ACIDO URSODESOSSICOLICO EG

1. Denominazione del medicinale

ACIDO URSODESOSSICOLICO EG 300 mg capsule rigide ACIDO URSODESOSSICOLICO EG 450 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una capsula rigida da 300 mg contiene: Principio attivo: acido ursodesossicolico mg 300 Una compressa a rilascio prolungato da 450 mg contiene: Principio attivo: acido ursodesossicolico mg 450 Eccipiente con effetti noti: lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Compressa a rilascio prolungato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Calcolosi biliare colesterolica, con calcoli radiotrasparenti nella colecisti e nel coledoco; alterazioni quali-quantitative nella secrezione biliare con produzione di bile sovra satura di colesterolo. Dispepsie biliari.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Capsule da 300 mg: nell’uso prolungato, per ridurre le caratteristiche fitogene della bile, la posologia media giornaliera è di 5-10 mg/Kg; nel maggior parte dei casi, la posologia giornaliera risulta compresa fra 300 e 600 mg al giorno (dopo o durante i pasti). Nelle sindromi dispeptiche e nelle terapie di mantenimento sono sufficienti dosi di 300 mg al giorno. Le dosi possono essere modificate a giudizio del medico. Compresse a rilascio controllato da 450 mg: la posologia abituale nell'uso prolungato è di 450 mg al giorno. Nei pazienti obesi e in quelli con calcoli superiori ai 2 cm di diametro, è opportuno elevare il dosaggio. Nelle sindromi dispeptiche e nelle terapie di mantenimento sono sufficienti dosi minori; comunque l'ottima tollerabilità del preparato consente al medico variazioni di dosaggio anche sensibilmente più elevate. La somministrazione di acido ursodesossicolico a rilascio prolungato va effettuata in un’unica assunzione serale, preferibilmente al momento di coricarsi. La durata del trattamento, per mantenere le condizioni idonee allo scioglimento dei calcoli, deve essere di almeno 4-6 mesi, fino anche a 9 mesi o più, ininterrottamente e deve essere proseguita per 3 - 4 mesi dopo la scomparsa radiologica od ecografica dei calcoli stessi. Il trattamento non deve comunque superare i 2 anni.

4.3 Controindicazioni

Acido Ursodesossicolico non deve essere utilizzato in pazienti affetti da: a. ipersensibilità agli acidi biliari o ad uno qualsiasi degli eccipienti. b. infiammazione acuta della colecisti o delle vie biliari c. occlusione delle vie biliari (occlusione del dotto biliare comune o cistico) d. coliche biliari frequenti e. calcoli calcificati radio-opachi f. ridotta motilità della colecisti Itteri ostruttivi, epatopatie gravi, ulcera gastrica o duodenale in fase attiva. Gravidanza. Allattamento e in età pediatrica. Pazienti con gravi alterazioni pancreatiche o con affezioni intestinali che possono alterare la circolazione enteroepatica degli acidi biliari.

4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Acido Ursodesossicolico deve essere assunto sotto controllo medico. Durante i primi 3 mesi di trattamento, i parametri di funzionalità epatica AST (SGOT), ALT (SGPT) e -GT devono essere monitorati dal proprio medico ogni 4 settimane e in seguito ogni 3 mesi. Oltre a permettere l’identificazione di pazienti responsivi e non in trattamento per cirrosi biliare primaria, tale monitoraggio dovrebbe inoltre favorire una precoce diagnosi di un potenziale deterioramento epatico, particolarmente in pazienti con cirrosi biliare primaria in stadio avanzato. Quando utilizzato per la dissoluzione di calcoli colesterolici: Al fine di comprovare il miglioramento terapeutico e la temporanea identificazione della calcificazione dei calcoli, a seconda della loro dimensione, la colecisti deve essere visualizzata (colecistografia orale) con visione d’insieme e delle vie occluse in posizione ortostatica e supina (controllo tramite ultrasuoni) 6-10 mesi dopo l’inizio del trattamento. Se non è possibile una visualizzazione della colecisti con immagini a raggi X, o in caso di calcoli calcificati, contrattilità della colecisti danneggiata o episodi frequenti di coliche biliari, l’acido ursodesossicolico non deve essere utilizzato. Le donne che assumono ACIDO URSODESOSSICOLICO EG per la dissoluzione di calcoli biliari devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo non ormonale, dal momento che i contraccettivi ormonali possono aumentare la litiasi biliare (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Quando utilizzato per il trattamento della cirrosi biliare primaria di stadio avanzato: Molto raramente è stato osservato scompenso della cirrosi epatica, che è parzialmente regredito dopo l’interruzione del trattamento. In rari casi nei pazienti affetti da cirrosi biliare primaria (PBC) i sintomi clinici possono peggiorare all'inizio del trattamento; ad esempio, il prurito può aumentare. In questo caso il dosaggio di acido ursodesossicolico deve essere ridotto a 250 mg una volta al giorno e poi gradualmente aumentato di nuovo come descritto al paragrafo 4.2. In commercio esistono altre formulazioni che si adattano a questa posologia.

In caso di diarrea, la dose deve essere ridotta e in caso di diarrea persistente, il trattamento deve essere interrotto. Il presupposto per instaurare un trattamento calcololitico con acido ursodesossicolico è rappresentato dalla natura colesterolica dei calcoli stessi; un indice attendibile in tale senso è rappresentato dalla loro radiotrasparenza. I calcoli biliari, che presentano più elevata probabilità di dissoluzione, sono quelli di piccole dimensioni in colecisti funzionante; l'avvenuta desaturazione della bile in colesterolo rappresenta un utile elemento di previsione per un buon esito del trattamento, ma non è determinante, dato che la dissoluzione può avvenire anche per un processo fisico di formazione di cristalli liquidi, indipendente dallo stato di saturazione. Non è previsto il trattamento di pazienti in età pediatrica. Nei pazienti con coliche biliari frequenti, con infezioni biliari, con gravi alterazioni pancreatiche o con affezioni intestinali, che possono alterare la circolazione enteroepatica degli acidi biliari (resezione e stomia dell'ileo, ileite regionale, ecc.), è consigliabile evitare l'uso della sostanza. Iniziando trattamenti dissolutori a lungo termine, è opportuno effettuare un controllo preliminare delle transaminasi e della fosfatasi alcalina. Le compresse a rilascio prolungato da 450 mg contengono lattosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.3 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d‘interazione

Acido ursodesossicolico non deve essere co-somministrato con colestiramina, colestipolo o antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o smectite (ossido di alluminio), poiché legano l’acido ursodesossicolico nell’intestino e ne inibiscono l’assorbimento e l’efficacia. Nel caso fosse necessario l’impiego di tali sostanze, devono essere assunte 2 ore prima o dopo l’assunzione di acido ursodesossicolico. L’acido ursodesossicolico può influenzare l’assorbimento intestinale della ciclosporina. Nei pazienti in trattamento con ciclosporina deve esserne monitorata la concentrazione ematica dal proprio medico e la dose di ciclosporina deve essere adattata, se necessario. In casi isolati l’acido ursodesossicolico può ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina. In studi clinici con volontari sani la co-somministrazione di acido ursodesossicolico (500 mg al giorno) e rosuvastatina (200 mg al giorno) ha provocato un lieve aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione anche rispetto alle altre statine non è nota. L’acido ursodesossicolico ha mostrato di ridurre il picco delle concentrazioni plasmatiche (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) del calcio antagonista nitrendipina in volontari sani. Si raccomanda un attento monitoraggio dell'esito dovuto all'utilizzo concomitante di nitrendipina e acido ursodesossicolico. Può essere necessario un aumento della dose di nitrendipina. È stata inoltre riportata un’interazione con la riduzione dell’effetto terapeutico del dapsone. Tali osservazioni, unitamente alle prove in vitro indicano una potenziale induzione degli enzimi 3A del citocromo P450 da parte dell’acido ursodesossicolico. L'induzione non è comunque stata osservata in uno studio di interazione con budesonide, che è un noto substrato del citocromo P450 3A. Gli estrogeni e gli agenti riduttori del colesterolo sierico come il clofibrato, aumentano la secrezione del colesterolo epatico e possono quindi favorire la litiasi biliare che è un effetto collaterale all’utilizzo di acido ursodesossicolico per la dissoluzione dei calcoli.

Evitare l'associazione con farmaci che aumentano l'eliminazione biliare del colesterolo (contraccettivi ormonali, alcuni ipolipemizzanti). Evitare l'associazione con farmaci potenzialmente epatolesivi.

4.4 Fertilità, gravidanza e allattamento

Studi negli animali non mostrano un'influenza dell'acido ursodesossicolico sulla fertilità. Non sono disponibili dati relativi all'influenza dell'acido ursodesossicolico sulla fertilità nell'uomo. Vi sono dati limitati riguardanti l'uso dell'acido ursodesossicolico nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva durante la prima fase della gestazione. L’acido ursodesossicolico non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Le donne in età fertile devono essere trattate solo se utilizzano un metodo contraccettivo sicuro: si consigliano contraccettivi orali non ormonali o a basso contenuto di estrogeni. Tuttavia nelle pazienti che assumono acido ursodesossicolico per la dissoluzione dei calcoli, si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo efficace non ormonale, poiché i contraccettivi orali ormonali possono aumentare la litiasi biliare. Prima di iniziare il trattamento escludere una possibile gravidanza. I livelli di ACIDO URSODESOSSICOLICO EG sono risultati molto bassi nei pochi documentati casi di donne che allattavano al seno e probabilmente non sono da attendersi reazioni avverse nei neonati allattati.

4.5 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ACIDO URSODESOSSICOLICO EG non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.6 Effetti indesiderati

Per la classificazione delle frequenze degli effetti indesiderati è stata usata la seguente convenzione: Molto comune ( 1/10), Comune ( 1/100 ma < 1/10), Non comune ( 1/1.000 ma < 1/100), Rara ( 1/10.000 ma < 1/1.000) Molto rara (< 1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie gastrointestinali: In studi clinici, sono comunemente riportati episodi di feci pastose o diarrea durante la terapia con acido ursodesossicolico. Molto raramente, durante il trattamento della cirrosi biliare primaria si è verificato dolore addominale severo del quadrante destro superiore. Occasionalmente sono state riscontrate irregolarità dell'alvo, che generalmente scompaiono proseguendo il trattamento. Patologie epatobiliari: In casi molto rari si è verificata calcificazione dei calcoli biliari durante il trattamento con acido ursodesossicolico. Durante il trattamento della cirrosi biliare primaria di stadio avanzato, molt

raramente è stato osservato scompenso della cirrosi epatica, che è parzialmente regredito dopo l’interruzione del trattamento. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto raramente, può manifestarsi orticaria. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.7 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio può manifestarsi diarrea. In generale, altri sintomi di sovradosaggio sono improbabili poiché l’assorbimento dell’acido ursodesossicolico diminuisce con l’aumentare della dose e quindi viene maggiormente escreto con le feci. Non sono necessarie contromisure specifiche e le conseguenze della diarrea devono essere trattate sintomaticamente con reintegrazione di fluidi e dell‘equilibrio elettrolitico. Non sono conosciuti casi di sovradosaggio oltre 4 g al giorno (dose, questa, risultata ben tollerata). In caso di ingestione accidentale di acido ursodesossicolico in dosi altamente superiori, si suggerisce di porre in atto i normali provvedimenti consigliati nella patologia da intossicazione e somministrare colestiramina, in quanto capace di chelare gli acidi biliari. Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali La terapia con acido ursodesossicolico ad alte dosi e a lungo termine (28-30 mg/kg/die) in pazienti con colangite sclerosante primaria (uso off label) è stata associata ad un'incidenza maggiore di eventi avversi gravi. 5 PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapetuica: preparati a base di acidi biliari Codice ATC: A05AA02 L’acido ursodesossicolico rappresenta il 7ß-epimero dell’acido chenodesossicolico ed è un acido biliare presente fisiologicamente nella bile umana, dove rappresenta una piccola percentuale degli acidi biliari totali. L’UDCA è in grado di aumentare nell’uomo la capacità solubilizzante della bile nei confronti del colesterolo, trasformando la bile litogena in non litogena. I meccanismi attraverso cui tale effetto si realizza sono molteplici: diminuzione della secrezione di colesterolo nella bile, tramite una riduzione dell’assorbimento intestinale e della sintesi epatica del colesterolo stesso; aumento del pool complessivo degli acidi biliari favorenti la solubilizzazione micellare del colesterolo; formazione di una mesofase liquido-cristallina, che permette una solubilizzazione non micellare del colesterolo superiore a quella ottenibile nella fase di equilibrio. Il trattamento con acido ursodesossicolico determina pertanto la formazione di bile insatura in colesterolo e più ricca di sali biliari idonei alla sua solubilizzazione, favorendo anche un regolare flusso della bile e lo svuotamento della colecisti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, l’acido ursodesossicolico, viene facilmente assorbito a livello intestinale, captato dal fegato ed escreto nella bile in forma prevalentemente glicoconiugata, entrando così nel circolo entero-epatico, esso viene parzialmente metabolizzato ad opera della flora intestinale ed i suoi metaboliti vengono eliminati per via fecale. La nuova formulazione di acido ursodesossicolico a rilascio controllato presenta il notevole vantaggio di assicurare, con una sola assunzione, una liberazione nell’intestino del principio attivo in tempi successivi, tale da garantire una sua biodisponibilità per circa 7-8 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

L’acido ursodesossicolico presenta i vantaggi di una ridotta formazione di litocolato, considerato tossico nell’animale da esperimento (nell’uomo impegna i processi di solfatazione), dell’assenza di aumenti delle transaminasi seriche, anche in corso di trattamenti a lungo termine nell’uomo. La tossicità sperimentale dell’acido ursodesossicolico è generalmente molto bassa; la DL50 per via orale è risultata 10 g/kg nel ratto, mentre nel topo è risultata rispettivamente di 5740 mg/kg per il maschio e 6000 mg/kg per la femmina. Trattamenti cronici di 28 settimane nel ratto, con dosi fino a 2000 mg/kg per via orale non hanno evidenziato alcuna variazione patologica dei parametri istologici studiati. Trattamenti per 1 anno nel cane, con dosi sino a 100 mg/kg per via orale, sono state pure ben tollerate senza alcuna reazione sfavorevole. In particolare, non sono stati evidenziati effetti epatolesivi di rilievo, effetti sfavorevoli sulla fertilità, effetti teratogeni o cancerogeni, lesioni della mucosa gastrica. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Capsule rigide da 300 mg amido di mais, silice precipitata, magnesio stearato. Composizione della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172). Compresse a rilascio controllato da 450 mg cellulosa microcristallina, metilcellulosa, lattosio, povidone, polietilenglicole, talco, magnesio stearato, titanio diossido.

6.1 Incompatibilità

Non pertinente.

6.2 Periodo di validità

Capsule rigide da 300 mg: 3 anni a confezionamento integro. Compresse a rilascio prolungato da 450 mg: 2 anni a confezionamento integro

6.3 Precauzioni particolari per la conservazione

Capsule rigide da 300 mg: Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Compresse a rilascio prolungato da 450 mg: A temperatura ambiente secondo F.U.

6.4 Natura e contenuto del contenitore

Astuccio di cartone con blister da 20 capsule rigide da 300 mg Astuccio di cartone con blister da 20 compresse a rilascio prolungato da 450 mg

6.5 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente 7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EG S.p.A. – Via Pavia, 6 20136-MILANO. 8 NUMERI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Acido Ursodesossicolico EG 20 capsule rigide 300 mg AIC n° 033512 031 Acido Ursodesossicolico EG 20 cpr a ril. prol. 450 mg AIC n° 033512 017 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Gennaio 2005

10. Data di revisione del testo