ACIDO URSODESOSSICOLICO EG STADA

1. Denominazione del medicinale

ACIDO URSODESOSSICOLICO EG STADA 450 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una capsula contiene: principio attivo: acido ursodesossicolico mg 450. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule di gelatina dura contenenti microgranuli bianchi, per uso orale.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Alterazioni qualitative o quantitative della funzione biligenetica, comprese le forme con bile sovra-satura in colesterolo, per opporsi alla formazione di calcoli di colesterolo o per realizzare condizioni idonee allo scioglimento se sono già presenti calcoli radiotrasparenti; in particolare calcoli colecistici in colecisti funzionante e calcoli nel coledoco residuanti o ricorrenti dopo interventi sulle vie biliari. Dispepsie biliari. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Nell'uso prolungato: per ridurre le caratteristiche litogene della bile, la posologia è di 450 mg al giorno, mentre nei pazienti obesi e comunque in presenza di altri fattori litogeni importanti è opportuno elevare il dosaggio giornaliero; un dosaggio più elevato è consigliabile anche nei casi con calcoli di dimensioni superiori a 2 cm. Per mantenere le condizioni idonee allo scioglimento dei calcoli già presenti, la durata del trattamento deve essere di almeno 4-6 mesi, fino anche a 9 mesi o più, ininterrottamente, e deve essere proseguita per 3-4 mesi dopo la scomparsa radiologica od ecografica dei calcoli stessi. Il trattamento non deve comunque superare i due anni. Le dosi possono essere modificate a giudizio del medico, in particolare l'ottima tollerabilità del preparato permette di adottare anche dosi sensibilmente più elevate. Nelle dispepsie biliari o nelle terapie di mantenimento è opportuno distanziare le dosi. La somministrazione di ACIDO URSODESOSSICOLICO EG STADA va effettuata in un'unica assunzione serale, preferibilmente al momento di coricarsi. 4.3. Controindicazioni Acido ursodesossicolico non deve essere utilizzato in pazienti affetti da: a. Infiammazione acuta della colecisti o delle vie biliari b. occlusione delle vie biliari (occlusione del dotto biliare comune o cistico) c. coliche biliari frequenti d. calcoli calcificati radio-opachi e. ridotta motilità della colecisti f. ipersensibilità agli acidi biliari o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Il preparato è pure controindicato nelle pazienti in stato di gravidanza, allattamento ed in presenza di ulcera gastrica o duodenale in fase attiva. Non somministrare il farmaco in età pediatrica. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Acido ursodesossicolico deve essere assunto sotto controllo medico. Il presupposto per instaurare un trattamento calcololitico con acido ursodesossicolico è rappresentato dalla natura colesterolica dei calcoli stessi; un indice attendibile in tal senso è rappresentato dalla loro radiotrasparenza.

I calcoli biliari che presentano più elevata probabilità di dissoluzione sono quelli di piccole dimensioni in colecisti funzionante; l'avvenuta desaturazione della bile in colesterolo rappresenta un utile elemento di previsione per un buon esito del trattamento, ma non è determinante, dato che la dissoluzione può avvenire anche per un processo fisico di formazione di cristalli liquidi indipendente dallo stato di saturazione. Nei pazienti con infezioni biliari, con gravi alterazioni pancreatiche o con affezioni intestinali che possono alterare la circolazione entero-epatica degli acidi biliari (resezione e stomia dell'ileo, ileite regionale, ecc.) è consigliabile evitare l'uso della sostanza. Durante i primi 3 mesi di trattamento, i parametri di funzionalità epatica AST (SGOT), ALT (SGPT) e -GT devono essere monitorati dal proprio medico ogni 4 settimane e in seguito ogni 3 mesi. Oltre a permettere l’identificazione di pazienti responsivi e non in trattamento per cirrosi biliare primaria, tale monitoraggio dovrebbe inoltre favorire una precoce diagnosi di un potenziale deterioramento epatico, particolarmente in pazienti con cirrosi biliare primaria in stadio avanzato. Quando utilizzato per la dissoluzione di calcoli colesterolici: Al fine di comprovare il miglioramento terapeutico e la temporanea identificazione della calcificazione dei calcoli, a seconda della loro dimensione, la colecisti deve essere visualizzata (colecistografia orale) con visione d’insieme e delle vie occluse in posizione ortostatica e supina (controllo tramite ultrasuoni) 6-10 mesi dopo l’inizio del trattamento. Se non è possibile una visualizzazione della colecisti con immagini a raggi X, o in caso di calcoli calcificati, contrattilità della colecisti danneggiata o episodi frequenti di coliche biliari, l’acido ursodesossicolico non deve essere utilizzato. Le donne che assumono ACIDO URSODESOSSICOLICO EG STADA per la dissoluzione di calcoli biliari devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo non ormonale, dal momento che i contraccettivi ormonali possono aumentare la litiasi biliare (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Quando utilizzato per il trattamento della cirrosi biliare primaria di stadio avanzato: Molto raramente è stato osservato scompenso della cirrosi epatica, che è parzialmente regredito dopo l’interruzione del trattamento. Raramente in pazienti affetti da cirrosi biliare primaria (PBC) i sintomi clinici possono peggiorare all'inizio del trattamento; ad esempio, il prurito può aumentare. In questo caso il dosaggio di acido ursodesossicolico deve essere ridotto a 250 mg una volta al giorno e poi gradualmente aumentato come descritto al paragrafo 4.2. In caso di diarrea, la dose deve essere ridotta e in caso di diarrea persistente, il trattamento deve essere interrotto. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Evitare l'associazione con farmaci potenzialmente epatolesivi Acido ursodesossicolico non deve essere co-somministrato con colestiramina, colestipolo o antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o smectite (ossido di alluminio), poiché legano l’acido ursodesossicolico nell’intestino e ne inibiscono l’assorbimento e l’efficacia. Nel caso fosse necessario l’impiego di tali sostanze, devono essere assunte 2 ore prima o dopo l’assunzione di acido ursodesossicolico. L’acido ursodesossicolico può influenzare l’assorbimento intestinale della ciclosporina. Nei pazienti in trattamento con ciclosporina deve esserne monitorata la concentrazione ematica dal proprio medico e la dose di ciclosporina deve essere adattata, se necessario. In casi isolati l’acido ursodesossicolico può ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina. In studi clinici con volontari sani la co-somministrazione di acido ursodesossicolico (500 mg al giorno) e rosuvastatina (200 mg al giorno) ha provocato un lieve aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione anche rispetto alle altre statine non è nota. L’acido ursodesossicolico ha mostrato di ridurre il picco delle concentrazioni plasmatiche (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) del calcio antagonista nitrendipina in volontari sani. Si raccomanda un attento monitoraggio dell'esito dovuto all'utilizzo concomitante di nitrendipina e acido ursodesossicolico. Può essere necessario un aumento della dose di nitrendipina. È stata inoltre riportata un’interazione con la riduzione dell’effett

3 terapeutico del dapsone. Tali osservazioni, unitamente alle prove in vitro indicano una potenziale induzione degli enzimi 3A del citocromo P450 da parte dell’acido ursodesossicolico. L'induzione non è comunque stata osservata in uno studio di interazione con budesonide, che è un noto substrato del citocromo P450 3A. Gli estrogeni e gli agenti riduttori del colesterolo sierico come il clofibrato aumentano la secrezione del colesterolo epatico e possono quindi favorire la litiasi biliare, che è un effetto collaterale all’utilizzo di acido ursodesossicolico per la dissoluzione dei calcoli. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Studi negli animali non mostrano un'influenza dell'acido ursodesossicolico sulla fertilità. Non sono disponibili dati relativi all'influenza dell'acido ursodesossicolico sulla fertilità nell'uomo. Le donne in età fertile devono essere trattate solo se utilizzano un metodo contraccettivo sicuro: si consigliano contraccettivi orali non ormonali o a basso contenuto di estrogeni. Tuttavia nelle pazienti che assumono acido ursodesossicolico per la dissoluzione dei calcoli, si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo efficace non ormonale, poiché i contraccettivi orali ormonali possono aumentare la litiasi biliare. Prima di iniziare il trattamento è necessario escludere una possibile gravidanza. Il trattamento delle donne in età feconda potrà essere intrapreso tenendo presente la necessità di interromperlo in caso di gravidanza. Gravidanza Il trattamento è controindicato nelle donne in stato di gravidanza e allattamento. Vi sono dati limitati riguardanti l'uso dell'acido ursodesossicolico nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva durante la prima fase della gestazione (vedere paragrafo 5.3). L’acido ursodesossicolico non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Nei pochi documentati casi di donne che allattavano al seno i livelli di ACIDO URSODESOSSICOLICO EG STADA sono risultati molto bassi e probabilmente non sono da attendersi reazioni avverse nei neonati allattati. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari ACIDO URSODESOSSICOLICO EG STADA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati La tollerabilità del preparato alle dosi consigliate è di norma buona. Solo occasionalmente sono state riscontrate irregolarità dell'alvo (diarrea), che generalmente scompaiono proseguendo il trattamento. Per la classificazione delle frequenze degli effetti indesiderati è stata usata la seguente convenzione: Molto comune ( 1/10), Comune ( 1/100 ma < 1/10), Non comune ( 1/1.000 ma < 1/100), Rara ( 1/10.000 ma < 1/1.000) Molto rara (< 1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie gastrointestinali: In studi clinici, sono comunemente riportati episodi di feci pastose o diarrea durante la terapia con acido ursodesossicolico. Molto raramente, durante il trattamento della cirrosi biliare primaria si è verificato dolore addominale severo del quadrante destro superiore. Patologie epatobiliari:

In casi molto rari si è verificata calcificazione dei calcoli biliari durante il trattamento con acido ursodesossicolico. Durante il trattamento della cirrosi biliare primaria di stadio avanzato, molto raramente è stato osservato scompenso della cirrosi epatica, che è parzialmente regredito dopo l’interruzione del trattamento. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto raramente, può manifestarsi orticaria. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. 4.9. Sovradosaggio Dosi sino anche a 4 g al giorno sono risultate ben tollerate. In caso di sovradosaggio può manifestarsi diarrea. In generale, altri sintomi di sovradosaggio sono improbabili poiché l’assorbimento dell’acido ursodesossicolico diminuisce con l’aumentare della dose e quindi viene maggiormente escreto con le feci. Non sono necessarie contromisure specifiche e le conseguenze della diarrea devono essere trattate sintomaticamente con reintegrazione di fluidi e dell‘equilibrio elettrolitico. Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali La terapia con acido ursodesossicolico ad alte dosi e a lungo termine (28-30 mg/kg/die) in pazienti con colangite sclerosante primaria (uso off label) è stata associata ad un'incidenza maggiore di eventi avversi gravi.

5. Proprietà farmacologiche

Categoria farmacoterapetuica: preparati a base di acidi biliari Codice ATC: A05AA02 5.1. Proprietà farmacodinamiche L'acido ursodesossicolico (UDCA) rappresenta il 7β-epimero dell'acido chenodesossicolico ed è un acido biliare presente nella bile, dove rappresenta una piccola percentuale degli acidi biliari totali. L'UDCA è in grado di aumentare nell'uomo la capacità solubilizzante della bile nei confronti del colesterolo trasformando la bile litogena in non litogena. I meccanismi attraverso cui tale effetto si realizza sono molteplici: - diminuzione della secrezione di colesterolo nella bile tramite una riduzione dell'assorbimento intestinale e della sintesi epatica del colesterolo stesso; - aumento del pool complessivo degli acidi biliari favorenti la solubilizzazione micellare del colesterolo; - formazione di una mesofase liquido-cristallina che permette una solubilizzazione non micellare del colesterolo superiore a quella ottenibile nella fase di equilibrio. Il trattamento con ACIDO URSODESOSSICOLICO EG STADA determina pertanto la formazione di bile insatura in colesterolo. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione orale, l'acido ursodesossicolico viene facilmente assorbito a livello intestinale, captato dal fegato ed escreto nella bile in forma prevalentemente glico-coniugata: entrando così nel circolo enteroepatico, esso viene parzialmente metabolizzato ad opera della flora intestinale ed i suoi metaboliti vengono eliminati per via fecale. La nuova formulazione a cessione controllata (ACIDO URSODESOSSICOLICO EG STADA) presenta il notevole vantaggio di assicurare, con una sola assunzione, una liberazione nell'intestino del principio attivo, tale da garantire un livello farmacologico costante per circa 7-8 ore. 5.3. Dati preclinici di sicurezz

L'acido ursodesossicolico presenta i vantaggi di una ridotta formazione di litocolato, considerato epatotossico nell'animale da esperimento (nell'uomo impegna i processi di solfatazione), dell'assenza di aumenti delle transaminasi seriche, anche in corso di trattamenti a lungo termine nell'uomo. La tossicità sperimentale dell'UDCA è generalmente molto bassa; la DL50 per via orale è risultata 10 g/kg nel ratto, mentre nel topo è risultata rispettivamente di 5740 mg/kg per il maschio e 6000 mg/kg per la femmina. Trattamenti cronici di 28 settimane nel ratto con dosi fino a 2000 mg/kg per via orale non hanno evidenziato alcuna variazione patologica dei parametri istologici studiati. Trattamenti per un anno nel cane con dosi sino a 100 mg/kg per via orale sono stati pure ben tollerati senza alcuna reazione sfavorevole. In particolare, non sono stati evidenziati effetti epatolesivi di rilievo, effetti sfavorevoli sulla fertilità, effetti teratogeni o cancerogeni, lesioni della mucosa gastrica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Polivinilpirrolidone, polisorbato 80, eudragit "L", talco. Costituenti della capsula: titanio biossido, gelatina. 6.2. Incompatibilità Non pertinente 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Il preparato deve essere conservato "nelle ordinarie condizioni ambiente" previste dalla F.U. Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Le capsule vengono confezionate in blisters inseriti in astuccio di cartone unitamente al foglio illustrativo. Astuccio da 20 capsule da 450 mg a cessione controllata. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EG S.p.A. – Via Pavia, 6 – 20136 Milano

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

A.I.C. n. 024615092

9. Data della prima autorizzazione all’immissione in commercio/rinnovo

AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Maggio 1982/Rinnovo: Giugno 2000

10. Data di revisione del testo

Determinazione AIFA del 13 Maggio 2015