PARACETAMOLO NORIDEM

1. Denominazione del medicinale

Paracetamolo Noridem 10 mg/mL soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un flacone con 100 mL contiene 1000 mg di paracetamolo. Un flacone con 50 mL contiene 500 mg di paracetamolo. Un mL contiene 10 mg di paracetamolo. Eccipienti con effetti noti: sodio 0,04 mg/mL. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione. Soluzione limpida, lievemente giallastra. L'osmolalità della soluzione per infusione varia da 285 a 315 mOsmol/kg. Il pH della soluzione per infusione varia da 5,0 a 6,0.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Paracetamolo Noridem è indicato per il trattamento a breve termine del dolore di intensità moderata, specialmente a seguito di intervento chirurgico, e per il trattamento a breve termine della febbre, quando la somministrazione per via endovenosa sia giustificata dal punto di vista clinico dall'urgente necessità di trattare il dolore o l'ipertermia, e/o quando non siano possibili altre vie di somministrazione.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Per uso endovenoso. Il flacone da 100 mL è riservato agli adulti, agli adolescenti e ai bambini con peso superiore a 33 kg. Il flacone da 50 mL è riservato ai neonati a termine, ai lattanti, ai bambini nella prima infanzia e ai bambini con peso inferiore a 33 kg.

Posologia Il dosaggio è basato sul peso del paziente (fare riferimento alla seguente tabella relativa al dosaggio) Peso del paziente Dose per somministrazione Volume per somministrazione Volume massimo di Paracetamolo Noridem (10 mg/mL) per somministrazione in base al limite superiore di peso del gruppo (mL)** Dose massima giornaliera *** ≤10 kg* 7,5 mg/kg 0,75 mL/kg 7,5 mL 30 mg/kg da >10 kg a ≤33 kg 15 mg/kg 1,5 mL/kg 49,5 mL 60 mg/kg senza superare 2 g da >33 kg a ≤50 kg 15 mg/kg 1,5 mL/kg 75 mL 60 mg/kg senza superare 3 g > 50 kg con fattori di rischio aggiuntivi per epatotossic ità 1 g 100 mL 100 mL 3 g > 50 kg senza fattori di rischio aggiuntivi per epatotossic ità 1 g 100 mL 100 mL 4 g * Neonati pre-termine: non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia per neonati pre-termine (vedere paragrafo 5.2). ** Pazienti di peso inferiore richiederanno volumi minori. L'intervallo minimo tra ciascuna somministrazione deve essere di almeno 4 ore. Non devono essere somministrate più di 4 dosi nelle 24 ore. L'intervallo minimo tra ciascuna somministrazione in pazienti con insufficienza renale grave deve essere di almeno 6 ore. ***Dose massima giornaliera: la dose massima giornaliera riportata nella tabella sopra è relativa a pazienti che non assumono altri prodotti contenenti paracetamolo e deve essere modificata di conseguenza tenendo in considerazione tali prodotti. Pazienti con compromissione renale Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 mL/min), l'intervallo minimo tra ciascuna somministrazione deve essere di almeno 6 ore (vedere paragrafo 5.2).

Adulti con insufficienza epatocellulare, alcolismo cronico, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), disidratazione: la dose massima giornaliera non deve superare i 3 g (vedere paragrafo 4.4) Modo di somministrazione Prim a della som mini strazione, il prodotto deve essere controllato visivamente per l'eventuale presenza di particelle e scolorimento. Esclusivamente monouso. Qualsiasi residuo di soluzione non utilizzata deve essere gettato. Uso endovenoso Il paracetamolo in soluzione viene somministrato come infusione endovenosa in 15 minuti. Testo per i flaconi da 50 mL e 100 mL: per prelevare la soluzione usare un ago da 0,8 mm (21 gauge) e perforare verticalmente il tappo nel punto specificamente indicato. Testo per i flaconi da 50 mL: Paracetamolo Noridem flacone da 50 mL può essere diluito anche in una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o di glucosio al 5% (da uno a nove volumi di diluente). In questo caso, usare la soluzione diluita entro l'ora successiva alla preparazione (incluso il tempo di infusione). Pazienti con peso ≤10 kg: • Il flacone di Paracetamolo Noridem non deve essere appeso come nel caso di un’infusione a causa del piccolo volume di medicinale da somministrare in questa popolazione.. • Il volume da somministrare deve essere prelevato dal flacone e può essere somministrato non diluito o diluito fino a un decimo (un volume di Paracetamolo Noridem in nove volumi di diluente) in una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o in una soluzione di glucosio 50 mg/mL (5%) e somministrato in 15 minuti. Usare la soluzione diluita entro l'ora successiva alla preparazione (incluso il tempo di infusione). • Deve essere utilizzata una siringa da 5 o 10 mL per misurare la dose appropriata per il peso del bambino e il volume desiderato. Tuttavia, non deve mai superare 7,5 mL per dose. • L'utilizzatore deve consultare le informazioni sul prodotto per le istruzioni sul dosaggio.

4.3 Controindicazioni

Paracetamolo Noridem è controindicato: • In caso di ipersensibilità al principio attivo o al propacetamolo cloridrato (profarmaco del paracetamolo) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • in caso di grave insufficienza epatocellulare.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

RISCHIO DI ERRORI TERAPEUTICI Deve essere posta cautela per evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (mL) e che possono provocare sovradosaggio accidentale e morte (vedere paragrafo 4.2). Deve essere posta cautela nella prescrizione e somministrazione di Paracetamolo Noridem per evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (mL), che possono provocare sovradosaggio accidentale e morte. È necessario assicurarsi che sia comunicata e somministrata la dose appropriata. Nella prescrizione deve essere inclusa sia la dose totale in mg sia la dose totale in volume.

Si raccomanda l’uso di un adeguato trattamento analgesico per via orale appena questa via di somministrazione sia possibile. Al fine di evitare il rischio di sovradosaggio, si deve controllare che altri medicinali somministrati non contengano né paracetamolo né propacetamolo. Dosi superiori a quelle raccomandate comportano il rischio di danni epatici molto gravi. I sintomi e i segni clinici di danno epatico (incluse epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite colestatica, epatite citolitica) sono generalmente i primi a manifestarsi dopo due giorni di somministrazione del medicinale con un picco di solito dopo 4-6 giorni. Il trattamento con l'antidoto deve essere somministrato il prima possibile (vedere paragrafo 4.9). Il paracetamolo deve essere usato con cautela in caso di: - insufficienza epatocellulare, - insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2), - alcolismo cronico, - malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), - in pazienti affetti da deficit genetico della G-6-PD (favismo). L'insorgenza di anemia emolitica è possibile a causa del ridotto apporto di glutatione a seguito della somministrazione del paracetamolo, - disidratazione. Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA) dovuta ad aciduria piroglutammica in pazienti affetti da malattie gravi, tra cui grave compromissione renale e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre cause di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dosi terapeutiche per un periodo prolungato o una combinazione di paracetamolo e flucloxacillina. In caso di sospetta HAGMA dovuta ad aciduria piroglutammica, si raccomanda l'immediata interruzione del paracetamolo e un attento monitoraggio. Può essere utile misurare la 5-oxoprolina urinaria per identificare l'aciduria piroglutammica come causa sottostante dell'HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. In associazione al trattamento con paracetamolo, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCARS), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere potenzialmente fatali o fatali. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per l'insorgere di reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, il paracetamolo deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una SCAR con l'uso di paracetamolo, il trattamento con paracetamolo non deve essere ripreso. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 100 mL, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

- Il probenecid causa una riduzione della clearance del paracetamolo di circa 2 volte, inibendo la sua coniugazione con l’acido glucuronico. In caso di trattamento concomitante con probenecid si deve considerare una riduzione della dose di paracetamolo. - La salicilamide può prolungare l'emivita di eliminazione del paracetamolo. - Occorre esercitare cautela in caso di assunzione concomitante di induttori enzimatici (vedere paragrafo 4.9). - L’uso concomitante di paracetamolo (4 g al giorno per almeno 4 giorni) con anticoagulanti orali può indurre leggere variazioni nei valori INR. In questo caso, deve essere effettuato un aumentato monitoraggio dei valori di INR durante il periodo di trattamento concomitante e per una settimana dopo l'interruzione del trattamento con paracetamolo. - Deve essere posta cautela quando il paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina poiché la somministrazione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionic

6 elevato dovuta ad acidosi piroglutammica, specialmente in pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Un grande numero di dati in donne in gravidanza non indica nè malformazioni nè tossicità fetale/neonatale. Gli studi epidemiologici sul neurosviluppo in bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario, tuttavia deve essere usato alle dose efficace più bassa, per il periodo di tempo più breve e alla frequenza più bassa possibile. Allattamento Dopo somministrazione orale, il paracetamolo è escreto in piccole quantità nel latte materno. Non sono stati segnalati effetti indesiderati sui lattanti. Di conseguenza, Paracetamolo Noridem può essere usato durante l’allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Paracetamolo Noridem non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Come tutti i farmaci a base di paracetamolo, le reazioni avverse al farmaco sono rare (1/10 000, <1/1 000) o molto rare (<1/10 000), e sono descritte di seguito: Classificazione per sistemi e organi Raro Molto raro Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Malessere Reazione di ipersensibilità Patologie vascolari Ipotensione Patologie epatobiliari Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia, Leucopenia, Neutropenia, Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi metabolica con elevato gap anionico Descrizione di reazioni avverse selezionate Durante le sperimentazioni cliniche sono state segnalate frequenti reazioni avverse nel sito di iniezione (dolore e sensazione di bruciore). Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni cutanee serie comprese sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.4.).

Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni di ipersensibilità che vanno da semplice eruzione cutanea o orticaria a shock anafilattico e che richiedono l'interruzione del trattamento. Sono stati segnalati casi di eritema, rossore, prurito e tachicardia. Acidosi metabolica con elevato gap anionico Sono stati osservati casi di acidosi metabolica con elevato gap anionico dovuta ad acidosi piroglutammica in pazienti con fattori di rischio e che usavano paracetamolo (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti può verificarsi acidosi piroglutammica in conseguenza di bassi livelli di glutatione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Esiste il rischio di danno epatico (incluse epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite colestatica, epatite citolitica), specialmente nei soggetti anziani, nei bambini, nei pazienti con patologie epatiche, in caso di alcolismo cronico, nei pazienti affetti da malnutrizione cronica e nei pazienti che ricevono induttori enzimatici. In questi casi il sovradosaggio può essere fatale. I sintomi generalmente compaiono entro le prime 24 ore e comprendono: nausea, vomito, anoressia, pallore e dolore addominale. Il sovradosaggio, 7,5 g o più di paracetamolo in singola somministrazione negli adulti e 140 mg/kg di peso corporeo in singola somministrazione nei bambini, causa citolisi epatica, che probabilmente induce una necrosi completa e irreversibile, che comporta insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia, che possono portare al coma e alla morte. Contemporaneamente, si osservano livelli aumentati delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattato deidrogenasi e della bilirubina, insieme ad una diminuzione del valore della protrombina che può mostrarsi da 12 a 48 ore dopo la somministrazione. I sintomi clinici di danno epatico si manifestano di solito già dopo due giorni e raggiungono il massimo dopo 4 -6 giorni. Misure di emergenza - Ospedalizzazione immediata. - Prima di iniziare il trattamento e prima possibile dopo il sovradosaggio, prelevare un campione di sangue per determinare i livelli plasmatici di paracetamolo. - Il trattamento include la somministrazione dell'antidoto, l'N-acetilcisteina (NAC), per via endovenosa od orale, se possibile prima della 10a ora. La NAC può, tuttavia, dare un certo grado di protezione anche dopo 10 ore, ma in questi casi occorre prolungare il trattamento. - Trattamento sintomatico. - Devono essere effettuati dei test epatici all’inizio del trattamento e ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche ritornano nella norma in una o due settimane con una piena ripresa della funzionalità epatica. Nei casi molto gravi, tuttavia, può essere necessario il trapianto del fegato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri analgesici e antipiretici, anilidi, codice ATC: N02BE01

Il meccanismo esatto con cui si esplica la proprietà analgesica e antipiretica del paracetamolo è ancora da stabilire; può coinvolgere azioni centrali e periferiche. Il paracetamolo fornisce un'azione analgesica entro 5-10 minuti dall’inizio della somministrazione. Il picco dell'effetto analgesico si ottiene in 1 ora e la durata di quest'effetto è generalmente da 4 a 6 ore. Il paracetamolo riduce la febbre in 30 minuti dall'inizio della somministrazione con una durata dell'effetto antipiretico di almeno 6 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Adulti Assorbimento La farmacocinetica del paracetamolo è lineare fino a 2 g dopo singola somministrazione e dopo somministrazioni ripetute nell'arco di 24 ore. La biodisponibilità del paracetamolo dopo infusione di 500 mg e 1 g di paracetamolo è simile a quella osservata dopo l’infusione di 1 g e 2 g di propacetamolo (corrispondente, rispettivamente, a 500 mg e 1 g di paracetamolo). La concentrazione plasmatica massima (Cmax) del paracetamolo osservata alla fine di una infusione endovenosa di 500 mg e 1 g di paracetamolo in 15 minuti è, rispettivamente, di circa 15 microgrammi/mL e 30 microgrammi/mL. Distribuzione Il volume di distribuzione del paracetamolo è di circa 1 L/kg. Il paracetamolo non si lega ampiamente alle proteine plasmatiche. A seguito dell'infusione di 1 g di paracetamolo, sono state osservate concentrazioni significative di paracetamolo (circa 1,5 microgrammi/mL) nel liquido cefalo-rachidiano dopo 20 minuti dall'infusione. Biotrasformazione Il paracetamolo è metabolizzato principalmente nel fegato seguendo due principali vie epatiche: coniugazione con acido glucuronico e coniugazione con acido solforico. Quest’ultima via viene rapidamente saturata a dosaggi che superano le dosi terapeutiche. Una piccola frazione (meno del 4%) è metabolizzata dal citocromo P450 in un intermedio reattivo (N-acetil benzochinone immina); in normali condizioni d’impiego, questa frazione viene rapidamente detossificata dal glutatione ridotto ed eliminata nelle urine dopo coniugazione con cisteina e acido mercapturico. Tuttavia, nei sovradosaggi massicci, la quantità di questo metabolita tossico aumenta. Eliminazione I metaboliti del paracetamolo sono escreti principalmente nelle urine. Il 90% della dose somministrata è escreto in 24 ore, per lo più in forma glucoronidata (60-80%) e sulfoconiugata (20-30%). Meno del 5% è eliminato in forma immodificata. L'emivita plasmatica è di 2,7 ore e la clearance corporea totale è di 18 L/h. Popolazione pediatrica I parametri farmacocinetici del paracetamolo osservati nei lattanti e nei bambini sono simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione dell’emivita plasmatica che è leggermente inferiore (1,5-2 ore) rispetto agli adulti. Nei neonati, l’emivita plasmatica è più lunga che in età infantile, circa 3,5 ore. Nei neonati, nei lattanti e nei bambini fino a 10 anni si osserva un’escrezione significativamente inferiore di glucuroconiugati e maggiore di sulfoconiugati rispetto agli adulti.

Tabella. I valori farmacocinetici correlati all'età (clearance standardizzata, *CLstd/Fos (L.h-1 70 kg-1 ), sono riportati di seguito. Età Peso (kg) CLstd/Fos (L.h-1 70 kg-1 ) 40 settimane PCA 3 mesi PNA 6 mesi PNA 1 anno PNA 2 anni PNA 5 anni PNA 8 anni PNA 3,3 6 7,5 10 12 20 25 5,9 8,8 11,1 13,6 15,6 16,3 16,3 *CLstd è la popolazione stimata per CL Popolazioni speciali Insufficienza renale In casi di grave compromissione renale (clearance della creatinina tra 10 e 30 mL/min) l’eliminazione di paracetamolo è leggermente ritardata, con un’emivita di eliminazione che varia tra 2 e 5,3 ore. Per i glucuroconiugati e i sulfoconiugati, la velocità di eliminazione è 3 volte più lenta nei soggetti con grave compromissione renale rispetto a soggetti sani. Perciò, si raccomanda di aumentare l'intervallo minimo tra due somministrazioni a 6 ore quando il paracetamolo viene somministrato a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina ≤30 mL/min) (vedere paragrafo 4.2). Anziani La farmacocinetica e il metabolismo del paracetamolo non sono modificati nei soggetti anziani. In questa popolazione, non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo oltre alle informazioni incluse in altri paragrafi di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Studi di tolleranza locale con paracetamolo nei ratti e nei conigli hanno mostrato buona tollerabilità. Nelle cavie è stata testata l'assenza di ipersensibilità ritardata da contatto. Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo Disodio fosfato anidro Acido cloridrico (per regolare il pH) Sodio idrossido (per regolare il pH) Acqua per soluzioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flacone non aperto: 2 anni Da un punto di vista microbiologico, salvo che il metodo di apertura precluda il rischio di contaminazione batterica, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell’utilizzatore. Testo per il flacone da 50 mL: Anche se diluito in una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o di glucosio 50 mg/mL (5%), la soluzione deve essere usata immediatamente. Tuttavia, se la soluzione non viene usata immediatamente, non deve essere conservata per più di 1 ora (compreso il tempo di infusione).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Non refrigerare o congelare. Tenere il confezionamento primario nel sacchetto di plastica metallizzata e nella scatola di cartone per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo l'apertura del sacchetto di plastica metallizzata, il medicinale deve essere usato immediatamente.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi di plastica in polipropilene da 50 mL e 100 mL, con capsula di chiusura in plastica modellata, guarnizione in gomma (di tipo II) e anello a strappo o con capsula di chiusura con elastomeri inglobati (porte gemelle). Ogni flacone è alloggiato in un sacchetto protettivo in plastica metallizzata. I flaconi da 50 mL e 100 mL sono disponibili in confezioni da 1, 5, 10 e 12 flaconi. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Testo per i flaconi da 50 mL e 100 mL: Prima della somministrazione, il prodotto deve essere controllato visivamente per l'eventuale presenza di particelle o scolorimento. Esclusivamente monouso. Qualsiasi residuo di soluzione non utilizzata deve essere gettato. La soluzione diluita deve essere controllata visivamente e non deve essere usata in presenza di opalescenza, particelle visibili o precipitato. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Noridem Enterprises Limite

Evagorou And Makariou Mitsi Building 3, Office 115 1065 Nicosia, Cipro

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

052017011 - "10 Mg/ML Soluzione Per Infusione" 1 Flacone In Pp Da 100 ML 052017023 - "10 Mg/ML Soluzione Per Infusione" 1 Flacone In Pp Da 50 ML 052017035 - "10 Mg/ML Soluzione Per Infusione" 5 Flaconi In Pp Da 100 ML 052017047 - "10 Mg/ML Soluzione Per Infusione" 5 Flaconi In Pp Da 50 ML 052017050 - "10 Mg/ML Soluzione Per Infusione" 10 Flaconi In Pp Da 100 ML 052017062 - "10 Mg/ML Soluzione Per Infusione" 10 Flaconi In Pp Da 50 ML 052017074 - "10 Mg/ML Soluzione Per Infusione" 12 Flaconi In Pp Da 100 ML 052017086 - "10 Mg/ML Soluzione Per Infusione" 12 Flaconi In Pp Da 50 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo