TREVICTA

1. Denominazione del medicinale

TREVICTA 175 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato TREVICTA 263 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato TREVICTA 350 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato TREVICTA 525 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

175 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 273 mg di paliperidone palmitato in 0,88 mL equivalenti a 175 mg di paliperidone. 263 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 410 mg di paliperidone palmitato in 1,32 mL equivalenti a 263 mg di paliperidone. 350 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 546 mg di paliperidone palmitato in 1,75 mL equivalenti a 350 mg di paliperidone. 525 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni siringa pre-riempita contiene 819 mg di paliperidone palmitato in 2,63 mL equivalenti a 525 mg di paliperidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato. La sospensione è di colore da bianco a biancastro. La sospensione è a pH neutro (circa 7,0).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

TREVICTA, formulazione iniettabile a somministrazione trimestrale, è indicato per la terapia di mantenimento della schizofrenia in pazienti adulti che sono clinicamente stabili con la formulazione di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia I pazienti trattati adeguatamente con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile (preferibilmente per quattro o più mesi) e per i quali non è richiesto un aggiustamento della dose, possono passare a paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione trimestrale. La terapia con TREVICTA deve essere iniziata al posto della successiva somministrazione programmata di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile (± 7 giorni). La dose d

TREVICTA deve basarsi sulla precedente dose di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile moltiplicata per 3,5 - come riportato nella tabella seguente: Dosi di TREVICTA per pazienti trattati adeguatamente con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile Se l’ultima dose di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile è Iniziare TREVICTA alla dose seguente 50 mg 175 mg 75 mg 263 mg 100 mg 350 mg 150 mg 525 mg Non è stata studiata una dose di TREVICTA equivalente alla dose di 25 mg di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile. Dopo la dose iniziale, TREVICTA deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare una volta ogni 3 mesi (± 2 settimane, vedere anche paragrafo “Dose dimenticata”). Se necessario, l’aggiustamento della dose di TREVICTA può essere fatto ogni 3 mesi, con incrementi nel range 175-525 mg in base alla tollerabilità e/o efficacia individuale del paziente. Data la natura del rilascio prolungato di TREVICTA, la risposta del paziente a un aggiustamento della dose potrebbe non risultare evidente per diversi mesi (vedere paragrafo 5.2). Se il paziente resta sintomatico, deve essere gestito secondo la pratica clinica. Passaggio da altri medicinali antipsicotici I pazienti non devono passare direttamente da altri antipsicotici poiché paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione trimestrale deve essere iniziato solo dopo che il paziente è stato stabilizzato con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile. Passaggio da TREVICTA ad altri medicinali antipsicotici Se si interrompe TREVICTA devono essere considerate le sue caratteristiche di rilascio prolungato. Passaggio da TREVICTA a paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile Per passare da TREVICTA a paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile, quest’ultimo deve essere somministrato al posto della successiva dose di TREVICTA programmata, utilizzando una dose divisa per 3,5 - come riportato nella tabella seguente. Non è necessario seguire la posologia iniziale descritta nel foglio illustrativo di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile. La somministrazione di quest’ultimo deve poi continuare a intervalli mensili come descritto nel foglio illustrativo. Dosi di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile per pazienti che passano da TREVICTA Se l’ultima dose di TREVICTA è Iniziare paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile 3 mesi dopo, alla dose seguente 175 mg 50 mg 263 mg 75 mg 350 mg 100 mg 525 mg 150 mg Passaggio da TREVICTA a paliperidone orale a rilascio prolungato una volta al giorno Per passare da TREVICTA a paliperidone compresse a rilascio prolungato, la somministrazione giornaliera di paliperidone compresse a rilascio prolungato deve iniziare 3 mesi dopo l’ultima dose di TREVICTA e il trattamento deve continuare come descritto nella tabella sottostante. Questa riporta i regimi raccomandati di conversione della dose che consentono ai pazienti precedentemente stabilizzati con dosi diverse di TREVICTA di ottenere una simile esposizione a paliperidone compresse a rilascio prolungato.

Dosi di paliperidone compresse a rilascio prolungato per pazienti che passano da TREVICTA* Ultima dose di TREVICTA (settimana 0) Numero della settimana dopo l’ultima dose di TREVICTA Dalla settimana 12 alla settimana 18 inclusa Dalla settimana 19 alla settimana 24 inclusa Dalla settimana 25 in avanti Dose giornaliera di paliperidone compresse a rilascio prolungato 175 mg 3 mg 3 mg 3 mg 263 mg 3 mg 3 mg 6 mg 350 mg 3 mg 6 mg 9 mg 525 mg 6 mg 9 mg 12 mg * Tutte le dosi di paliperidone compresse a rilascio prolungato in unica somministrazione giornaliera devono essere personalizzate per il singolo paziente, prendendo in considerazione variabili come il motivo per lo switching, la risposta al precedente trattamento con paliperidone, la gravità dei sintomi psicotici e/o la propensione agli effetti collaterali. Dose dimenticata Finestra posologica TREVICTA deve essere assunto ogni 3 mesi. Per evitare di perdere una dose di TREVICTA è possibile praticare l’iniezione ai pazienti fino a 2 settimane prima o 2 settimane dopo il termine stabilito di 3 mesi. Dose dimenticata Se è stata saltata la dose programmata e il tempo trascorso dall’ultima iniezione è Azione > 3½ mesi fino a 4 mesi L’iniezione deve essere effettuata il più presto possibile e poi si deve riprendere la cadenza trimestrale. da 4 mesi a 9 mesi Il regime raccomandato per iniziare di nuovo il trattamento è riportato nella tabella sottostante. > 9 mesi Ricominciare il trattamento utilizzando paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile come descritto nel foglio illustrativo del prodotto. TREVICTA può essere ripreso dopo che il paziente è stato trattato adeguatamente con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile, preferibilmente per quattro o più mesi. Regime raccomandato per iniziare di nuovo il trattamento dopo una mancata assunzione di TREVICTA da 4 a 9 mesi Se l’ultima dose di TREVICTA era Somministrare paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile, due dosi a distanza di una settimana (nel muscolo deltoide) Poi somministrare TREVICTA (nel muscolo deltoidea o nel gluteo) Giorno 1 Giorno 8 1 mese dopo il giorno 8 175 mg 50 mg 50 mg 175 mg 263 mg 75 mg 75 mg 263 mg 350 mg 100 mg 100 mg 350 mg 525 mg 100 mg 100 mg 525 mg a Vedere anche Informazioni destinate al medico o agli operatori sanitari sulla scelta dell’ago per le iniezioni nel deltoide in base al peso corporeo.

Popolazioni speciali Anziani L’efficacia e la sicurezza nei soggetti di età > 65 anni non sono state stabilite. In generale, la posologia di TREVICTA raccomandata per i pazienti anziani con funzione renale normale è la stessa dei pazienti adulti più giovani con funzione renale normale. Tuttavia, poiché i pazienti anziani potrebbero presentare una ridotta funzione renale, vedere il paragrafo Compromissione renale qui di seguito per le raccomandazioni sulla posologia in pazienti affetti da compromissione renale. Compromissione renale TREVICTA non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 50 a < 80 mL/min) la dose deve essere aggiustata e il paziente deve essere stabilizzato usando paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile e successivamente passare a TREVICTA. TREVICTA non è raccomandato in pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 mL/min). Compromissione epatica TREVICTA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. In base all’esperienza con paliperidone orale, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Dal momento che paliperidone non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica grave, in tali pazienti si raccomanda cautela (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di TREVICTA in bambini e adolescenti di età < 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione TREVICTA è destinato solo ad un uso intramuscolare. Non deve essere somministrato in nessun altro modo. Ciascuna iniezione deve essere praticata solo da un operatore sanitario che somministra l’intera dose in una singola iniezione. TREVICTA deve essere iniettato lentamente e in profondità nel muscolo deltoide o nel gluteo. In caso di fastidio a livello della sede di iniezione, all’iniezione successiva deve essere considerato il passaggio dal gluteo al deltoide (e viceversa) (vedere paragrafo 4.8). TREVICTA deve essere somministrato utilizzando esclusivamente gli aghi a parete sottile forniti nella confezione di TREVICTA. Gli aghi presenti nella confezione di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile o altri aghi disponibili in commercio non devono essere utilizzati per somministrare TREVICTA (vedere Informazioni destinate al medico o agli operatori sanitari). Il contenuto della siringa preriempita deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di materiale estraneo o di cambiamenti di colore prima della somministrazione. È importante agitare la siringa vigorosamente tenendo la punta verso l’alto e flettendo il polso per almeno 15 secondi per garantire una sospensione omogenea. TREVICTA deve essere somministrato entro i successivi 5 minuti. Se passano più di 5 minuti prima che l’iniezione sia praticata, agitare di nuovo vigorosamente per almeno 15 secondi per risospendere di nuovo il medicinale (vedere Informazioni destinate al medico o agli operatori sanitari). Somministrazione nel muscolo deltoide L’ago specifico per la somministrazione di TREVICTA nel muscolo deltoide è determinato dal peso del paziente.  Per un peso ≥ 90 kg, si deve usare l’ago da 1½ pollici, 22 G (0,72 mm x 38,1 mm).  Per un peso < 90 kg, si deve usare l’ago da 1 pollice, 22 G (0,72 mm x 25,4 mm).

TREVICTA deve essere somministrato al centro del muscolo deltoide. Le iniezioni nel deltoide devono essere alternate tra i due muscoli deltoidi. Somministrazione nel gluteo L’ago da usare per la somministrazione di TREVICTA nel gluteo è quello da 1½ pollici, 22 G (0,72 mm x 38,1 mm) indipendentemente dal peso corporeo. TREVICTA deve essere somministrato nel quadrante superiore esterno del gluteo. Le iniezioni nel gluteo devono essere alternate tra i due muscoli gluteali. Somministrazione incompleta Per evitare una somministrazione incompleta di TREVICTA, la siringa pre-riempita deve essere agitata vigorosamente per almeno 15 secondi entro i 5 minuti prima della somministrazione per garantire una sospensione omogenea (vedere Informazioni destinate al medico o agli operatori sanitari). Tuttavia, nel caso la dose non sia iniettata completamente, la quota di dose rimasta nella siringa non deve essere re-iniettata, e non si deve somministrare un’altra dose poiché è difficile stimare la quantità effettivamente iniettata. Il paziente deve essere monitorato attentamente e gestito in modo clinicamente appropriato fino alla successiva iniezione trimestrale programmata di TREVICTA.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, al risperidone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Uso in pazienti in stato di agitazione acuta o in stato psicotico grave TREVICTA non deve essere utilizzato per gestire stati di agitazione acuta o stati psicotici gravi quando è richiesto un immediato controllo dei sintomi. Intervallo QT Prestare cautela quando si prescrive paliperidone in pazienti con disturbi cardiovascolari noti o con una storia familiare di prolungamento del tratto QT e in caso di uso concomitante di altri farmaci ritenuti in grado di prolungare l’intervallo QT. Sindrome neurolettica maligna Con paliperidone è stata riportata la Sindrome Neurolettica Maligna (SNM), caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazioni dello stato di coscienza e livelli sierici elevati di creatinfosfochinasi. Ulteriori manifestazioni cliniche possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente mostra segni o sintomi indicativi di SNM, il trattamento con paliperidone deve essere interrotto, tenendo in considerazione la natura del rilascio prolungato di TREVICTA. Discinesia tardiva/sintomi extrapiramidali I medicinali con azione antagonista sui recettori dopaminergici sono stati associati all’induzione di discinesia tardiva caratterizzata da movimenti ritmici e involontari, soprattutto della lingua e/o del viso. Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare l’interruzione di qualsiasi antipsicotico, incluso paliperidone, tenendo presente la natura del rilascio prolungato di TREVICTA.

Si richiede cautela nei pazienti che assumono entrambi, psicostimolanti (ad es. metilfenidato) e paliperidone in concomitanza, poiché i sintomi extrapiramidali possono emergere quando si apportano aggiustamenti alla dose di uno o entrambi i medicinali. Si raccomanda la sospensione graduale del trattamento con stimolanti (vedere paragrafo 4.5). Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Con paliperidone sono stati segnalati eventi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi. I pazienti con una storia clinicamente significativa di bassa conta di globuli bianchi (WBC) o con una leucopenia/ neutropenia farmaco-indotta devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e deve essere presa in considerazione l’interruzione di TREVICTA al primo segno di declino clinicamente significativo del WBC in assenza di altri fattori causali. I pazienti con una neutropenia clinicamente significativa devono essere monitorati attentamente per febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati tempestivamente qualora si presentassero tali sintomi o segni. I pazienti con una neutropenia grave (conta assoluta dei neutrofili < 1 x 109 /L) devono interrompere TREVICTA e il loro WBC deve essere seguito fino alla risoluzione. Deve essere tenuta in considerazione la natura del rilascio prolungato di TREVICTA. Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi anche in pazienti che in precedenza hanno tollerato risperidone orale o paliperidone orale (vedere paragrafo 4.8). Iperglicemia e diabete mellito Con paliperidone sono stati segnalati iperglicemia, diabete mellito ed esacerbazione di un diabete preesistente, compreso coma diabetico e chetoacidosi. Si consiglia un appropriato monitoraggio clinico in conformità alle linee guida utilizzate per gli antipsicotici. I pazienti trattati con TREVICTA devono essere monitorati per i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per valutare un peggioramento del controllo glicemico. Aumento di peso Con l’uso di TREVICTA è stato riportato un significativo aumento del peso corporeo. Il peso deve essere monitorato regolarmente. Uso in pazienti con tumori prolattina-dipendenti Studi in colture cellulari suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori mammari umani può essere stimolata dalla prolattina. Sebbene negli studi clinici ed epidemiologici non sia stata finora dimostrata una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi medica rilevante. Paliperidone deve essere utilizzato con cautela in pazienti con un tumore preesistente che potrebbe essere prolattina-dipendente. Ipotensione ortostatica Paliperidone può indurre ipotensione ortostatica in alcuni pazienti a causa della sua azione alfabloccante. Negli studi clinici di TREVICTA lo 0,3% dei soggetti ha riportato una reazione avversa correlata a ipotensione ortostatica. TREVICTA deve essere utilizzato con cautela in pazienti con malattie cardiovascolari note (es., insufficienza cardiaca, infarto del miocardio o ischemia, difetti della conduzione), malattia cerebrovascolare, oppure condizioni che predispongono il paziente all’ipotensione (come la disidratazione e l’ipovolemia).

Convulsioni TREVICTA deve essere utilizzato con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o altre condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva. Insufficienza renale Le concentrazioni plasmatiche di paliperidone sono aumentate nei pazienti con insufficienza renale. Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 50 mL/min fino a < 80 mL/min), la dose deve essere aggiustata, il paziente deve essere stabilizzato impiegando paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile e poi passare a TREVICTA. TREVICTA non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 mL/min). (Vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Insufficienza epatica Non ci sono dati disponibili in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh). Si raccomanda cautela nell’utilizzare paliperidone in tali pazienti. Pazienti anziani con demenza TREVICTA non è stato studiato in pazienti anziani affetti da demenza. TREVICTA non è raccomandato per trattare pazienti anziani con demenza a causa del rischio aumentato di mortalità globale e di reazioni avverse cerebrovascolari. L’esperienza con risperidone citata di seguito è considerata valida anche per paliperidone. Mortalità globale In una metanalisi di 17 studi clinici controllati, pazienti anziani con demenza trattati con altri antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina, hanno mostrato un rischio di mortalità maggiore rispetto al placebo. Tra quelli trattati con risperidone la mortalità è stata del 4%, rispetto al 3,1% del placebo. Reazioni avverse cerebrovascolari In studi clinici randomizzati controllati verso placebo condotti su pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo e olanzapina, è stato osservato un rischio circa tre volte maggiore di reazioni avverse cerebrovascolari. Il meccanismo alla base dell’aumento del rischio non è noto. Morbo di Parkinson e Demenza con corpi di Lewy I medici devono ponderare rischi e benefici nel prescrivere TREVICTA a pazienti affetti da Morbo di Parkinson o da Demenza con corpi di Lewy (DLB) poiché entrambi i gruppi di pazienti potrebbero essere soggetti ad un rischio maggiore di insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna, così come mostrare una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Le manifestazioni di tale maggiore sensibilità possono includere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extrapiramidali. Priapismo È stato riportato che i farmaci antipsicotici (compreso paliperidone) con effetti di blocco alfaadrenergico inducono priapismo. I pazienti devono essere informati che qualora il priapismo non si risolva entro 4 ore, devono cercare assistenza medica con urgenza.

Regolazione della temperatura corporea Ai farmaci antipsicotici è stata attribuita la compromissione della capacità del corpo di abbassare la temperatura corporea centrale. Si consiglia di prestare particolare attenzione nel prescrivere TREVICTA a pazienti che potrebbero essere esposti a condizioni che possono contribuire ad un aumento della temperatura corporea centrale, come ad es., esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, trattamento concomitante di medicinali ad attività anticolinergica, o essere soggetti a disidratazione. Tromboembolismo venoso Sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (TEV) con i farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con TREVICTA e devono essere intraprese misure preventive. Effetto antiemetico Negli studi preclinici con paliperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Tale effetto, qualora si verificasse nell’uomo, potrebbe mascherare i segni ed i sintomi di sovradosaggio di alcuni medicinali o di condizioni quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale. Somministrazione Prestare attenzione ad evitare di iniettare inavvertitamente TREVICTA in un vaso sanguigno. Sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera La sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS) è stata osservata durante chirurgia della cataratta in pazienti trattati con medicinali ad effetto antagonista sui recettori alfa 1a-adrenergici, come TREVICTA (vedere paragrafo 4.8). L’IFIS può aumentare il rischio di complicazioni oculari durante e dopo l’operazione. L’uso corrente o passato di medicinali con effetto antagonista sui recettori alfa 1a-adrenergici deve essere reso noto al chirurgo oftalmico prima dell’intervento chirurgico. Il potenziale beneficio della sospensione della terapia alfa1-bloccante prima dell'intervento di cataratta non è stato stabilito e deve essere valutato rispetto al rischio di interrompere la terapia antipsicotica. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1mmol di sodio (23 mg) per dose, quindi è essenzialmente privo di sodio

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Si raccomanda cautela nel prescrivere TREVICTA con medicinali di cui sia nota la capacità di prolungare l’intervallo QT, come ad es., gli antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina, disopiramide) e gli antiaritmici di classe III (ad es., amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni antibiotici (ad es., fluorochinoloni), alcuni altri antipsicotici ed alcuni antimalarici (ad es., meflochina). Questo elenco è indicativo e non esaustivo. Potenziale capacità di TREVICTA di influire su altri medicinali Non si ritiene che paliperidone possa causare interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con medicinali che vengono metabolizzati da isoenzimi del citocromo P450.

Considerati gli effetti primari di paliperidone sul sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.8), TREVICTA deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri medicinali ad azione centrale, ad es., ansiolitici, gran parte degli antipsicotici, gli ipnotici, gli oppiacei, etc. o con l’alcol. Paliperidone potrebbe antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se questa associazione fosse ritenuta necessaria, soprattutto nella fase terminale del Morbo di Parkinson in, deve essere prescritta la dose minima efficace di ciascun trattamento. A causa del suo potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), si potrebbe osservare un effetto additivo quando TREVICTA è somministrato con altri medicinali che possiedono tale potenziale, come ad es. altri antipsicotici, triciclici. Si raccomanda cautela nel caso in cui paliperidone venga somministrato in associazione con altri medicinali ritenuti in grado di abbassare la soglia convulsiva (cioè fenotiazine o butirrofenoni, triciclici o SSRI, tramadolo, meflochina, etc.). La co-somministrazione di paliperidone orale a rilascio prolungato allo stato stazionario (12 mg una volta al giorno) con compresse a rilascio prolungato di acido valproico + valproato sodico (da 500 a 2 000 mg una volta al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica del valproato allo stato stazionario. Non è stato condotto alcuno studio sull’interazione tra TREVICTA e litio, tuttavia un’interazione farmacocinetica è improbabile. Potenziale capacità di altri medicinali di influire su TREVICTA Studi in vitro indicano che il CYP2D6 e il CYP3A4 potrebbero essere coinvolti in minima parte nel metabolismo di paliperidone, ma non ci sono indicazioni né in vitro né in vivo che tali isoenzimi svolgano un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. La co-somministrazione di paliperidone orale con paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di paliperidone. La co-somministrazione di paliperidone orale a rilascio prolungato una volta al giorno con carbamazepina 200 mg due volte al giorno ha causato una diminuzione del 37% circa della Cmax e della AUC medie di paliperidone allo stato stazionario. Questa diminuzione è causata, in misura sostanziale, da un aumento del 35% nella clearance renale di paliperidone probabilmente come risultato dell'induzione della P-gp renale da parte della carbamazepina. Una diminuzione minore della quota di principio attivo escreta immodificata nelle urine suggerisce solo un effetto minimo sul metabolismo del CYP o sulla biodisponibilità di paliperidone durante la co-somministrazione di carbamazepina. Con dosi più elevate di carbamazepina potrebbero verificarsi diminuzioni più consistenti delle concentrazioni plasmatiche di paliperidone. All’inizio di un trattamento con carbamazepina, la dose di TREVICTA deve essere rivalutata e se necessario aumentata. Viceversa, in caso di interruzione della terapia con carbamazepina, la dose di TREVICTA deve essere rivalutata e se necessario diminuita. Deve essere tenuta in considerazione la lunga durata d’azione di TREVICTA. La co-somministrazione di una singola dose di compressa di paliperidone orale a rilascio prolungato da 12 mg con compresse a rilascio prolungato di acido valproico + valproato sodico (due compresse da 500 mg una volta al giorno) ha prodotto un aumento di circa il 50% della Cmax e della AUC di paliperidone, probabilmente in conseguenza a un aumentato assorbimento orale. Dal momento che non è stato osservato alcun effetto sulla clearance sistemica, non ci si aspetterebbe un'interazione clinicamente significativa tra compresse a rilascio prolungato di acido valproico + valproato sodico e TREVICTA iniezione intramuscolare. Questa interazione non è stata studiata con TREVICTA.

Uso concomitante di TREVICTA con risperidone o paliperidone orale Poiché paliperidone è il principale metabolita attivo di risperidone, deve essere usata cautela quando TREVICTA è co-somministrato con risperidone o paliperidone per via orale per lunghi periodi di tempo. I dati di sicurezza che riguardano l'uso concomitante di TREVICTA con altri antipsicotici sono limitati. Uso concomitante di Trevicta con psicostimolanti L'uso combinato di psicostimolanti (ad es. metilfenidato) con paliperidone può portare a sintomi extrapiramidali quando si apportano modifiche ad uno o ad entrambi i trattamenti (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati adeguati in merito all’uso di paliperidone durante la gravidanza. Paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare e paliperidone somministrato per via orale non si sono dimostrati teratogeni in studi condotti sugli animali, ma sono stati osservati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I neonati esposti a paliperidone durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o da astinenza dopo il parto che potrebbero variare per gravità e durata. Ci sono state segnalazioni di irrequietezza, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi dell'alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente. TREVICTA non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di chiara necessità. Dato che paliperidone è stato rinvenuto nel plasma fino a 18 mesi dopo una singola dose di TREVICTA, deve essere data opportuna considerazione alla lunga durata d’azione di TREVICTA, poiché l’esposizione materna a TREVICTA prima e durante la gravidanza può portare a reazioni avverse nel neonato. Allattamento Paliperidone viene escreto nel latte materno in misura tale che sono possibili effetti sul neonato allattato al seno nei casi in cui vengano somministrate dosi terapeutiche a donne in allattamento. Dato che paliperidone è stato rinvenuto nel plasma fino a 18 mesi dopo una singola somministrazione di TREVICTA, deve essere data opportuna considerazione alla lunga durata d’azione di TREVICTA, poiché i neonati allattati al seno possono essere a rischio anche con somministrazioni di TREVICTA molto precedenti all’allattamento. TREVICTA non deve essere usato durante il periodo di allattamento. Fertilità Non sono stati osservati effetti rilevanti negli studi non-clinici.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Paliperidone può avere influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, a causa di effetti potenziali a carico del sistema nervoso e di natura visiva, quali sedazione, sonnolenza, sincope e visone offuscata (vedere paragrafo 4.8). Pertanto ai pazienti deve essere consigliato di non guidare o usare macchinari fin quando non sia nota la sensibilità individuale a TREVICTA.

12

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più frequentemente in ≥ 5% dei pazienti in due studi clinici controllati in doppio cieco di TREVICTA sono state aumento di peso, infezione delle vie respiratorie superiori, ansia, cefalea, insonnia e reazione in sede di iniezione. Tabella delle reazioni avverse Quelle che seguono sono tutte le reazioni avverse riportate con paliperidone, per categoria di frequenza stimata, negli studi clinici di paliperidone palmitato. Si applicano i seguenti termini e frequenze: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); rara (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto rara (< 1/10 000); e non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Molto comune Comune Non comune Rara Non notaa Infezioni ed infestazioni infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, influenza infezione polmonare, bronchite, infezione delle vie respiratorie, sinusite, cistite, infezione auricolare, tonsillite, onicomicosi, cellulite, ascesso sottocutaneo infezione oculare, acarodermatite Patologie del sistema emolinfopoietico conta dei leucociti diminuita, anemia neutropenia, trombocitopenia, conta eosinofila aumentata agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità reazione anafilattica Patologie endocrine iperprolattinemiab secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico, presenza di glucosio nelle urine Disturbi del metabolismo e della nutrizione iperglicemia, peso aumentato, peso diminuito, appetito ridotto diabete mellitod , iperinsulinemia, appetito aumentato, anoressia, trigliceridi ematici aumentati, colesterolo ematico aumentato chetoacidosi diabetica, ipoglicemia, polidipsia intossicazione da acqua Disturbi psichiatrici insonniae agitazione, depressione, ansia disturbi del sonno, mania, libido diminuita, nervosismo, incubi catatonia, stato confusionale, sonnambulismo, appiattimento affettivo, anorgasmia Disturbo dell’alimentazion e correlato al sonn

Patologie del sistema nervoso parkinsonismoc , acatisiac , sedazione/ sonnolenza, distoniac , capogiri, discinesiac , tremore, cefalea discinesia tardiva, sincope, iperattività psicomotoria, instabilità posturale, alterazioni dell’attenzione, disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia sindrome neurolettica maligna, ischemia cerebrale, non reattività agli stimoli, perdita di coscienza, riduzione del livello di coscienza, convulsionie , disturbi dell’equilibrio, coordinazione anormale, titubazione della testa coma diabetico Patologie dell’occhio visione offuscata, congiuntivite, occhio secco glaucoma, disturbi del movimento oculare, roteazione degli occhi, fotofobia, lacrimazione aumentata, iperemia oculare sindrome dell'iride a bandiera (intraoperatoria) Patologie dell’orecchio e del labirinto vertigini, tinnito, dolore all’orecchio Patologie cardiache tachicardia blocco atrioventricolare, disturbo della conduzione, prolungamento dell’intervallo QT all’ECG, sindrome da tachicardia ortostatica, bradicardia, elettrocardiogramma anormale, palpitazioni fibrillazione atriale, aritmia sinusale Patologie vascolari ipertensione ipotensione, ipotensione ortostatica embolia polmonare, trombosi venosa, rossore del viso ischemia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse, congestione nasale dispnea, dolore faringolaringeo, epistassi sindrome da apnea del sonno, congestione polmonare, congestione del tratto respiratorio rantoli, sibili iperventilazione, infezione polmonare da aspirazione, disfonia Patologie gastrointestinali dolore addominale, vomito, nausea, stipsi, diarrea, dispepsia, mal di denti fastidio addominale, gastroenterite, disfagia, bocca secca, flatulenza pancreatite, ostruzione intestinale, lingua tumefatta, incontinenza fecale, fecaloma, cheilite ile

Patologie epatobiliari transaminasi aumentate gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo orticaria, prurito, eruzione cutanea, alopecia, eczema, pelle secca, eritema, acne eruzione da farmaco, ipercheratosi, dermatite seborroica, forfora sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica, angioedema, alterazione del colore della pelle Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo dolore muscoloscheletric o, lombalgia, artralgia creatina fosfochinasi ematica aumentata, spasmi muscolari, rigidità articolare, debolezza muscolare rabdomiolisi, tumefazione articolare postura anomala Patologie renali e urinarie incontinenza urinaria, pollachiuria, disuria ritenzione urinaria Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali sindrome da astinenza da sostanza d’abuso neonatale (vedere paragrafo 4.6) Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella amenorrea, disfunzione erettile, disturbi eiaculatori, disturbi mestrualie , ginecomastia, galattorrea, disfunzione sessuale, dolore mammario Priapismo, fastidio mammario, ingorgo mammario, aumento di volume mammario, secrezione vaginale Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia, astenia, stanchezza, reazione in sede di iniezione edema della faccia, edemae , temperatura corporea aumentata, andatura anomala, dolore toracico, fastidio toracico, malessere, indurimento ipotermia, brividi, sete, sindrome da sospensione del farmaco, ascesso in sede di iniezione, cellulite in sede di iniezione, cisti in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione a temperatura corporea diminuita, necrosi in sede di iniezione, ulcera in sede di iniezione Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura cadut

15 a La frequenza delle reazioni avverse è definita come “non nota” in quanto non sono state osservate in studi clinici su paliperidone palmitato. Queste originano sia da segnalazioni spontanee post marketing per i quali la frequenza non può essere stabilita sia da studi clinici su risperidone (qualsiasi formulazione) o paliperidone orale e/o report post marketing b Fare riferimento a ‘iperprolattinemia’ sotto. c Fare riferimento a ‘sintomi extrapiramidali’ sotto. d In studi clinici controllati con placebo, il diabete mellito è stato segnalato nello 0,32 % dei pazienti trattati con paliperidone iniettabile a somministrazione mensile rispetto ad una percentuale dello 0,39 % del gruppo placebo. L’incidenza complessiva di tutti gli studi clinici è stata dello 0,65% di tutti i pazienti trattati con paliperidone palmitato a somministrazione mensile. e Insonnia include: insonnia iniziale, insonnia centrale; Convulsione include: convulsioni a tipo grande male; Edema include: edema generalizzato, edema periferico, edema plastico; Disturbi mestruali include: mestruazioni ritardate, mestruazioni irregolari, oligomenorrea. Effetti indesiderati riportati con le formulazioni di risperidone Paliperidone è il metabolita attivo del risperidone, pertanto, i profili delle reazioni avverse di questi due composti (includendo sia le formulazioni orali sia quelle iniettabili) sono reciprocamente pertinenti. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazione anafilattica Raramente, durante l'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di reazione anafilattica dopo l'iniezione con paliperidone palmitato a somministrazione mensile in pazienti che in precedenza avevano tollerato risperidone orale o paliperidone orale (vedere paragrafo 4.4). Reazioni al sito di iniezione Negli studi clinici di TREVICTA il 5,3 % dei soggetti ha riportato una reazione avversa relativa al sito di iniezione. Nessuno di questi eventi era grave né ha portato all’interruzione. In base al giudizio degli sperimentatori, indurimento, arrossamento e gonfiore erano assenti o lievi in ≥ 95% delle valutazioni. Il dolore nel sito di iniezione valutato dai soggetti sulla base di una scala visuo-analogica era basso e nel tempo è diminuito di intensità. Sintomi extrapiramidali (EPS) Negli studi clinici di TREVICTA acatisia, discinesia, distonia, parkinsonismo e tremore sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,9 %, 0,8 %, 0,9 %, 3,6 % e 1,4 % dei soggetti. Gli EPS includevano una analisi aggregata dei seguenti termini: parkinsonismo (include disturbo extrapiramidale, sintomi extrapiramidali, fenomeno on-off, morbo di Parkinson, crisi parkinsoniana, ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, perdita di saliva, rigidità a ruota dentata, bradicinesia, ipocinesia, facies a maschera, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anomalo, tremore parkinsoniano a riposo), acatisia (include acatisia, irrequietezza, ipercinesia, sindrome delle gambe senza riposo), discinesia (include discinesia, corea, disturbo del movimento, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia), distonia (include distonia, spasmo cervicale, emprostotono, crisi oculogira, distonia oromandibolare, risus sardonicus, tetania, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi linguale, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurototono, spasmo linguale e trisma), e tremore. Aumento di peso Nello studio di sospensione randomizzato a lungo termine, è stato riportato un aumento anomalo ≥ 7% del peso corporeo dal basale all’endpoint della fase in doppio cieco nel 10% dei soggetti nel gruppo TREVICTA e nell’1% dei soggetti nel gruppo placebo. Al contrario, una diminuzione anomala di peso (≥ 7%) dal basale all’endpoint della fase in doppio cieco è stata riportata nell’1% dei soggetti nel gruppo TREVICTA e nell’8% dei soggetti nel gruppo placebo. La variazione di peso media dal basale all’endpoint della fase in doppio cieco è stata +0,94 kg per il gruppo TREVICTA e -1,28 kg per il placebo.

Iperprolattinemia Durante la fase in doppio cieco dello studio di sospensione, randomizzato a lungo termine, incrementi di prolattina oltre il range di riferimento (> 13,13 ng/mL nei maschi e > 26,72 ng/mL nelle femmine) sono stati osservati in percentuale maggiore in uomini e donne del gruppo TREVICTA rispetto al gruppo placebo (9% vs. 3% e 5% vs. 1%, rispettivamente). Nel gruppo TREVICTA la variazione media dal basale all’endpoint della fase in doppio cieco è stata +2,90 ng/mL per gli uomini (vs. -10,26 ng/mL nel gruppo placebo) e +7,48 ng/ml per le donne (vs. -32,93 ng/mL nel gruppo placebo). Una donna (2,4%) nel gruppo TREVICTA ha sviluppato una reazione avversa di amenorrea, mentre tra le donne del gruppo placebo, e tra gli uomini di entrambi i gruppi, non sono state osservate reazioni avverse potenzialmente correlate alla prolattina. Effetti di classe Con la somministrazione di antipsicotici possono manifestarsi prolungamento dell’intervallo QT, aritmie ventricolari (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), morte improvvisa inspiegata, arresto cardiaco e torsione di punta. Con i medicinali antipsicotici sono stati riportati casi ditromboembolismo venoso, comprendenti casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda (frequenza non nota). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.*

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In generale, i segni e i sintomi attesi sono quelli dovuti ad un’accentuazione degli effetti farmacologici noti di paliperidone, cioè sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione, prolungamento dell’intervallo QT e sintomi extrapiramidali. Sono stati riportati torsione di punta e fibrillazione ventricolare in un paziente in una condizione di sovradosaggio con paliperidone orale. In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che siano utilizzati più farmaci. Gestione Nel valutare le esigenze di trattamento ed il recupero devono essere considerate la natura di rilascio prolungato del farmaco e la lunga emivita di eliminazione di paliperidone. Non esiste un antidoto specifico a paliperidone. Devono essere impiegate misure generali di supporto; stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Il monitoraggio cardiovascolare deve essere iniziato immediatamente e deve includere un monitoraggio elettrocardiografico continuo per individuare possibili aritmie. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali fluidi endovenosi e/o agenti simpaticomimetici. In caso di sintomi extrapiramidali gravi devono essere somministrati agenti anticolinergici. Proseguire un attento monitoraggio e la supervisione medica fino al ristabilimento del paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX13

TREVICTA contiene una miscela racemica di (+)- e (−)-paliperidone. Meccanismo d’azione Paliperidone è un bloccante selettivo degli effetti delle monoammine, le cui proprietà farmacologiche sono differenti da quelle dei neurolettici tradizionali. Paliperidone si lega fortemente ai recettori serotoninergici5-HT2 e dopaminergici D2. Paliperidone blocca anche i recettori adrenergici alfa1 e, in misura inferiore, i recettori istaminergici H1 e adrenergici alfa2. L’attività farmacologica degli enantiomeri (+) e (−) di paliperidone è qualitativamente e quantitativamente simile. Paliperidone non si lega ai recettori colinergici. Sebbene paliperidone sia un forte antagonista D2, azione che si ritiene alleviare i sintomi della schizofrenia, causa minore catalessia e riduce le funzioni motorie in misura inferiore rispetto ai neurolettici tradizionali. L’antagonismo dominante centrale della serotonina può ridurre la tendenza di paliperidone a causare effetti indesiderati extrapiramidali. Efficacia clinica L’efficacia di TREVICTA nel trattamento di mantenimento della schizofrenia in soggetti che sono stati trattati adeguatamente per almeno quattro mesi con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile e le ultime due somministrazioni dello stesso dosaggio è stata valutata in uno studio di sospensione randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a lungo termine e uno studio di non-inferiorità, in doppio cieco, controllato verso farmaco attivo, a lungo termine. In entrambi gli studi l’outcome primario era basato sulla recidiva. Nello studio di sospensione randomizzato a lungo termine, 506 soggetti adulti rispondenti ai criteri del DSM-IV per la schizofrenia sono stati arruolati nella fase di transizione in aperto e trattati con dosi flessibili di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile, somministrato nel muscolo deltoide o gluteo (50-150 mg) per 17 settimane (l’aggiustamento della dose avveniva alle settimane 5 e 9). Un totale di 379 soggetti ha poi ricevuto una singola dose di TREVICTA nel muscolo deltoide o nel gluteo nella fase di stabilizzazione in aperto (la dose era 3,5 volte l’ultima dose di paliperidone palmitato a somministrazione mensile). I soggetti considerati clinicamente stabili al termine della fase di stabilizzazione di 12 settimane sono stati quindi randomizzati 1:1 a TREVICTA o placebo in una fase in doppio cieco di durata variabile (la dose di TREVICTA era la stessa dell’ultima dose ricevuta durante la fase di stabilizzazione; questa dose rimaneva fissa per tutta la fase in doppio cieco). In questo periodo 305 soggetti stabili da un punto di vista sintomatologico sono stati randomizzati a continuare il trattamento con TREVICTA (n = 160) o placebo (n = 145) fino a recidiva, interruzione precoce, o termine dello studio. La variabile primaria di efficacia era il tempo alla prima recidiva. Lo studio è stato terminato sulla base di un’analisi ad interim prestabilita condotta quando 283 soggetti erano stati randomizzati e 42 eventi di recidiva erano stati osservati. Sulla base dell'analisi finale (N = 305), 42 soggetti (29,0%) nel gruppo placebo e 14 soggetti (8,8%) nel gruppo TREVICTA hanno avuto un evento di recidiva durante la fase in doppio cieco. L'hazard ratio era 3,81 (IC 95% 2,08, 6,99) che indica una diminuzione del 74% del rischio di recidiva con TREVICTA rispetto a placebo. Un’analisi di Kaplan Meier del tempo alla recidiva per gruppo di trattamento è riportata nella Figura 1. Tra i due gruppi di trattamento vi era una differenza significativa del tempo alla recidiva (p < 0,0001) a favore di TREVICTA. Il tempoalla recidiva del gruppo placebo (mediana 395 giorni) era significativamente più breve che nel gruppo TREVICTA (mediana non stimabile per la bassa percentuale di soggetti con recidive [8,8%]).

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier del tempo alla recidiva – Analisi finale Nello studio di non-inferiorità, 1429 soggetti con malattia riacutizzata (punteggio basale medio PANSS totale: 85,7) che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per la schizofrenia sono stati arruolati nella fase in aperto e trattati con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile per 17 settimane. La dose poteva essere aggiustata (cioè essere 50 mg, 75 mg, 100 mg o 150 mg) all’iniezione delle settimane 5 e 9, e la sede dell’iniezione poteva essere il deltoide o il gluteo. Dei soggetti che soddisfacevano i criteri di randomizzazione alle settimane 14 e 17, 1016 sono stati randomizzati in proporzione 1:1 a continuare con iniezioni mensili di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile o a passare a TREVICTA, con una dose corrispondente a 3,5 volte quella di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile alla settimana 9 e 13, per 48 settimane. I soggetti hanno ricevuto TREVICTA una volta ogni 3 mesi e hanno ricevuto iniezioni di placebo negli altri mesi per mantenere il disegno in cieco. L’endpoint primario di efficacia dello studio era la percentuale di soggetti che non era andata incontro a recidiva al termine della fase in doppio cieco di 48 settimane sulla base della stima di Kaplan-Meier a 48 settimane (TREVICTA: 91,2%, paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile: 90,0%). Il tempo mediano alla recidiva in entrambi i gruppi non ha potuto essere stimato per la bassa percentuale di soggetti con recidiva. La differenza (IC 95%) tra i gruppi di trattamento era dell’1,2% (-2,7%-5,1%), e ha soddisfatto il criterio della non-inferiorità basato su un margine di -10%. Quindi il gruppo in trattamento con TREVICTA è stato non-inferiore a paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile. I miglioramenti del funzionamento, rilevati alla scala Personal and Social Performance (PSP), che erano stati osservati durante la fase di stabilizzazione in aperto, sono stati mantenuti durante la fase in doppio cieco in entrambi i gruppi di trattamento.

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier del tempo alla recidiva per TREVICTA e paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile I risultati di efficacia sono stati coerenti in tutti i sottogruppi di popolazione (sesso, età ed etnia) in entrambi gli studi. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con TREVICTA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella schizofrenia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione Data la solubilità in acqua estremamente bassa, la formulazione trimestrale di paliperidone palmitato si dissolve lentamente dopo l’iniezione intramuscolare prima di essere idrolizzato a paliperidone e assorbito nella circolazione sistemica. Il rilascio della sostanza attiva ha inizio già al giorno 1 e persiste per almeno 18 mesi. I dati presentati in questo paragrafo sono basati su un’analisi farmacocinetica di popolazione. A seguito di una dose singola intramuscolare di TREVICTA, le concentrazioni plasmatiche di paliperidone si innalzano gradualmente per raggiungere concentrazioni plasmatiche massime a un Tmax mediano di 30-33 giorni. A seguito dell’iniezione intramuscolare di TREVICTA a dosi di 175-525 mg nel muscolo deltoide si è osservata una Cmax mediamente più elevata del 11-12% rispetto all’iniezione nel muscolo gluteo. Il profilo di rilascio e il regime posologico di TREVICTA determinano concentrazioni terapeutiche sostenute. L’esposizione totale di paliperidone a seguito della somministrazione di TREVICTA è stata proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi 175-525 mg, e circa proporzionale alla dose per la Cmax. Il rapporto picco: valle medio allo stato stazionario per una dose di TREVICTA era di 1,6 dopo somministrazione nel gluteo e di 1,7 dopo somministrazione nel deltoide. Il legame alle proteine plasmatiche di paliperidone racemico è del 74%. A seguito della somministrazione di TREVICTA, gli enantiomeri (+) e (-) di paliperidone interconvertono, raggiungendo un rapporto AUC (+) / (-) di circa 1,7-1,.8.

Biotrasformazione ed eliminazione Una settimana dopo la somministrazione di una dose singola orale a rilascio immediato di 1 mg di 14 Cpaliperidone, il 59% della dose era escreto immodificato nell’ urina, dimostrando che paliperidone non è metabolizzato in modo esteso dal fegato. Circa l’80% della radioattività somministrata è stata recuperata nell’urina e l'11% nelle feci. In vivo sono stati identificati quattro percorsi metabolici, nessuno dei quali era responsabile di più del 10% della dose: dealchilazione, idrossilazione, deidrogenazione e scissione benzisossazolica. Sebbene gli studi in vitro abbiano suggerito un ruolo per il CYP2D6 e CYP3A4 nel metabolismo di paliperidone, non esiste evidenza in vivo che tali isoenzimi abbiano un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che nella clearance apparente di paliperidone non esiste alcuna differenza distinguibile, dopo somministrazione di paliperidone orale, tra metabolizzatori estensivi e lenti dei substrati di CYP2D6. Studi in vitro in microsomi epatici umani hanno dimostrato che paliperidone non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, che comprendono CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, e CYP3A5. Studi in vitro hanno dimostrato che paliperidone è un substrato di P-gp e ad alte concentrazioni è un debole inibitore di P-gp. Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica è sconosciuta. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’emivita apparente mediana di paliperidone a seguito della somministrazione di TREVICTA nell’intervallo di dose 175-525 mg variava da 84 a 95 giorni dopo iniezioni nel deltoide e da 118 a 139 giorni dopo iniezioni nel gluteo. Paliperidone palmitato iniezione trimestrale versus altre formulazioni di paliperidone TREVICTA è stato sviluppato per rilasciare paliperidone per un periodo di 3 mesi, mentre paliperidone palmitato iniettabile in formulazione mensile viene somministrato una volta al mese. TREVICTA, se somministrato a dosi 3,5 volte maggiori della corrispondente dose di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile (vedere paragrafo 4.2), determina esposizioni di paliperidone simili a quelle ottenute con le corrispondenti dosi mensili di paliperidone palmitato, le quali corrispondono alle dosi di paliperidone compresse a rilascio prolungato somministrato una volta al giorno. Il range di esposizione di TREVICTA è compreso nel range delle dosi approvate di paliperidone compresse a rilascio prolungato. Insufficienza epatica Paliperidone non viene metabolizzato estensivamente nel fegato. Anche se TREVICTA non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. In uno studio con paliperidone orale in soggetti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh), le concentrazioni plasmatiche di paliperidone libero erano simili a quelle dei soggetti sani. Paliperidone non è stato studiato in pazienti con grave insufficienza epatica. Insufficienza renale TREVICTA non è stato studiato in maniera sistematica in pazienti con insufficienza renale. La disposizione di una singola dose orale di 3 mg di paliperidone compresse a rilascio prolungato è stata studiata in soggetti con vari gradi di funzionalità renale. L’eliminazione di paliperidone è diminuita al diminuire della clearance della creatinina stimata. La clearance totale di paliperidone era ridotta in media del 32% nei soggetti con funzionalità renale lievemente compromessa (CrCl = da 50 a < 80 mL/min), del 64% in quelli con compromissione moderata (CrCl = da 30 a < 50 mL/min), e del 71% nei casi di compromissione grave (CrCl = da 10 a < 30 mL/min), corrispondenti a un incremento medio nell’esposizione (AUCinf) rispettivamente di 1,5, 2,6 e 4,8 volte rispetto ai soggetti sani.

Anziani L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato evidenza di differenze farmacocinetiche dovute all’età. Indice di massa corporea (BMI)/peso In soggetti sovrappeso e obesi si osservano Cmax inferiori. Allo stato stazionario apparente con TREVICTA le concentrazioni di valle erano simili in soggetti normali, sovrappeso e obesi. Etnia L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato evidenza di differenze farmacocinetiche dovute all’etnia. Sesso L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato evidenza di differenze farmacocinetiche dovute al sesso. Fumo In base agli studi in vitro condotti utilizzando enzimi di fegato umano, paliperidone non costituisce un substrato per il CYP1A2; pertanto il fumo non dovrebbe avere alcun effetto sulla farmacocinetica di paliperidone. L’effetto del fumo sulla farmacocinetica di paliperidone non è stato studiato con TREVICTA. Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati con paliperidone compresse orali a rilascio prolungato ha dimostrato un'esposizione a paliperidone leggermente inferiore nei fumatori rispetto ai non-fumatori. Tuttavia, è improbabile che la differenza possa essere clinicamente rilevante.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute di paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare (formulazione mensile) e paliperidone somministrato per via orale nel ratto e nel cane hanno mostrato principalmente effetti farmacologici, come sedazione, ed effetti mediati dalla prolattina su ghiandole mammarie e genitali. Negli animali trattati con paliperidone palmitato è stata notata una reazione infiammatoria a livello del sito di iniezione intramuscolare. Occasionalmente si è verificata la formazione di un ascesso. Negli studi sulla riproduzione dei ratti con risperidone orale, che è largamente convertito a paliperidone nel ratto e nell’uomo, sono stati notati eventi avversi sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. Non è stata osservata alcuna embriotossicità o malformazioni a seguito della somministrazione intramuscolare di paliperidone palmitato a ratte gravide fino alla dose più elevata (160 mg/kg/die) corrispondente a 2,2 volte il livello di esposizione nell’uomo alla massima dose raccomandata di 525 mg. Altri antagonisti della dopamina, se somministrati ad animali gravidi, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. Paliperidone palmitato e paliperidone non sono stati genotossici. Negli studi sulla carcinogenicità orale di risperidone condotti su ratti e topi, sono stati rilevati aumenti di adenomi ipofisari (topo), adenomi del pancreas endocrino (ratto), e adenomi mammari (entrambe le specie). Il potenziale carcinogenico di paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare è stato valutato nei ratti. Alle dosi di 10, 30 e 60 mg/kg/mese si è verificato un aumento statisticamente significativo di adenocarcinomi mammari nelle femmine. I maschi hanno mostrato un aumento statisticamente significativo di adenomi e carcinomi della ghiandola mammaria alle dosi di 30 e 60 mg/kg/mese che rappresentano 0,6 e 1,2 volte il livello di esposizione alla dose massima raccomandata nell’uomo di 525 mg. Questi tumori possono essere correlati al prolungato antagonismo sui recettori D2 della dopamina e all’iperprolattinemia. La rilevanza di questi riscontri tumorali nei roditori in termini di rischio per l’uomo è sconosciuta.

22

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polisorbato 20 Polietilen glicole 4 000 Acido citrico monoidrato Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Idrossido di sodio (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

175 mg Sospensione da 0,88 mL in siringa pre-riempita (copolimero con olefina ciclica) con fermo per stantuffo, alette impugnatura siringa e tappo di chiusura (gomma bromobutilica) con un ago di sicurezza da 22 G, 1 ½ pollici (0,72 mm x 38,1 mm) e un ago di sicurezza 22G 1 pollice (0,72 mm x 25,4 mm). 263 mg Sospensione da 1,32 mL in siringa pre-riempita (copolimero con olefina ciclica) con fermo per stantuffo, alette impugnatura siringa e tappo di chiusura (gomma bromobutilica) con un ago di sicurezza da 22 G, 1 ½ pollici (0,72 mm x 38,1 mm) e un ago di sicurezza 23G 1 pollice (0,72 mm x 25,4 mm). 350 mg Sospensione da 1,75 mL in siringa pre-riempita (copolimero con olefina ciclica) con fermo per stantuffo, alette impugnatura siringa e tappo di chiusura (gomma bromobutilica) con un ago di sicurezza da 22 G, 1 ½ pollici (0,72 mm x 38,1 mm) e un ago di sicurezza 23G 1 pollice (0,72 mm x 25,4 mm). 525 mg Sospensione da 2,63 mL in siringa pre-riempita (copolimero con olefina ciclica) con fermo per stantuffo, alette impugnatura siringa e tappo di chiusura (gomma bromobutilica) con un ago di sicurezza da 22 G, 1 ½ pollici (0,72 mm x 38,1 mm) e un ago di sicurezza 23G 1 pollice (0,72 mm x 25,4 mm). Confezioni: La confezione contiene 1 siringa pre-riempita e 2 agh

23

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Le istruzioni complete per l'uso e la manipolazione di TREVICTA sono fornite nel foglio illustrativo (vedere le informazioni destinate esclusivamente ai medici o sanitari).

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/14/971/007 EU/1/14/971/008 EU/1/14/971/009 EU/1/14/971/010

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 05 Dicembre 2014 Data dell’ultimo rinnovo:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti definiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).