femmine trattate con 500 mg/kg/die. Tossicità a carico della fertilità e della gravidanza: Studi sui ratti hanno dimostrato che dosi di timololo fino a 150 volte maggiori della dose massima consigliata nell’uomo non influiscono negativamente sulla fertilità dei ratti di entrambi i sessi. Esperimenti sulla teratogenesi di timololo maleato per via orale in topi e conigli non ha mostrato malformazioni fetali per dosi fino a 50 mg/kg/die. A volte è stato notato un rallentamento dell’ossificazione, senza però evidenti effetti sullo sviluppo postnatale. La somministrazione di 1000 mg/kg/die nei topi (1000 volte la massima dose consigliata nell’uomo) ha indotto tossicità nella madre e aumento del tasso di riassorbimento fetale. Nei conigli trattati con 100 mg/kg/die è stato osservato un analogo aumento del tasso di riassorbimento, ma non segni di tossicità nella madre.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli Eccipienti

Sodio fosfato monobasico; sodio fosfato dibasico; acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Non sono note incompatibilità con altri farmaci

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C Il periodo di validità dopo prima apertura del flacone è di 12 settimane.

6.5 Natura e contenutodel contenitore

TIMOD 2,5mg/ml collirio, soluzione. Flacone da 5 ml TIMOD 5mg/ml collirio, soluzione. Flacone da 5 ml

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimentoe la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

VISUFARMA S.p.A.- Via Canino, 21 – 00191 Roma

8. Numero dell’ autorizzazione all’immissione in commerico

TIMOD 2,5mg/ml collirio, soluzione. Flacone da 5 ml AIC: 033901036 TIMOD 5mg/ml collirio, soluzione. Flacone da 5 ml AIC: 033901048

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Febbraio 2012

10. Data di revisione del testo