TIMOPTOL

1. Denominazionedel medicinale

TIMOPTOL-XE 0,25% collirio a rilascio prolungato TIMOPTOL-XE 0,50% collirio a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TIMOPTOL-XE 0,25% collirio a rilascio prolungato Un ml di soluzione contiene 3,42 mg di timololo maleato (equivalenti a 2,50 mg di timololo). TIMOPTOL-XE 0,50% collirio a rilascio prolungato Un ml di soluzione contiene 6,83 mg di timololo maleato (equivalenti a 5,00 mg di timololo). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio a rilascio prolungato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

TIMOPTOL-XE è indicato in: - pazienti con ipertensione oculare, - pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto, - pazienti afachici con glaucoma, - pazienti con glaucoma secondario (alcuni casi), - pazienti con angolo stretto e con episodi precedenti di chiusura d'angolo, spontanea o iatrogena, nell'occhio controlaterale, in cui sia necessario ridurre la pressione endoculare (vedere paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti Posologia La terapia iniziale è in genere una goccia di TIMOPTOL-XE 0,25% nell'occhio o negli occhi affetti una volta al giorno. Se la risposta clinica non è adeguata, la posologia può essere variata somministrando una goccia di TIMOPTOL-XE 0,50% nell'occhio o negli occhi affetti una volta al giorno. Capovolgere il flacone e agitare una volta. Non è necessario agitare il flacone più di una volta. Se necessario, con TIMOPTOL-XE può essere somministrata una terapia concomitante per la riduzione della pressione intraoculare. Non è raccomandata l’applicazione di due beta-bloccanti per uso topico (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Quando si usa il medicinale in presenza di occlusione nasolacrimale o si chiudono le palpebre per 2 minuti, l'assorbimento sistemico è ridotto. Questo può portare a una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e ad un aumento dell'attività locale. Altri medicinali per uso topico devono essere somministrati almeno 10 minuti prima di TIMOPTOL-XE. Trasferimento da altra terapi

Quando un paziente viene trasferito da TIMOPTOL a TIMOPTOL-XE, TIMOPTOL deve essere sospeso dopo un dosaggio giornaliero appropriato ed iniziare il giorno successivo con TIMOPTOL-XE alla stessa concentrazione. Quando un paziente viene trasferito da un altro agente ß-bloccante per uso topico oftalmico, questo, dopo un dosaggio appropriato, deve essere sospeso per un giorno, prima di iniziare il giorno successivo il trattamento con TIMOPTOL-XE a rilascio prolungato: una goccia di TIMOPTOL-XE 0,25% nell'occhio affetto una volta al giorno. Se la risposta clinica è inadeguata, si può aumentare la dose ad una goccia di TIMOPTOLXE 0,50% una volta al giorno. Quando un paziente viene trasferito da un singolo agente antiglaucoma, diverso dai beta-bloccanti per uso topico, proseguire il farmaco e aggiungere una goccia di TIMOPTOL-XE 0,25 % in ogni occhio affetto una volta al giorno. Dal giorno successivo, sospendere il farmaco antiglaucoma precedentemente usato e proseguire con TIMOPTOL-XE 0,25%. Se è richiesta una posologia maggiore di TIMOPTOL-XE, sostituire con una goccia di TIMOPTOL-XE 0,50% in ogni occhio affetto una volta al giorno. Popolazione pediatrica I dati disponibili sono limitati, pertanto l’uso di timololo può essere raccomandato soltanto per il trattamento del glaucoma congenito primario e del glaucoma giovanile primario per un periodo di tempo transitorio in attesa di decidere un approccio chirurgico e in caso di insuccesso chirurgico in attesa di ulteriori opzioni. Posologia I medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici della terapia medica con timololo nei pazienti pediatrici. L’uso di timololo deve essere preceduto da una dettagliata anamnesi e da esami al fine di stabilire la presenza di anomalie a livello sistemico. A causa della limitata disponibilità di dati clinici non è possibile formulare raccomandazioni per il dosaggio (vedere anche paragrafo 5.1). Tuttavia, qualora il beneficio sia superiore al rischio, si raccomanda di usare la concentrazione minima disponibile del principio attivo una volta al giorno. Qualora la IOP non fosse sufficientemente controllata, sarà necessario prendere in considerazione l’aumento del dosaggio ad un massimo di due gocce al giorno instillate in ciascun occhio interessato. Se somministrato due volte al giorno, è preferibile lasciare intercorrere un intervallo di 12 ore tra le due instillazioni. I pazienti, soprattutto i neonati, devono essere controllati attentamente una o due ore dopo la prima dose somministrata in ambulatorio e devono essere strettamente monitorati per l’insorgenza di effetti indesiderati oculari e sistemici fino all’intervento chirurgico. Nell’uso pediatrico, una concentrazione di principio attivo pari a 0,1% può già essere sufficiente. Modo di somministrazione Al fine di limitare i potenziali effetti avversi deve essere instillata soltanto una goccia per ogni somministrazione. L’assorbimento sistemico dei beta-bloccanti per uso topico può essere ridotto da un’occlusione nasolacrimale e tenendo chiusi gli occhi il più a lungo possibile (ad esempio per 3-5 minuti) dopo l’instillazione delle gocce. Vedere anche paragrafo 4.4 e 5.2. Durata del trattamento Per il trattamento transitorio nella popolazione pediatrica, vedere anche paragrafo 4.2 “Popolazione pediatrica”.

4.3 Controindicazioni

TIMOPTOL-XE è controindicato in pazienti con:  Patologia reattiva delle vie aeree compresa l'asma bronchiale o un'anamnesi di asma bronchiale, grave malattia polmonare cronica ostruttiva cronica.  Bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con pace-maker.  Insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogeno.

 Ipersensibilità al principio attivo ad altri beta-bloccanti o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Controindicato in gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come altri agenti oftalmici per uso topico, il timololo è assorbito per via sistemica. A causa della componente beta-adrenergica, timololo, possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e le altre reazioni avverse viste con gli agenti di blocco beta-adrenergico sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo somministrazione oftalmica per via topica è più bassa rispetto alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache Nei pazienti con malattie cardiovascolari (ad es. cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e ipotensione, la terapia con beta-bloccanti deve essere valutata in modo critico e deve essere presa in considerazione la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere tenuti sotto osservazione per l'insorgenza di segni di peggioramento di queste malattie e di reazioni avverse. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati solo con cautela nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. L’insufficienza cardiaca deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare la terapia con TIMOPTOLXE. In pazienti con una storia di malattia cardiaca severa devono essere tenuti sotto osservazione i segni di insufficienza cardiaca e deve essere controllata la frequenza. In seguito alla somministrazione di timololo maleato sono state segnalate reazioni cardiache,inclusa, raramente,morte associata ad insufficienza cardiaca. Patologie vascolari Pazienti con gravi disturbi/patologie circolatorie periferiche (ad es. gravi forme di malattia di Raynaud o di sindrome di Raynaud) devono essere trattaticon cautela. Patologie respiratorie In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state riportate reazioni respiratorie, incluso il decesso dovuto a broncospasmo in pazienti asmatici. TIMOPTOL-XE deve essere usato con cautela in pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) lieve/moderata e soltanto se il potenziale beneficio è superiore al potenziale rischio. Ipoglicemia/diabete I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete labile, perché i beta-bloccanti possono mascherare isegni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta. Effetti additivi del beta-blocco I beta-bloccanti possono anche mascherare isintomi di ipertiroidismo. La sospensione brusca della terapia con beta-bloccanti può accelerare un peggioramento dei sintomi. La terapia con beta-bloccanti può aggravare i sintomi della miastenia gravis. Patologie corneal

I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con malattie corneali devono essere trattaticon cautela. Altri agenti beta-bloccanti L'effetto sulla pressione endoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo è somministrato a pazienti già in terapia con un agente beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente tenuta sotto controllo. Non è raccomandata l'applicazione di due agenti di blocco beta-adrenergico per uso topico (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, l'obiettivo immediato del trattamento è la riapertura dell'angolo. Questo richiede il restringimento della pupilla con un miotico. TIMOPTOL-XE ha scarso o nessun effetto sulla pupilla. Quando TIMOPTOL-XE è usato per ridurre la pressione intraoculare elevata nel glaucoma ad angolo chiuso deve essere impiegato con un miotico e non da solo. Reazioni anafilattiche Durante l'assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con un'anamnesi di atopia o con un'anamnesi di grave reazione anafilattica verso una varietà di allergeni possono presentare una reattività maggiore alla stimolazione ripetuta con tali allergeni e possono non rispondere alla dose di adrenalina normalmente usata per il trattamento delle reazioni anafilattiche. Distacco della coroide Il distacco della coroide è stato riportato con la somministrazione di terapia che riduce l’umor acqueo (per esempio timololo, acetazolamide) in seguito a procedure filtranti. Anestesia in caso di intervento chirurgico Le preparazioni oftalmologiche contenenti beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei β-agonisti ad es. dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato quando il paziente è in terapia con timololo. Sospensione della terapia In alcuni pazienti, dopo somministrazione di beta-bloccanti per via sistemica in corso di anestesia, è stata osservata una ipotensione severa e prolungata. Quindi, prima di un intervento chirurgico programmato, è raccomandata una sospensione graduale di TIMOPTOL-XE. Come per i beta-bloccanti sistemici, se nei pazienti con cardiopatia coronarica è necessaria la sospensione del timololo oftalmico, la terapia deve essere sospesa gradualmente. Altri In pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, l'obiettivo immediato del trattamento è la riapertura dell'angolo. Questo richiede il restringimento della pupilla con un miotico. TIMOPTOL-XE ha scarso o nessun effetto sulla pupilla. Quando TIMOPTOL-XE è usato per ridurre la pressione intraoculare elevata nel glaucoma ad angolo chiuso deve essere impiegato con un miotico e non da solo. Uso di lenti a contatto TIMOPTOL-XE non è stato studiato in pazienti portatori di lenti a contatto. In uno studio clinico, il tempo impiegato per eliminare il 50% della soluzione gelificante è stato fino a 30 minuti. Uso pediatrico L'uso di TIMOPTOL-XE non è raccomandato negli infanti prematuri.

L'uso del timololo non è raccomandato nella prima infanzia. Se l'impiego fosse necessario deve essere somministrato sotto stretto controllo dello specialista. In generale, le soluzioni di timololo devono essere usate con cautela nei giovani pazienti con glaucoma (vedere anche paragrafo 5.2). È importante informare i genitori dei potenziali effettiindesiderati in modo che possano immediatamente interrompere la terapia farmacologica. I segni da ricercare sono per esempio tosse e sibilo. A causa della possibile comparsa di apnea e del respiro di Cheyne-Stokes, il medicinale deve essere usato con estrema cautela nei neonati, nei lattanti e nei bambini. Un monitor portatile per la verifica dell’apnea può anche essere utile per i neonati in trattamento con timololo.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Con il timololo non sono stati effettuatistudi specifici di interazione farmacologica. Esiste la possibilità di effetti additivi che danno luogo a ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione oftalmica di beta-bloccanti viene somministrata insieme a calcio antagonisti per os, medicinali che causano deplezione delle catecolamine o agenti di blocco beta-adrenergico, antiaritmici (incluso l’amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, narcotici, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO),e guanetidina. Durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (per esempio chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo è stato riportato un potenziamento del beta-blocco sistemico (per esempio riduzione della frequenza cardiaca,depressione miocardica). Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina). I beta–bloccanti per via orale possono esacerbare l’ipertensione di rimbalzo che può far seguito alla sospensione della clonidina. Se i due farmaci sono somministrati contemporaneamente, i beta-bloccanti devono essere sospesi diversi giorni prima della sospensione graduale della clonidina. Se si sostituisce la clonidina con la terapia con betabloccanti, l’introduzione di questi ultimi deve essere ritardata per diversi giorni dopo l’interruzione della somministrazione di clonidina. Si raccomanda di tenere il paziente sotto stretta osservazione quando un beta-bloccante viene somministrato a pazienti che ricevono medicinali che causano deplezione delle catecolamine, come la reserpina, a causa di possibili effetti additivi e dell’insorgenza di ipotensione e/o bradicardia marcata, che possono dar luogo a vertigine, sincope o ipotensione posturale. Esiste la possibilità che ipotensione, disturbi di conduzione atrioventricolare (AV) e insufficienza ventricolare sinistra insorgano in pazienti che ricevono un agente beta-bloccante quando al regime di trattamento viene aggiunto un calcio antagonista per os. La natura di qualsiasi tipo di effetto cardiovascolare tende a dipendere dal tipo di calcio antagonista usato. I derivati diidropiridinici, come la nifedipina, possono dar luogo a ipotensione, mentre il verapamil o il diltiazem hanno una maggiore propensione a dar luogo a disturbi della conduzione AV o ad insufficienza ventricolare sinistra quando vengono usati con un betabloccante. L‘uso concomitante di agenti di blocco beta-adrenergico e digitale con diltiazem o verapamil può avere effetti additivi sul prolungamento del tempo di conduzione AV. I calcio antagonisti per os possono essere usati in associazione con agenti di blocco beta-adrenergico quando la funzione cardiaca è normale, ma si deve evitarne l’uso in pazienti con compromissione della funzione cardiaca. I calcio antagonisti per via endovenosa devono essere usati con cautela in pazienti che ricevono agenti di blocco beta-adrenergico.

Sebbene TIMOPTOL-XE da solo abbia un effetto scarso o nullo sul diametro pupillare, occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall’uso concomitante di timololo maleato oftalmico ed adrenalina. I beta-bloccanti possono incrementare l’effetto ipoglicemizzante dei farmaci antidiabetici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati adeguati per supportare l'uso del timololo nelle donne in gravidanza. Il timololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario (vedere paragrafo 4.3). Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Studi epidemiologici non hanno rivelato malformazioni ma hanno manifestato un rischio di ritardo di crescita intrauterina quando i beta-bloccanti vengono somministrati per via orale. Inoltre, segni e sintomi di beta-blocco (ad es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) sono stati osservati nel neonato quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se il TIMOPTOL-XE viene somministrato fino al parto, il neonato deve essere attentamente monitorato durante i primi giorni di vita. Allattamento I beta-bloccanti sono escreti nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di timololo maleato come collirio non è probabile che siano presenti nel latte materno quantitativi sufficienti per produrre nel neonato i sintomi clinici del beta-blocco. A causa delle potenziali reazioni indesiderate serie causate dal timololo in bambini allattati al seno, si deve decidere se sospendere il farmaco o l’allattamento, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre (vedere paragrafo 4.3). Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti del TIMOPTOL-XE sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che possono insorgere disturbi visivi occasionali inclusi variazione della rifrazione, diplopia, ptosi, frequenti episodi di lieve e transitoria visione offuscata e episodi occasionali di capogiro e affaticamento che possono interferire con la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli e/o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Come altri medicinali oftalmici somministrati per via locale, il timololo è assorbito nel circolo sistemico. Questo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con gli agenti beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo somministrazione oftalmica per via topica è più bassa rispetto alla somministrazione sistemica. Le reazioni avverse elencate comprendono reazioni viste all'interno della classe dei beta-bloccanti oftalmici. Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate con la somministrazione oculare di questa o di altre formulazioni di timololo maleato negli studi clinici o con l’uso commerciale del farmaco: Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche sistemiche, inclusi angioedema, orticaria, eruzione localizzata e generalizzata, reazione anafilattica, lupus eritematoso sistemico, prurito. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia, iperglicemia, mascheramento dei segni e sintomi di ipoglicemia in diabetici insulino dipendenti. Disturbi psichiatric

Depressione, insonnia, incubi, perdita di memoria, nervosismo, allucinazione. Patologie del sistema nervoso Sincope, accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale, aumento dei segni e dei sintomi di miastenia grave, capogiri, parestesia e cefalea. Patologie dell'occhio Segni e sintomi di irritazione oculare (ad es. bruciore e dolore puntorio, prurito, lacrimazione rossore) congiuntivite, blefarite, cheratite, visione offuscata, erosione corneale, diminuita sensibilità corneale e secchezza oculare. Disturbi visivi, incluse variazioni di rifrazione (dovute in alcuni casi alla sospensione della terapia miotica), diplopia, ptosi, distacco della coroide a seguito di chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito. Patologie cardiache Bradicardia, aritmia, blocco atrioventricolare, ischemia cerebrale, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazione, arresto cardiaco, edema, dolore toracico. Patologie vascolari Ipotensione, fenomeno di Raynaud, mani e piedi freddi, claudicatio. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo (soprattutto in pazienti con preesistente malattia broncospastica), insufficienza respiratoria, dispnea, tosse, respiro corto. Patologie gastrointestinali Disgeusia, nausea, diarrea, dispepsia, bocca secca, dolore addominale, vomito. Patologie epatobiliari Epatomegalia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, eruzione cutanea simile a psoriasi o esacerbazione della psoriasi, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, artralgia. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione sessuale (ad es. impotenza), riduzione della libido, Malattia di Peyronie. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, stanchezza, sete. Esami diagnostici Cambiamenti importanti clinicamente nei parametri standard di laboratorio sono stati raramente associati con la somministrazione orale del timololo maleato. Si sono verificati lievi aumenti dell'azotemia, del potassio sierico e dell'acido urico, dei trigliceridi e minime diminuzioni dell'emoglobina, dell'ematocrito e del colesterolo HDL; tali variazioni non sono state ingravescenti o associate a manifestazioni cliniche. Effetti indesiderati potenziali Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici con il timololo dopo somministrazione sistemica possono essere considerati potenziali effetti indesiderati del timololo per uso oftalmico (fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche dei prodotti a base di timololo per uso sistemico).

Effetti indesiderati senza correlazione causale nota Le seguenti reazioni avverse sono state riportate, ma una relazione causale alla terapia con timololo maleato non è stata stabilita: edema maculare cistoide afachico, congestione nasale, effetti sul S.N.C. (es. cambiamenti comportamentali che includono confusione, allucinazioni, ansia, disorientamento, nervosismo, sonnolenza ed altri disturbi psichici), ipertensione, fibrosi retroperitoneale e pseudo-pemfigoide. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio involontario con TIMOPTOL-XE, che hanno comportato effetti sistemici simili a quelli osservati con agenti di blocco beta-adrenergico somministrati per via sistemica, quali capogiro, cefalea, respiro corto, bradicardia, broncospasmo ed arresto cardiaco. (vedere paragrafi 4.8 e 4.4). Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Gli studi hanno mostrato che il timololo non viene prontamente dializzato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici – sostanze beta-bloccanti. Codice ATC: S01ED01 TIMOPTOL-XE è una formulazione innovativa di TIMOPTOL (timololo maleato, MSD) contenente un nuovo veicolo di rilascio. TIMOPTOL-XE riduce la pressione endoculare elevata e normale sia in presenza che in assenza di glaucoma. La pressione endoculare elevata è un importante fattore di rischio nella patogenesi della perdita visiva del glaucomatoso. Più alto è il livello della pressione endoculare, maggiore è la probabilità di perdita del campo visivo e di danno a livello del nervo ottico. Gli studi clinici hanno mostrato che l'effetto ipotensivo sulla pressione endoculare di TIMOPTOL-XE in una somministrazione giornaliera è equivalente a TIMOPTOL somministrato due volte al giorno. Il veicolo di TIMOPTOL-XE aumenta il tempo di contatto del farmaco sull'occhio. Il collirio a rilascio prolungato contiene un eteropolisaccaride anionico altamente purificato derivato dalla gomma gellan. In presenza di cationi, le soluzioni acquose di gomma gellan formano un gel trasparente chiaro a basse concentrazioni polimeriche. Quando TIMOPTOL-XE viene a contatto con il sottile strato lacrimale precorneale si trasforma in gel. L'inizio d'azione del timololo maleato è in genere rapido, verificandosi circa 20 minuti dopo l'instillazione. La riduzione massima della pressione endoculare con TIMOPTOL-XE si verifica in 2-4 ore. TIMOPTOLXE ha un profilo di sicurezza simile a quello di TIMOPTOL e sono entrambi ben tollerati. La bradicardia è stata riportata meno frequentemente con TIMOPTOL-XE che con TIMOPTOL. In tre studi di confronto fra TIMOPTOL-XE 0,5% una volta al giorno e TIMOPTOL 0,5% due volte al giorno, TIMOPTOL-XE non ha abbassato la frequenza cardiaca media quanto TIMOPTOL (vedere paragrafo 4.4). Con entrambe le formulazioni di TIMOPTOL-XE, 0,25% e 0,5%, una significativa riduzione della pressione endoculare è stata mantenuta per 24 ore. TIMOPTOL-XE è un farmaco bloccante i recettori ß-adrenergici, non selettivo, privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto deprimente diretto a livello miocardico e di effetto anestetico locale (stabilizzante di membrana). Negli studi clinici il timololo maleato, rispetto alla pilocarpina e all'adrenalina, è stato in genere efficace in più pazienti e gli effetti collaterali riportati sono risultati inferiori come gravità e numero. A differenza dei miotici, il timololo maleato riduce la pressione endoculare con scarso o nessun effetto sulla accomodazione o sul diametro pupillare. In questo modo modificazioni della acuità visiva dovute ad una aumentata accomodazione non sono comuni, e non si manifestano visione offuscata o oscurata e cecit

notturna prodotte dai miotici. Inoltre, pazienti con cataratta viene evitata l'impossibilità di vedere l'opacità intorno al cristallino quando la pupilla è ristretta dai miotici. Quando i pazienti passano dai miotici a TIMOPTOL-XE, può essere necessario un esame di refrazione una volta esauriti gli effetti del miotico. Come con altri farmaci antiglaucoma, in alcuni pazienti dopo terapia prolungata è stata osservata una ridotta responsività al timololo maleato. In studi clinici con TIMOPTOL-XE in cui 164 pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni, dopo la stabilizzazione iniziale non sono state osservate differenze significative della pressione endoculare media. Questo indica che l'effetto ipotensivo del timololo maleato sulla pressione endoculare viene mantenuto.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In uno studio sulle concentrazioni plasmatiche del farmaco, l’esposizione sistemica al timololo è stata inferiore quando volontari sani hanno ricevuto TIMOPTOL-XE 0,50% una volta al giorno rispetto a quando hanno ricevuto TIMOPTOL-XE 0,50% due volte al giorno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi di 12 mesi e un mese rispettivamente su scimmie e conigli trattati con TIMOPTOL-XE per via topica, non sono stati osservati effetti indesiderati a livello oculare. La DL50 orale del timololo è 1190 mg/kg nelle femmine di topo e 900 mg/kg nelle femmine di ratto. La DL50 orale della gomma gellan è maggiore di 5000 mg/kg nel ratto. In uno studio della durata di 2 anni sulla somministrazione orale di timololo maleato in ratti , si è verificato un aumento statisticamente significativo (p 0,05) dell'incidenza di feocromocitoma nei ratti maschi trattati con 300 mg/kg/die (dose 300 volte superiore alla dose orale massima raccomandata nell'uomo). La dose orale massima raccomandata è di 60 mg di timololo; una goccia di TIMOPTOL-XE 0,50%, contiene circa 100 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo. In uno studio nei topi con somministrazione orale per l’intera durata della vita, si è verificato un aumento statisticamente significativo (p0,05) dell'incidenza complessiva di tumori polmonari benigni e maligni, polipi uterini benigni e adenocarcinoma mammario in topi femmine a dosaggi di 500 mg/kg/die (500 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo), ma non a dosi di 5 o 50 mg/kg/die. In uno studio successivo su topi femmine, in cui è stato effettuato l’esame post mortem solo dell’utero e dei polmoni, è stato di nuovo osservato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori polmonari a dosi di 500 mg/kg/die. In studi su ratti (fino a 105 settimane) e su topi (96-98 settimane) trattati con il collirio per via orale a concentrazioni fino al 5% e 3% rispettivamente, della loro dieta, non sono stati osservati né un aumento d'incidenza di tumori né segni manifesti di tossicità. Il timololo maleato si è mostrato privo di potenziale mutageno quando valutato in vivo (topo) mediante test del micronucleo e analisi citogenetiche (dosi fino a 800 mg/kg) e in vitro mediante analisi di trasformazione neoplastica della cellula (fino a 100 g/ml). Studi sulla fertilità e sulla riproduzione in ratti non hanno mostrato effetti indesiderati sulla fertilità nel maschio e nella femmina a dosi fino a 150 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo. Studi di teratogenicità con timololo in topi e conigli a dosi fino a 50 mg/kg/die (50 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo) non hanno mostrato segni di malformazioni fetali. Sebbene a questi dosaggi si fosse osservato un ritardo dell'ossificazione fetale, non si sono osservati effetti indesiderati sullo sviluppo postnatale della prole. Dosi di 1.000 mg/kg/die (1.000 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo) si sono dimostrate materno-tossiche ed hanno causato un aumento del numero di aborti fetali. Un aumento degli aborti fetali è stato anche osservato nei conigli trattati con dosi 100 volte superiori la dose orale massima raccomandata nell'uomo, in questo caso senza apparente materno-tossicità. Il collirio è privo di potenziale mutageno quando valutato in vivo (topo) mediante test del micronucleo a dosi fino a 45 mg/kg. Inoltre, la gomma gellan a concentrazioni fino a 20 mg/ml non ha mostrato mutagenicità nei test seguenti in vitro: (1) test della sintesi di DNA non schedato in epatociti di ratto, (2) test di mutagenesi su cellule di mammifero V-79 e (3) test delle aberrazioni cromosomiche in cellule ovariche di criceto cinese. Nei test di Ames, il collirio (a concentrazioni fino a 1000 mcg/piastra, che rappresenta il suo limite di solubilità) non ha indotto aumenti delle regressioni doppi o maggiori del doppio di quelli osservati con il solvente di controllo. L'effetto mutageno, quindi, non è stato evidenziato.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Gomma gellan, mannitolo, trometamolo, benzododecinio bromuro, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Non note.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Il periodo di validità dopo prima apertura del flacone è di 28 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°. Tenere il flacone nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

TIMOPTOL-XE collirio a rilascio prolungato contiene 2,5 ml di soluzione. Flacone bianco traslucido in polietilene a bassa densità, punta contagocce trasparente e tappo bianco. Il sigillo di protezione è costituito da una fascetta sull’etichetta del flacone. TIMOPTOL-XE è disponibile nelle seguenti confezioni: TIMOPTOL-XE 0,25% collirio a rilascio prolungato - flacone da 2,5 ml TIMOPTOL-XE 0,50% collirio a rilascio prolungato - flacone da 2,5 ml

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il paziente deve essere informato di evitare che la estremità del contagocce venga a contatto con l’occhio o con le zone circostanti. Il paziente deve essere informato che le soluzioni oftalmiche, se usate impropriamente, possono essere contaminate da batteri comuni che notoriamente causano infezione oculare. L’uso di soluzioni infette può causare gravi danni all’occhio e conseguente perdita della visione. Istruzioni perl’uso Non utilizzare se la fascetta di sicurezza in plastica intorno al collo del flacone è mancante o rotta. Quando si apre il flacone per la prima volta, strappare la fascetta disicurezza in plastica. Ogni volta che si usa TIMOPTOL-XE: 1. Lavarsile mani. 2. Capovolgere il flacone chiuso e scuoterlo una volta prima di ciascuna instillazione. Non è necessario scuotere il flacone più di una volta. 3. Aprire il flacone. Fare particolare attenzione che la punta del flacone contagocce non tocchi l’occhio, la pelle intorno all’occhio o le dita.

4.Inclinare la testa all’indietro e tenere il flacone capovolto sopra l’occhio. 5. Tirare la palpebra inferiore verso il basso e guardare in alto. Tenere il flacone e premerlo delicatamente sui lati appiattiti e lasciar cadere una goccia nello spazio tra la palpebra inferiore e l’occhio. 6. Premere con un dito l’angolo dell’occhio, vicino al naso, o chiudere le palpebre per 2 minuti. Questo aiuta ad impedire che il medicinale passi nel resto del corpo. 7. Ripetere le istruzioni da 4 a 6 con l’altro occhio se prescritto dal medico. 8. Rimettere il tappo e chiudere ermeticamente il flacone.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Santen Italy S.r.l. Via Roberto Lepetit, 8/10 20124 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

TIMOPTOL-XE 0,25% collirio a rilascio prolungato - flacone da 2,5 ml - A.I.C. n. 024278133 TIMOPTOL-XE 0,50% collirio a rilascio prolungato - flacone da 2,5 ml - A.I.C. n. 024278145

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Giugno 2001 Data del rinnovo più recente: Agosto 2015

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

TIMOPTOL 0,25% collirio, soluzione TIMOPTOL 0,50% collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TIMOPTOL 0,25% collirio, soluzione Un ml di collirio, soluzione contiene 3,42 mg di timololo maleato (equivalenti a 2,50 mg di timololo). TIMOPTOL 0,50% collirio, soluzione Un ml di collirio, soluzione contiene 6,83 mg di timololo maleato (equivalenti a 5,00 mg di timololo). Eccipienti con effetti noti: TIMOPTOL 0,25% collirio, soluzione Ogni ml di collirio, soluzione contiene 0,10 mg di benzalconio cloruro e 12,7 mg di fosfati. TIMOPTOL 0,50% collirio, soluzione Ogni ml di collirio, soluzione contiene 0,10 mg di benzalconio cloruro e 11,8 mg di fosfati. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

TIMOPTOL è indicato in: - pazienti con ipertensione oculare, - pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto, - pazienti afachici con glaucoma, - pazienti con angolo stretto e con episodi precedenti di chiusura d'angolo, spontanea o iatrogena, nell'occhio controlaterale, in cui sia necessario ridurre la pressione endoculare (vedere paragrafo 4.4). TIMOPTOL è anche indicato come terapia concomitante nel glaucoma pediatrico, che sia inadeguatamente controllato con altre terapie antiglaucoma.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti Posologia TIMOPTOL è disponibile in collirio, soluzione sterile allo 0,25% e allo 0,50%. La terapia iniziale raccomandata è una goccia di soluzione allo 0,25% nell'occhio o negli occhi affetti due volte al giorno. Se la risposta clinica non è adeguata, la posologia può essere variata somministrando una goccia allo 0,50% nell’occhio o negli occhi affetti due volte al giorno.

Se necessario, con TIMOPTOL può essere somministrata una terapia concomitante per la riduzione della pressione intraoculare. Non è raccomandata l’applicazione di due beta-bloccanti per uso topico (vedere paragrafo 4.4). Se la pressione endoculare si mantiene a livelli soddisfacenti, in molti pazienti la terapia può essere proseguita con un'unica somministrazione giornaliera. Modo di somministrazione Quando si usa il medicinale in presenza di occlusione nasolacrimale o si chiudono le palpebre per 2 minuti, l'assorbimento sistemico è ridotto. Questo può portare a una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e ad un aumento dell'attività locale Trasferimento da altra terapia Quando un paziente viene trasferito da un altro agente beta-bloccante per uso topico oftalmico, questo, dopo un dosaggio appropriato, deve essere sospeso per un giorno prima di iniziare il giorno successivo il trattamento con TIMOPTOL: una goccia di TIMOPTOL allo 0,25% nell'occhio affetto due volte al giorno. Se la risposta clinica è inadeguata, si può aumentare la dose ad una goccia di TIMOPTOL allo 0,50% due volte al giorno. Quando un paziente viene trasferito da un singolo agente antiglaucoma, diverso dai beta-bloccanti per uso topico, proseguire il farmaco e aggiungere una goccia di TIMOPTOL allo 0,25% in ogni occhio affetto due volte al giorno. Dal giorno successivo, sospendere il farmaco antiglaucoma precedentemente usato e proseguire con TIMOPTOL. Se è richiesta una posologia maggiore di TIMOPTOL sostituire con una goccia di soluzione allo 0,50% in ogni occhio affetto due volte al giorno. Popolazione pediatrica I dati disponibili sono limitati, pertanto l’uso di Timololo può essere raccomandato soltanto per il trattamento del glaucoma congenito primario e del glaucoma giovanile primario per un periodo di tempo transitorio in attesa di decidere un approccio chirurgico e in caso di insuccesso chirurgico in attesa di ulteriori opzioni. Posologia I medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici della terapia medica con Timololo nei pazienti pediatrici. L’uso di Timololo deve essere preceduto da una dettagliata anamnesi e da esami al fine di stabilire la presenza di anomalie a livello sistemico. A causa della limitata disponibilità di dati clinici non è possibile formulare raccomandazioni per il dosaggio (vedere anche paragrafo 5.1). Tuttavia, qualora il beneficio sia superiore al rischio, si raccomanda di usare la concentrazione minima disponibile del principio attivo una volta al giorno. Qualora la IOP non fosse sufficientemente controllata, sarà necessario prendere in considerazione l’aumento del dosaggio ad un massimo di due gocce al giorno instillate in ciascun occhio interessato. Se somministrato due volte al giorno, è preferibile lasciare intercorrere un intervallo di 12 ore tra le due instillazioni. I pazienti, soprattutto i neonati, devono essere controllati attentamente una o due ore dopo la prima dose somministrata in ambulatorio e devono essere strettamente monitorati per l’insorgenza di effetti indesiderati oculari e sistemici fino all’intervento chirurgico. Nell’uso pediatrico, una concentrazione di principio attivo pari a 0,1% può già essere sufficiente. Modo di somministrazione Al fine di limitare i potenziali effetti avversi deve essere instillata soltanto una goccia per ogni somministrazione. L’assorbimento sistemico dei beta-bloccanti per uso topico può essere ridotto da un’occlusione nasolacrimale e tenendo chiusi gli occhi il più a lungo possibile (ad esempio per 3-5 minuti) dopo l’instillazione delle gocce. Vedere anche paragrafo 4.4 e 5.2. Durata del trattamento Per il trattamento transitorio nella popolazione pediatrica, vedere anche paragrafo 4.2 “Popolazione pediatrica”.

4.3 Controindicazioni

TIMOPTOL è controindicato in pazienti con:  Patologia reattiva delle vie aeree compresa l'asma bronchiale o un'anamnesi di asma bronchiale, grave malattia polmonare cronica ostruttiva cronica.  Bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con pace-maker.  Insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogeno.  Ipersensibilità al principio attivo, ad altri beta-bloccanti o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Controindicato in gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come altri agenti oftalmici per uso topico il timololo è assorbito per via sistemica. A causa della componente beta-adrenergica, timololo, possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e le altre reazioni avverse viste con gli agenti di blocco beta-adrenergico sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo somministrazione oftalmica per via topica è più bassa rispetto alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache Nei pazienti con malattie cardiovascolari (ad es. cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e ipotensione, la terapia con beta-bloccanti deve essere valutata in modo critico e deve essere presa in considerazione la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere tenuti sotto osservazione per l'insorgenza di segni di peggioramento di queste malattie e di reazioni avverse. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati solo con cautela nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. L’insufficienza cardiaca deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare la terapia con TIMOPTOL. In pazienti con una storia di malattia cardiaca severa, devono essere tenuti sotto osservazione i segni di insufficienza cardiaca e deve essere controllata la frequenza. In seguito alla somministrazione di timololo maleato sono state segnalate reazioni cardiache, inclusa, raramente, morte associata ad insufficienza cardiaca. Patologie vascolari Pazienti con gravi disturbi/patologie circolatorie periferiche (ad es. gravi forme di malattia di Raynaud o di sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state riportate reazioni respiratorie, incluso il decesso dovuto a broncospasmo in pazienti asmatici. TIMOPTOL deve essere usato con cautela in pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) lieve/moderata e soltanto se il potenziale beneficio è superiore al potenziale rischio. Ipoglicemia/diabete I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete labile, perché i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta.

Effetti additivi del beta-blocco I beta-bloccanti possono anche mascherare i sintomi di ipertiroidismo. La sospensione brusca della terapia con beta-bloccanti può accelerare un peggioramento dei sintomi. La terapia con beta-bloccanti può aggravare i sintomi della miastenia gravis. Patologie corneali I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con malattie corneali devono essere trattati con cautela. Altri agenti beta-bloccanti L'effetto sulla pressione endoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo è somministrato a pazienti già in terapia con un agente beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente tenuta sotto controllo. Non è raccomandata l'applicazione di due agenti di blocco beta-adrenergico per uso topico (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, l'obiettivo immediato del trattamento è la riapertura dell'angolo. Questo richiede il restringimento della pupilla con un miotico. TIMOPTOL ha scarso o nessun effetto sulla pupilla. Quando TIMOPTOL è usato per ridurre la pressione intraoculare elevata nel glaucoma ad angolo chiuso deve essere impiegato con un miotico e non da solo. Reazioni anafilattiche Durante l'assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con un'anamnesi di atopia o con un'anamnesi di grave reazione anafilattica verso una varietà di allergeni possono presentare una reattività maggiore alla stimolazione ripetuta con tali allergeni e possono non rispondere alla dose di adrenalina normalmente usata per il trattamento delle reazioni anafilattiche. Distacco della coroide Il distacco della coroide è stato riportato con la somministrazione di terapia che riduce l’umor acqueo (per esempio timololo, acetazolamide) in seguito a procedure filtranti. Anestesia in caso di intervento chirurgico Le preparazioni oftalmologiche contenenti beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei β-agonisti ad es. dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato quando il paziente è in terapia con timololo. Sospensione della terapia In alcuni pazienti, dopo somministrazione di beta-bloccanti per via sistemica in corso di anestesia, è stata osservata una ipotensione grave e prolungata. Quindi, prima di un intervento chirurgico programmato, è raccomandata una sospensione graduale di TIMOPTOL. Come per i beta-bloccanti sistemici, se nei pazienti con cardiopatia coronarica è necessaria la sospensione del timololo oftalmico, la terapia deve essere sospesa gradualmente. Altri In pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, l'obiettivo immediato del trattamento è la riapertura dell'angolo. Questo richiede il restringimento della pupilla con un miotico. TIMOPTOL ha scarso o nessun effetto sulla pupilla. Quando TIMOPTOL è usato per ridurre la pressione intraoculare elevata nel glaucoma ad angolo chiuso deve essere impiegato con un miotico e non da solo. TIMOPTOL contiene benzalconio cloruro.

Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato. Uso di lenti a contatto Tolga le lenti a contatto prima di usare questo medicinale e aspetti 15 minuti prima di riapplicarle. È noto che il benzalconio cloruro può portare al cambiamento del colore delle lenti a contatto morbide. Popolazione pediatrica L'uso di Timoptol non è raccomandato negli infanti prematuri. L'uso del timololo non è raccomandato nella prima infanzia. Se l'impiego fosse necessario deve essere somministrato sotto stretto controllo dello specialista. In generale, le soluzioni di Timololo devono essere usate con cautela nei giovani pazienti con glaucoma (vedere anche paragrafo 5.2). È importante informare i genitori dei potenziali effetti indesiderati in modo che possano immediatamente interrompere la terapia farmacologica. I segni da ricercare sono per esempio tosse e sibilo. A causa della possibile comparsa di apnea e del respiro di Cheyne-Stokes, il medicinale deve essere usato con estrema cautela nei neonati, nei lattanti e nei bambini. Un monitor portatile per la verifica dell’apnea può anche essere utile per i neonati in trattamento con Timololo.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Con il timololo non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmacologica. Esiste la possibilità di effetti additivi che danno luogo a ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione oftalmica di beta-bloccanti viene somministrata insieme a calcio antagonisti per os, medicinali che causano deplezione delle catecolamine o agenti di blocco beta-adrenergico, antiaritmici (incluso l’amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, narcotici, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), e guanetidina. Durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (per esempio chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo è stato riportato un potenziamento del beta-blocco sistemico (per esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione miocardica). Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina). I beta–bloccanti per via orale possono esacerbare l’ipertensione di rimbalzo che può far seguito alla sospensione della clonidina. Se i due medicinali sono somministrati contemporaneamente, i beta-bloccanti devono essere sospesi diversi giorni prima della sospensione graduale della clonidina. Se si sostituisce la clonidina con la terapia con beta-bloccanti, l’introduzione di questi ultimi deve essere ritardata per diversi giorni dopo l’interruzione della somministrazione di clonidina. Sebbene TIMOPTOL da solo abbia un effetto scarso o nullo sul diametro pupillare, occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall’uso concomitante di timololo maleato oftalmico e adrenalina. I beta-bloccanti possono incrementare l’effetto ipoglicemizzante dei medicinali antidiabetici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati adeguati per supportare l'uso del timololo nelle donne in gravidanza. Il timololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario (vedere paragrafo 4.3). Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Studi epidemiologici non hanno rivelato malformazioni ma hanno manifestato un rischio di ritardo di crescita intrauterina quando i beta-bloccanti vengono somministrati per via orale. Inoltre, segni e sintomi di beta-blocco (ad es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) sono stati osservati nel neonato quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se il TIMOPTOL viene somministrato fino al parto, il neonato deve essere deve essere attentamente monitorato durante i primi giorni di vita. Allattamento I beta-bloccanti sono escreti nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di timololo maleato come collirio non è probabile che siano presenti nel latte materno quantitativi sufficienti per produrre nel neonato i sintomi clinici del beta-blocco. A causa delle potenziali reazioni indesiderate serie causate dal timololo in bambini allattati al seno, si deve decidere se sospendere il farmaco o l’allattamento, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre (vedere paragrafo 4.3). Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti del TIMOPTOL sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che possono insorgere disturbi visivi occasionali inclusi variazione della rifrazione, diplopia, ptosi, frequenti episodi di lieve e transitoria visione offuscata e episodi occasionali di capogiro e affaticamento che possono interferire con la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli e/o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Come altri medicinali oftalmici somministrati per via locale, il timololo è assorbito nel circolo sistemico. Questo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con gli agenti beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo somministrazione oftalmica per via topica è più bassa rispetto alla somministrazione sistemica. Le reazioni avverse elencate comprendono reazioni viste all'interno della classe dei beta-bloccanti oftalmici. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con la somministrazione oculare di questa o di altre formulazioni di timololo maleato negli studi clinici o con l’uso commerciale del farmaco. Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche sistemiche, inclusi angioedema, orticaria, eruzione localizzata e generalizzata, reazione anafilattica, lupus eritematoso sistemico, prurito. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia, iperglicemia, mascheramento dei segni e sintomi di ipoglicemia in diabetici insulino dipendenti. Disturbi psichiatrici Depressione, insonnia, incubi, perdita di memoria, nervosismo, allucinazione. Patologie del sistema nervoso Sincope, accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale, aumento dei segni e dei sintomi di miastenia grave, capogiri, parestesia e cefalea. Patologie dell'occhio Segni e sintomi di irritazione oculare (ad es. bruciore e dolore puntorio, prurito, lacrimazione rossore) congiuntivite, blefarite, cheratite, visione offuscata, erosione corneale, diminuita sensibilità corneale e secchezza oculare. Disturbi visivi, incluse variazioni di rifrazione (dovute in alcuni casi alla sospensione della terapia miotica), diplopia, ptosi, distacco della coroide a seguito di chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all'uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata.

Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito. Patologie cardiache Bradicardia, aritmia, blocco atrioventricolare, ischemia cerebrale, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazione, arresto cardiaco, edema, dolore toracico. Patologie vascolari Ipotensione, fenomeno di Raynaud, mani e piedi freddi, claudicatio. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Broncospasmo (soprattutto in pazienti con preesistente malattia broncospastica), insufficienza respiratoria, dispnea, tosse, respiro corto. Patologie gastrointestinali Disgeusia, nausea, diarrea, dispepsia, bocca secca, dolore addominale, vomito. Patologie epatobiliari Epatomegalia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, eruzione cutanea simile a psoriasi o esacerbazione della psoriasi, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, artralgia. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione sessuale (ad es. impotenza), riduzione della libido, Malattia di Peyronie. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, stanchezza, sete. Esami diagnostici Cambiamenti importanti clinicamente nei parametri standard di laboratorio sono stati raramente associati con la somministrazione orale del timololo maleato. Si sono verificati lievi aumenti dell'azotemia, del potassio sierico e dell'acido urico, dei trigliceridi e minime diminuzioni dell'emoglobina, dell'ematocrito e del colesterolo HDL; tali variazioni non sono state ingravescenti o associate a manifestazioni cliniche. Effetti indesiderati potenziali Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici con il timololo dopo somministrazione sistemica possono essere considerati potenziali effetti indesiderati del timololo per uso oftalmico (fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche dei prodotti a base di timololo per uso sistemico). Effetti indesiderati senza correlazione causale nota Le seguenti reazioni avverse sono state riportate, ma una relazione causale alla terapia con timololo maleato non è stata stabilita: edema maculare cistoide afachico, congestione nasale, effetti sul S.N.C. (es. cambiamenti comportamentali che includono confusione, allucinazioni, ansia, disorientamento, nervosismo, sonnolenza ed altri disturbi psichici), ipertensione, fibrosi retroperitoneale e pseudo pemfigoide. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio involontario con TIMOPTOL, che hanno comportato effetti sistemici simili a quelli osservati con agenti di blocco beta-adrenergico somministrati per via sistemica, quali capogiro, cefalea,respiro corto, bradicardia, broncospasmo ed arresto cardiaco (vedere paragrafi 4.8 e 4.4). Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Gli studi hanno mostrato che il timololo non viene prontamente dializzato.

5.0 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici - sostanze beta-bloccanti. Codice ATC: S01ED01 TIMOPTOL riduce la pressione endoculare elevata e normale sia in presenza che in assenza di glaucoma. La pressione endoculare elevata è un importante fattore di rischio nella patogenesi della perdita visiva del glaucomatoso. Più alto è il livello della pressione endoculare, maggiore è la probabilità di perdita del campo visivo e di danno a livello del nervo ottico. TIMOPTOL è un farmaco bloccante i recettori beta-adrenergici, non selettivo, privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto deprimente diretto a livello miocardico e di effetto anestetico locale (stabilizzante di membrana). L'inizio dell'effetto del TIMOPTOL si osserva, in genere, circa 20 minuti dopo l'instillazione e la riduzione massima della pressione endoculare si verifica entro 1-2 ore. Un abbassamento significativo della pressione endoculare può persistere per un periodo di 24 ore con TIMOPTOL allo 0,25% o allo 0,50%. Questa lunga durata di azione permette il controllo della pressione oculare durante le ore notturne. Osservazioni ripetute in un arco di tempo di 3 anni indicano che l'azione del TIMOPTOL nel ridurre la pressione endoculare è ben mantenuta. La sua azione antiipertensiva implica, probabilmente una ridotta formazione dell'umore acqueo, anche se in alcuni studi è stato osservato anche un leggero aumento del deflusso. A differenza dei miotici, TIMOPTOL riduce la pressione endoculare con poco o nessun effetto sulla accomodazione o sul diametro pupillare. In questo modo modificazioni dell'acuità visiva dovute ad una aumentata accomodazione non sono comuni e non si manifestano la visione offuscata o oscurata e la cecità notturna prodotte da miotici. Inoltre, nei pazienti con cataratta viene evitata l’incapacità di vedere intorno alle opacità lenticolari, che si verifica con la costrizione pupillare da parte dei miotici. TIMOPTOL è stato anche usato in pazienti glaucomatosi che portano lenti a contatto rigide convenzionali (PMMA) ed è stato in genere ben tollerato. Popolazione pediatrica: Sono disponibili dati molto limitati sull’uso di Timololo (0,25%, 0,5% una goccia due volte al giorno) nella popolazione pediatrica per un periodo di trattamento fino a 12 settimane. I risultati pubblicati di uno studio clinico su piccola scala, in doppio cieco, randomizzato, condotto su 105 bambini (n = 71 trattati con Timololo) di età compresa tra 12 giorni e 5 anni evidenziano in una certa misura che Timololo, nell’indicazione glaucoma congenito primario e glaucoma giovanile primario, è efficace nel trattamento a breve termine.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In uno studio su 6 soggetti sulle concentrazioni plasmatiche del farmaco, l’esposizione sistemica al timololo è stata determinata dopo somministrazione topica due volte al giorno di soluzione oftalmica allo 0,5% di timololo maleato. La concentrazione plasmatica media al picco dopo la dose del mattino è stata di 0,46 ng/ml e dopo la dose serale è stata di 0,35 ng/ml. Popolazione pediatrica: Come confermano i dati ottenuti negli adulti, l’80% di ciascuna goccia oculare passa attraverso il sistema nasolacrimale dove può essere rapidamente assorbito nella circolazione sistemica attraverso la mucosa nasale, la congiuntiva, il dotto nasolacrimale, l’orofaringe e l’intestino, o attraverso la cute per eccesso di lacrimazione. Poiché il volume ematico nei bambini è minore rispetto agli adulti, è necessario tener conto di una concentrazione in circolo più elevata. Inoltre, la via enzimatica metabolica dei neonati è immatura e ciò può causare un aumento dell’emivita di eliminazione e un potenziamento degli eventi avversi.

Dati limitati mostrano che i livelli di Timololo nel plasma dei bambini dopo somministrazione della concentrazione allo 0,25% superano notevolmente quelli degli adulti dopo somministrazione della concentrazione allo 0,5%, soprattutto nei lattanti e questi livelli aumentano presumibilmente il rischio di effetti indesiderati, quali broncospasmo e bradicardia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non si sono osservati effetti indesiderati a livello oculare in conigli e cani trattati topicamente con TIMOPTOL nel corso di studi della durata di 1 e 2 anni rispettivamente. La LD50 orale del timololo è di 1190 e 900 mg/kg in topi femmine e ratti femmine, rispettivamente. In uno studio della durata di 2 anni sulla somministrazione orale di timololo maleato in ratti, si è verificato un aumento statisticamente significativo (p 0,05) dell'incidenza di feocromocitoma nei ratti maschi trattati con 300 mg/kg/die (dose 300 volte superiore alla dose orale massima raccomandata nell'uomo). La dose orale massima raccomandata è di 60 mg di timololo; una goccia di TIMOPTOL 0.50% contiene circa 1/300 di tale dose, 0,2 mg circa. Tali differenze non sono state osservate in ratti trattati con dosi orali pari a 25-100 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo. In uno studio su topi con somministrazione orale per l’intera durata della vita, si è verificato un aumento statisticamente significativo (p  0,05) dell'incidenza complessiva di tumori polmonari benigni e maligni, polipi uterini benigni ed adenocarcinoma mammario in topi femmine a dosaggi di 500 mg/kg/die (500 volte la dose massima raccomandata nell'uomo), ma non a dosi di 5 o 50 mg/kg/die. In uno studio successivo su topi femmine, in cui è stato effettuato l’esame post mortem solo dell’utero e dei polmoni, è stato di nuovo osservato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori polmonari a dosi di 500 mg/kg/die. Il timololo maleato si è mostrato privo di potenziale mutagenico quando valutato in vivo (topo) mediante test del micronucleo e analisi citogenetiche (dosi fino a 800 mg/kg) e in vitro mediante analisi di trasformazione neoplastica della cellula (fino a 100 g/mL). Studi sulla fertilità e sulla riproduzione in ratti non hanno mostrato effetti indesiderati sulla fertilità nel maschio e nella femmina a dosi fino a 150 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo. Studi di teratogenicità con timololo in topi e conigli a dosi fino a 50 mg/kg/die (50 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo) non hanno mostrato segni di malformazioni fetali. Sebbene a questi dosaggi si fosse osservato un ritardo dell'ossificazione fetale nei ratti, non si sono osservati effetti indesiderati sullo sviluppo postnatale della prole. Dosi di 1.000 mg/kg/die (1.000 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo) si sono dimostrate materno-tossiche nei topi ed hanno causato un aumento del numero di aborti fetali. Un aumento degli aborti fetali è stato anche osservato nei conigli trattati con dosi 100 volte superiori la dose orale massima raccomandata nell'uomo, in questo caso senza apparente maternotossicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio diidrogeno fosfato diidrato, disodio fosfato dodecaidrato, benzalconio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Per la presenza di benzalconio cloruro TIMOPTOL non è compatibile con l'uso di lenti a contatto morbide (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).

6.3 Periodo di validità

3 anni. Il periodo di validità dopo prima apertura del flacone è di 28 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere il flacone nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

TIMOPTOL collirio, soluzione contiene 5 ml di soluzione. Flacone bianco traslucido in polietilene a bassa densità, punta contagocce trasparente e tappo bianco. Il sigillo di protezione è costituito da una fascetta sull’etichetta del flacone. TIMOPTOL è disponibile nelle seguenti confezioni: TIMOPTOL 0,25% collirio, soluzione – flacone da 5 ml TIMOPTOL 0,50% collirio, soluzione – flacone da 5 ml

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il paziente deve essere informato di evitare che la estremità del contagocce venga a contatto con l’occhio o con le zone circostanti. Il paziente deve essere informato che le soluzioni oftalmiche, se usate impropriamente, possono essere contaminate da batteri comuni che notoriamente causano infezione oculare. L’uso di soluzioni infette può causare gravi danni all’occhio e conseguente perdita della visione. Istruzioni per l’uso Non utilizzare se la fascetta di sicurezza in plastica intorno al collo del flacone è mancante o rotta. Quando si apre il flacone per la prima volta, strappare la fascetta di sicurezza in plastica. Ogni volta che si usa Timoptol: 1. Lavarsi le mani. 2. Aprire il flacone. Fare particolare attenzione che la punta del flacone contagocce non tocchi l’occhio, la pelle intorno all’occhio o le dita. 3.Inclinare la testa all’indietro e tenere il flacone capovolto sopra l’occhio. 4. Tirare la palpebra inferiore verso il basso e guardare in alto. Tenere il flacone e premerlo delicatamente sui lati appiattiti e lasciar cadere una goccia nello spazio tra la palpebra inferiore e l’occhio. 5. Premere con un dito l’angolo dell’occhio, vicino al naso, o chiudere le palpebre per 2 minuti. Questo aiuta ad impedire che il medicinale passi nel resto del corpo. 6. Ripetere le istruzioni da 3 a 5 con l’altro occhio se prescritto dal medico. 7. Rimettere il tappo e chiudere ermeticamente il flacone.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Santen Italy S.r.l. Via Roberto Lepetit, 8/10 20124 Milan

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

TIMOPTOL 0,25% collirio, soluzione - flacone da 5 ml - A.I.C. n. 024278107 TIMOPTOL 0,50% collirio, soluzione - flacone da 5 ml - A.I.C. n. 024278121

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Giugno 2001 Data del rinnovo più recente: Agosto 2015

10. Data di revisione del testo