ZITROGRAM

1. Denominazione del medicinale

ZITROGRAM“500 mg compresse rivestite con film”

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ZITROGRAM“500 mg compresse rivestite con film” Ogni compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: azitromicina diidrato 524,1 mg pari ad azitromicina base 500 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento delle infezioni causate da germi sensibili all'azitromicina. • infezioni delle alte vie respiratorie (, sinusiti, tonsilliti e faringiti); • infezioni delle basse vie respiratorie (incluse bronchiti e polmoniti); • infezioni dell’orecchio medio (otite media acuta); • infezioni odontostomatologiche; • infezioni della cute e dei tessuti molli; • uretriti non gonococciche (da Chlamydia trachomatis); • ulcera molle (da Haemophilus ducreyi).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti Per il trattamento delle infezioni delle alte e basse vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli e delle infezioni odontostomatologiche: 500 mg al giorno in un'unica somministrazione, per tre giorni consecutivi. Per il trattamento delle malattie sessualmente trasmesse, causate da ceppi sensibili di Chlamydia trachomatis o di Haemophilus ducreyi: 1000 mg, assunti una sola volta, in un'unica somministrazione orale. Anziani Il medesimo schema posologico utilizzato nei pazienti adulti può essere applicato al paziente anziano. Poiché i pazienti anziani sono dei soggetti maggiormente predisposti all’insorgenza di aritmie cardiache, si raccomanda particolare cautela per il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica 10 mg/kg/die per 3 giorni consecutivi Per i bambini dal peso pari o superiore a 45 kg può essere usato lo stesso dosaggio dell'adulto (500 mg/die per tre giorni consecutivi). Peso (kg) Schema posologico <15 10 mg/kg/die per 3 giorn

2 15-25 200 mg (5 ml)/die per 3 giorni 26-35 300 mg (7,5 ml)/die per 3 giorni 36-45 400 mg (10 ml)/die per 3 giorni >45 500 mg/die per 3 giorni (stesso dosaggio dell’adulto) Per il trattamento dell’otite media acuta nei bambini, il dosaggio previsto è 10 mg/kg/die per 3 giorni consecutivi oppure 30 mg/kg in un’unica somministrazione. Per il trattamento della faringite streptococcica nei bambini si sono dimostrate efficaci sia la dose di 10 mg/kg che quella di 20 mg/kg, entrambe in un’unica somministrazione e per tre giorni consecutivi; tuttavia, non dovrà essere superata la dose giornaliera di 500 mg. Negli studi clinici con i due dosaggi, è stata osservata un’efficacia sovrapponibile, ma con il dosaggio di 20 mg/kg/die è stata verificata una maggiore eradicazione batterica. Tuttavia, nel trattamento della faringite da Streptococcus pyogenes e nella profilassi della febbre reumatica, la penicillina è il farmaco di scelta. La dose totale massima consigliata per qualsiasi terapia pediatrica è di 1500 mg. Il farmaco deve essere sempre somministrato in dose singola giornaliera. ZITROGRAM (azitromicina) compresse può essere assunto indifferentemente a stomaco vuoto o dopo i pasti. L'assunzione di cibo prima della somministrazione del prodotto può attenuare gli eventuali effetti indesiderati di tipo gastrointestinale causati dall'azitromicina. Modo di somministrazione Le compresse devono essere deglutite intere. Alterata funzionalità renale Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 - 80 ml/min.) mentre bisogna avere cautela in quelli con grave compromissione (GFR < 10 ml/min.) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2 ). Alterata funzionalità epatica Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata può essere usato lo stesso dosaggio dei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere 4.4 e 5.2).

4.3 Controindicazioni

L’uso del prodotto è controindicato nei pazienti con Ipersensibilità all’azitromicina, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità Come con l'eritromicina e altri macrolidi sono state raramente riportate reazioni allergiche gravi, incluse angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) (raramente fatale) e eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni associate alla somministrazione di azitromicina hanno comportato delle recidive e richiedono quindi un periodo prolungato di osservazione e trattamento.

In caso di reazione allergica, il farmaco deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia appropriata. I medici devono essere consapevoli che si potrebbe verificare la ricomparsa dei sintomi allergici una volta interrotta la terapia sintomatica. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con patologie epatiche significative deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di alterata funzionalità epatica, epatite, ittero colestatico, necrosi epatica ed epatite fulminante, potenzialmente causa di insufficienza epatica alcuni dei quali sono risultati fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti potrebbero aver avuto malattie epatiche pregresse o potrebbero aver assunto altre specialità medicinali epatotossiche Nei casi in cui si sviluppano segni e sintomi di disfunzione epatica, quali astenia a comparsa rapida associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si devono eseguire immediatamente analisi/esami diagnostici per la funzionalità epatica. Interrompere immediatamente il trattamento con azitromicina se si verificano segni di disfunzione epatica. Stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS) In seguito all’uso di azitromicina nei neonati (trattamento fino al 42° giorno di vita), è stata riportata stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS). I genitori e gli operatori sanitari devono essere informati di contattare il medico qualora si verifichi vomito o irritabilità in seguito all’assunzione di cibo. Derivati dell'ergotamina In pazienti in trattamento con derivati dell'ergotamina la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo. Attualmente non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina ed ergotamina non devono essere somministrate contemporaneamente. Così come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l'eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi. Diarrea associata a Clostridium difficile Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile. Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. E’ inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici.

In caso di infezioni sessualmente trasmesse è necessario escludere una concomitante infezione da Treponema pallidum. Alterata funzionalità renale Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (GFR < 10 ml/min.), è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con i macrolidi, inclusa l’azitromicina, è stato riscontrato all’ECG un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano concomitanti condizioni di proaritmia soprattutto in donne e pazienti anziani). I medici prescrittori devono tenere in considerazione il rischio del prolungamento dell’intervallo QT, che può essere fatale, nel valutare i rischi-benefici di azitromicina in gruppi di pazienti a rischio, come: ▪ pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; ▪ pazienti in corso di trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici della classe IA (chinidina e procainamide) e della classe III (dofetilide amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina; agenti antipsicotici quali pimozide; antidepressivi quali citalopram e fluorochinoloni come moxifloxacina, levofloxacina e cloroquina. ▪ pazienti con alterazioni degli elettroliti, specialmente nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia ▪ pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; ▪ Donne ed anziani che potrebbero mostrare maggiore sensibilità agli effetti (correlati al farmaco) dell’alterazione dell’intervallo QT. Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazione dei sintomi della miastenia gravis e comparsa iniziale di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). La sicurezza e l’efficacia per la prevenzione o il trattamento di infezioni causate da Mycobacterium Avium Complex nei bambini non è stata dimostrata Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L'azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l'intervallo QT con il potenziale di indurre aritmia cardiaca, ad esempio idrossiclorochina. Antiacid

Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità dell'azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente. Cetirizina Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell'intervallo QT. Didanosina E’ stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi giornaliere di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo. Digossina e colchicina (substrati della glicoproteina P) E’ stato riportato che la somministrazione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina, con substrati della glicoproteina-P come la digossina e la colchicina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina-P, come la digossina. Durante e dopo l’interruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina. Zidovudina La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha sostanzialmente modificato la farmacocinetica plasmatica o l'escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L'importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente. L'azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citocromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l'eritromicina e altri macrolidi. Con l'azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti. Ergotamina A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l'uso concomitante di azitromicina e derivati dell'ergotamina è sconsigliato (vedere paragrafo 4.4). Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450. Inibitori della HMG-CoA reduttasi (Statine) La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina (sulla base di u

6 saggio di inibizione della HMG CoA reduttasi) e quindi non ha causato alterazioni dell’attività della HMG CoA reduttasi. Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento con azitromicina e statine. Carbamazepina Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina. Cimetidina Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore prima dall'azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina. Ciclosporina In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, l'eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest'ultima dovrà essere modificato di conseguenza. Efavirenz La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina (600 mg) e di efavirenz (400 mg) per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Fluconazolo La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo (800 mg). Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante. Indinavir La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg. Metilprednisolone Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l'azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone. Midazola

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg. Nelfinavir La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative e non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. Rifabutina La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci. Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente. Sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità tra i suddetti episodi di neutropenia e l'associazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8). Sildenafil Nei volontari sani di sesso maschile non sono stati riscontrati effetti di azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sulle AUC e Cmax del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo. Teofillina La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un'interazione clinicamente significativa tra i due farmaci. Terfenadina Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Sono stati segnalati alcuni rari casi in cui la possibilità di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; non c’è tuttavia alcuna prova scientifica che l’interazione si sia verificata. Triazolam In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo. Trimetoprim/Sulfametoxazolo Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina erano simili a quelle riscontrate in altri studi. Anticoagulanti orali di tipo cumarinic

Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l'azitromicina non modifica l'effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell'azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l'azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico. Per quanto riguarda l'uso concomitante di azitromicina e di altri farmaci che agiscono sulla coagulazione, poiché non sono stati condotti studi specifici di interazione, si consiglia un attento monitoraggio di quei pazienti che assumono i suddetti farmaci in associazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi scalari fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di rischio per il feto dovuto ad azitromicina. Negli studi di tossicologia riproduttiva negli animali azitromicina ha dimostrato di attraversare la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali condotti in diversi Paesi sull’esposizione all’azitromicina in gravidanza, comparati con assenza di uso di antibiotici o con utilizzo di altro antibiotico nello stesso periodo. Sebbene la maggior parte degli studi non suggerisca un’associazione con effetti fetali avversi, come malformazioni congenite maggiori o malformazioni cardiovascolari, esistono limitate evidenze epidemiologiche di aumento del rischio di aborto spontaneo, in seguito all’esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza. L’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario e se il beneficio atteso del trattamento si prevede superiore ad ogni lieve aumento dei rischi, che comunque potrebbe sussistere. Allattamento Le informazioni limitate disponibili dalla letteratura pubblicata, indicano che l’azitromicina è presente nel latte umano ad una dose giornaliera mediana più alta stimata tra 0,1 e 0,7 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti indesiderati sui neonati allattati al seno. Deve essere deciso se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con azitromicina prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e quello della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di fertilità in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non esistono dati che dimostrino che l’azitromicina possa influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza secondo MedDRA (MedDRA SOCs). Le reazioni avverse identificate nel corso della sorveglianza post-marketing sono riportate in corsivo. La frequenza viene definita utilizzando i seguenti parametri: Molto comune (≥1/10); Comune (≥ 1/100 a <1/10); Non comune (≥1/1.000 a <1/100); Raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Reazioni avverse con correlazione possibile o probabile all’azitromicina sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing. Classificazione per sistemi e organi Molto comun e (≥1/10 ) Comune (≥ 1/100 a <1/10) Non comune (≥1/1.000 a <1/100) Raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000) Molto raro (< 0) Frequenza Non nota Infezioni e infestazioni Candidiasi; Infezione vaginale; Polmonite; Infezioni funginee; Infezioni batteriche; Faringite; Gastroenterite ; Disturbi respiratori; Rinite; Candidiasi orale Colite pseudomembranos a (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema emolinfopoieti co Leucopenia; Neutropenia; Eosinofilia; Trombocitopenia; Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema; Ipersensività Reazioni anafilattiche (vedere par. 4.4) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disturbi psichiatrici Nervosismo; Insonnia Agitazione Aggressività; Ansia; Delirio; Allucinazion

Disturbi del sistema nervoso Cefalea Capogiri; Sonnolenza; Disgeusia; Parestesia; Sincope; Convulsioni; Ipoestesia; Iperattività psicomotoria; Anosmia; Ageusia; Parosmia; Miastenia gravis (vedere par. 4.4) Patologie dell’occhio Compromissi one della vista Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbi auricolari; Vertigini Compromissione dell’udito inclusa sordità e/o tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsione di punta (vedere paragrafo 4.4), Aritmia (vedere paragrafo 4.4) inclusa tachicardia ventricolare, Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogra mma (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Vampate di calore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e disordini del mediastino Dispnea; Epistassi Patologie gastrointestina li Diarre a Vomito, Dolore addomin ale, Nausea Stipsi, Flatulenza; Dispepsia; Gastrite; Disfagia; Distensione addominale; Secchezza della bocca; Eruttazione; Ulcerazioni della bocca; Ipersecrezion Pancreatite; alterazione del colore della lingu

11 e salivare Patologie epatobiliari Alterazione della funzionalità epatica; Ittero colestatico Insufficienza epatica (che raramente ha determinato il decesso) (vedere par. 4.4), epatite fulminante necrosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea; Prurito; Orticaria; Dermatite; Pelle secca; Iperidrosi Reazione di fotosensibilit à; pustolosi esantemati ca acuta generalizza ta (AGEP)§; Eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) §; Sindrome di Stevens-Johnson; Necrolisi epidermica tossica; Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo Osteoartrite; Mialgia; Mal di schiena; Dolore al collo Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria; Dolori renali Insufficienza renale acuta; Nefrite interstiziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Metrorragia; Disturbi ai testicoli Patologie sistemiche Edema; Astenia; Malessere; Stanchezza; Edema facciale; Dolore al petto; Piressia; Dolore; Edem

12 periferico Esami diagnostici Diminuzio ne della conta linfocitari a; Aumento della conta degli eosinofili ; Diminuzi one del bicarbon ato ematico; Aumento dei basofili; Aumento dei monociti ; Aumento dei neutrofili Aumento della aspartato aminotransfer asi; Aumento della alanina aminotransfer asi; Aumento della bilirubina ematica; Aumento dell’urea ematica; Aumento della creatinina ematica; Alterazioni del potassio ematico; Aumento della fosfatasi alcalina ematica; Aumento del cloruro; Aumento del glucosio; Aumento delle piastrine; Diminuzione dell’emocrito; Aumento del bicarbonato; Alterazione dei livelli di sodio Traumatismo, avvelenament o e complicazioni della procedura Complicazioni post procedurali § Frequenza ADR rappresentata dal limite superiore stimato dell’intervallo di confidenza del 95% calcolato utilizzando la “Regoal del 3”

Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex sulla base dell’esperienza derivante dagli studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate dalle formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato, sia per tipo che per frequenza. Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥ 1/100 a <1/10) Non comune (≥1/1.000 a <1/100) Disordini del metabolismo e della nutrizione Anoressia Patologie del sistema nervoso Capogiri; Cefalea; Parestesia; Disgeusia Ipoestesia Patologie dell’occhio Compromissione della vista Patologie dell’orecchio e del labirinto Sordità Compromissione dell’udito; Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Patologie gastrointestinali Diarrea; Dolore addominale; Nausea; Flatulenza; Disturbi addominali; Perdita di feci Patologie Epatobiliari Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea; Prurito Sindrome di Stevens-Johnson; Reazione di fotosensibilità Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Astenia; Malessere Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle raccomandate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico - Macrolidi. Codice ATC: J01FA10. L'azitromicina è la prima di una sotto-classe di antibiotici macrolidi, denominata azalidi, ed è chimicamente diversa dall'eritromicina. Chimicamente è derivata dall'inserimento di un atomo di azoto nell'anello lattonico dell'eritromicina A. La sua denominazione chimica è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749,0. Meccanismo d’azione L'azitromicina si lega al rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S. L’azitromicina blocca la sintesi proteica batterica inibendo la fase di transpeptidazione/traslocazione della sintesi proteica e inibendo l’assemblaggio della subunità ribosomiale 50S. Elettrofisiologia cardiaca Il prolungamento dell’intervallo QT è stato studiato in uno studio randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli su 116 soggetti sani che assumevano o clorochina (1000 mg) da sola o in associazione ad azitromicina (500 mg, 1000 mg, 1500 mg una volta al giorno). La co-somministrazione con azitromicina determinava un aumento dell’intervallo QTc in maniera dipendente dalla dose e dalla concentrazione. Gli aumenti massimi del QTcF in confronto alla clorochina in monoterapia (le cui differenze osservate rispetto al placebo variano nell’intervallo tra 18,4 e 35 ms) sono stati in media (limite superiore dell’intervallo di confidenza 95%) di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms in seguito alla somministrazione concomitante di 500 mg, 1000 mg, 1500 mg di azitromicina rispettivamente. Meccanismo di resistenza I due meccanismi più frequenti, accertati, di resistenza ai macrolidi, inclusa azitromicina, sono la modifica del target (molto spesso attraverso la metilazione del rRNA 23S) e l’estrusione attiva. L’instaurarsi di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e, all’interno della specie, la frequenza di resistenza varia a seconda della posizione geografica. La principale modifica ribosomiale che determina la riduzione del legame dei macrolidi è la (N)- 6 demetilazione post-trascrizionale dell’adenina al nucleotide A2058 (sistema di numerazione di E. Coli) del rRNA 23S operata dalle metilasi codificate dal gene erm (eritromicina metilasi ribosomiale). Le modifiche ribosomiali spesso determinano resistenza crociata (fenotipo MLSB) ad altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Differenti geni erm sono presenti in differenti specie batteriche, in particolare streptococchi e stafilococchi. La sensibilità ai macrolidi può essere anche influenzata da cambiamenti mutazional

15 riscontrati meno di frequente nei nucleotidi A2058 e A2059, e in alcune altre posizioni del 23S rRNA, o nelle proteine L4 e L22 della subunità ribosomiale maggiore. Le pompe di estrusione sono presenti in un certo numero di specie, tra cui Gram-negativi, come Haemophilus influenzae (dove possono determinare intrinsecamente concentrazioni minime inibenti [MICs] più elevate) e stafilococchi. Negli streptococchi e negli enterococchi una pompa di estrusione che riconosce i macrolidi a 14 e 15 atomi (che includono, rispettivamente, eritromicina e azitromicina) è codificata dai geni mef (A). Metodologia per la determinazione della sensibilità in vitro dei batteri all’azitromicina I test di sensibilità dovrebbero essere condotti utilizzando metodi di laboratorio standardizzati, come quelli descritti dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Questi includono il metodo di diluizione (determinazione della MIC) e il metodo di determinazione della sensibilità su disco. Sia il CLSI che il Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) forniscono criteri interpretativi per questi metodi. Sulla base di una serie di studi, si raccomanda che l’attività in vitro di azitromicina debba essere testata in ambiente aerobico, per assicurare il pH fisiologico del mezzo di crescita. Elevate pressioni di CO2, come spesso usate per gli streptococchi e i batteri anaerobi, e occasionalmente per altre specie, comporta una riduzione del pH del mezzo. Ciò ha un effetto negativo importante sulla potenza apparente di azitromicina e degli altri macrolidi. L’EUCAST ha stabilito, inoltre, i breakpoint di sensibilità per l’azitromicina in base alla determinazione della MIC. I criteri di sensibilità EUCAST sono elencati nella tabella seguente. Breakpoints di sensibilità per azitromicina MIC (mg/L) Sensibile Resistente Staphylococcus spp. < 1 > 2 Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5 Streptococco β emoliticoa ≤ 0,25 > 0,5 Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > 4 Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5 Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5 a include i gruppi A, B, C, G EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; MIC = Concentrazione Minima Inibente. Spettro antibatterico La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, è discutibile. L’azitromicina mostra resistenze crociate con i germi Gram-positivi eritromicino-resistenti. Come sopra descritto alcune modificazioni ribosomiali determinano resistenze crociate con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli de

16 macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Nel corso del tempo è stata notata una diminuzione della sensibilità ai macrolidi in particolare nello Streptococcus pneumoniae e nello Staphylococcus aureus, ed è stato anche osservato in streptococchi del gruppo viridans e nello Streptococcus agalactiae. Gli organismi comunemente sensibili all’azitromicina includono: Batteri Gram-postivi aerobi facoltativi (isolati eritromicina-sensibili): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, altri streptococchi β emolitici (gruppi C, F, G), streptococchi del gruppo viridans. Germi macrolidi-resistenti sono trovati isolati abbastanza di frequente tra i batteri Gram-positivi aerobi facoltativi, in particolare tra S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e S. pneumoniae penicillinoresistente (PRSP). Batteri Gram-negativi aerobi facoltativi: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. e la maggior parte di Enterobacteriaceae sono intrinsecamente resistenti all’azitromicina, anche se l’azitromicina è stata utilizzata per il trattamento delle infezioni da Salmonella enterica. Anaerobi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia. Altre specie batteriche: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum, e Ureaplasma urealyticum. Patogeni opportunisti associati all'infezione da HIV. MAC*, e i microrganismi eucarioti Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii. *L’efficacia di azitromicina contro le specie descritte è stata dimostrata in studi clinici Popolazione pediatrica In seguito alla valutazione di studi condotti sui bambini, poiché non è stata stabilita la non inferiorità rispetto ai medicinali antimalarici raccomandati nel trattamento della malaria non complicata, l’uso di azitromicina non è raccomandato per il trattamento della malaria, né in monoterapia né in combinazione con clorochina o medicinali a base di artemisina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L'azitromicina si presenta maggiormente stabile a pH gastrico in confronto all'eritromicina. Nell'uomo, dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce velocemente ed ampiamente a tutto l'organismo; il tempo richiesto per ottenere livelli di picco plasmatico è di 2-3 ore. Distribuzione In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all'interno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati. Tale fenomen

17 determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione. Studi di farmacocinetica nell'uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina più elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando così che il farmaco è altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata, superano i valori delle MIC 90 per i patogeni più comuni, dopo una singola somministrazione orale di 500 mg. Eliminazione Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni). Circa il 12% di una dose EV viene eliminata nelle urine come farmaco immodificato in 3 giorni, la maggior parte nelle prime 24 ore. L'eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione orale. Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nella bile umana insieme a 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di Ne O-demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell'anello agliconico e mediante scissione dei cladinosio-coniugati. Studi condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell'attività antimicrobica dell'azitromicina. Farmacocinetica in speciali categorie di pazienti Anziani Uno studio condotto su volontari sani ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dell'AUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (>65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (<40 anni); tuttavia poiché questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Alterata funzionalità renale A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina, non sono stati riscontrati effetti farmacocinetici in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (GFR 10 - 80 ml/min.). Sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nei valori di AUC 0-120 (8.8 μg-hr/ml vs. 11.7 μg-hr/ml), Cmax (1.0 μg/ml vs. 1.6 μg/ml) e CLr (2.3 ml/min./kg vs. 0.2 ml/min/kg) tra il gruppo con disfunzione renale grave (GFR < 10 ml/min.) e il gruppo con funzionalità renale normale. Alterata funzionalità epatica Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell'azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l'eliminazione dell'azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l'azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche. L'effetto si è dimostrato reversibile con l'interruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini è sconosciuto.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Eccipienti: Calcio idrogeno fosfato anidro, amido pregelatinizzato, sodio laurilsolfato, croscarmellosa sodica, carmellosa sodica, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), triacetina (E1518), lattosio monoidrato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC contenente 3 compresse rivestite con film da 500 mg.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Aesculapius Farmaceutici S.r.l.- Via Cefalonia, 70 – 25124 Brescia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ZITROGRAM “500 mg compresse rivestite con film” 3 compresse AIC: 039215013

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Settembre 2010

10. Data di revisione del testo