LITOFF

1. Denominazione della specialita' medicinale:

“450 mg compresse” 20 compresse a rilascio prolungato “300 mg compresse” 20 compresse, divisibili “450 mg compresse” 20 compresse Acido Ursodesossicolico

2. Composizione qualitativa e quantitativa

LITOFF 300 Una compressa contiene: Principio attivo: acido ursodesossicolico mg 300 Eccipienti: Lattosio mg 85 Amido pregelatinizzato mg 70 Gomma arabica mg 20 Talco mg 25 Magnesio stearato mg 5 Amido di sodio glicolato mg 15 LITOFF 450 Una compressa contiene: Principio attivo: acido ursodesossicolico mg 450 Eccipienti: Lattosio mg 100 Amido mg 70 Gomma arabica mg 20 Talco mg 25 Magnesio stearato mg 5 LITOFF RILASCIO PROLUNGATO Una compressa a rilascio prolungato contiene: Principio attivo: Acido Ursodesossicolico mg 450 Eccipienti: Idrossipropilmetilcellulosa Methocel K15M mg 20 Idrossipropilmetilcellulosa Methocel K100M mg 30 Cellulosa microcristallina mg 50 Lattosio mg 65 Polivinilpirrolidone mg 50 Talco mg 30 Magnesio stearato mg 5

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse Compresse a rilascio prolungato Le compresse da 300 mg sono divisibili in due metà uguali

4. Informazioni cliniche

L'attività clinico-terapeutica di LITOFF si basa sulla capacità di normalizzare la composizione lipidica biliare e riguarda la dissoluzione dei calcoli di colesterolo e la pronta efficacia sui quadri dispeptici di origine biliare, compresi quelli dovuti ad eventuale reflusso duodeno-gastrico della bile. L'assenza di norma di effetti indesiderati suggerisce che l'UDCA possa essere più sicuro e meglio accettato dei precedenti trattamenti calcololitici. La particolare formulazione di LITOFF a rilascio prolungato, date le caratteristiche di rilascio del principio attivo permette di ricorrere ad una sola assunzione serale del preparato, con il vantaggio di migliorare notevolmente l'adesione del paziente ai cicli del trattamento prescritti e di assicurare una completa "copertura" di trattamento durante tutto il periodo di digiuno notturno, che rappresenta il momento più critico nel processo litogeno. La monosomministrazione serale ha dimostrato inoltre di aumentare il grado di efficacia del trattamento con acidi biliari, permettendo così anche l'uso di dosaggi giornalieri inferiori a parità di effetto terapeutico.

4.1 Indicazioni terapeutiche

Alterazioni qualitative e quantitative della funzione biligenetica, comprese le forme con bile sovrasatura in colesterolo, per opporsi alla formazione di calcoli di colesterolo o per realizzare condizioni idonee allo scioglimento se sono già presenti calcoli radiotrasparenti: in particolare, calcoli colecistici in colecisti funzionante e calcoli nel coledoco residuanti e ricorrenti dopo interventi sulle vie biliari. Dispepsie biliari.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Compresse: Nell'uso prolungato per ridurre le caratteristiche litogene della bile, la posologia media giornaliera è di 5-10 mg/kg; nella maggior parte dei casi, la posologia giornaliera risulta compresa fra 300 e 600 mg pari a 1-2 compresse da 300 mg 2 volte al giorno (mattino e sera) o 1 compressa da 450 mg una volta al giorno. Per mantenere le condizioni idonee allo scioglimento dei calcoli già presenti, la durata del trattamento deve essere di almeno 4-6 mesi, fino anche a 12 o più, ininterrottamente e deve essere proseguita per 3-4 mesi dopo la scomparsa radiologica od ecografica dei calcoli stessi. Il trattamento non deve comunque superare i due anni. Nelle sindromi dispeptiche e nella terapia di mantenimento sono sufficienti dosi di 300 mg al giorno suddivise in 2-3 somministrazioni. Compresse a rilascio prolungato da 450 mg: Nell'uso prolungato per ridurre le caratteristiche litogene della bile la posologia è di 450 mg al giorno. Un dosaggio più elevato è consigliabile nei casi di calcoli con dimensioni superiori a 2 cm. Per mantenere le condizioni idonee allo scioglimento dei calcoli già presenti, la durata del trattamento deve essere di almeno 4-6 mesi, fino anche a 9 mesi o più, ininterrottamente e deve essere proseguita per 3-4 mesi dopo la scomparsa radiologica od ecografica dei calcoli stessi. Il trattamento non deve comunque superare i 2 anni. Le dosi possono essere comunque modificate a giudizio del medico; in particolare l'ottima tollerabilità del preparato permette di adottare anche dosi sensibilmente più elevate. La somministrazione di LITOFF a rilascio prolungato va effettuata in unica assunzione serale, preferibilmente al momento di coricarsi. Non è previsto trattamento di pazienti in età pediatrica.

4.3 Controindicazioni

LITOFF è controindicato negli itteri ostruttivi e nelle epatopatie gravi. La sostanza è pure controindicata nelle pazienti in stato di gravidanza ed in presenza di ulcera gastrica o duodenale in fase attiva. Acido ursodesossicolico non deve essere utilizzato in pazienti affetti da: a. Infiammazione acuta della colecisti o delle vie biliari b. occlusione delle vie biliari (occlusione del dotto biliare comune o cistico) c. coliche biliari frequenti d. calcoli calcificati radio-opachi e. ridotta motilità della colecisti f. ipersensibilità agli acidi biliari o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il presupposto per instaurare un trattamento calcololitico con acido ursodesossicolico è rappresentato dalla natura colesterolica dei calcoli stessi; un indice attendibile in tal senso è rappresentato dalla loro radiotrasparenza. I calcoli biliari che presentano più elevata probabilità di dissoluzione sono quelli di piccole dimensioni in colecisti funzionante; l'avvenuta desaturazione della bile in colesterolo rappresenta un utile elemento di previsione per un buon esito del trattamento, ma non è determinante, dato che la dissoluzione può avvenire anche per un processo fisico di formazione di cristalli liquidi indipendente dallo stato di saturazione. Nei pazienti in trattamento per la dissoluzione di calcoli biliari è opportuno verificare l'efficacia del medicamento mediante esami colecistografici o ecografici ogni 6 mesi. Nei pazienti con coliche biliari frequenti, con infezioni biliari, con gravi alterazioni pancreatiche o con affezioni intestinali che possono alterare la circolazione entero-epatica degli acidi biliari (resezione e stomia dell'ileo, ileite regionale, ecc.) è consigliabile evitare l'uso della sostanza. Iniziando trattamenti dissolutori a lungo termine, è opportuno effettuare un controllo preliminare delle transaminasi e della fosfatasi alcalina. Acido ursodesossicolico deve essere assunto sotto controllo medico. Durante i primi 3 mesi di trattamento, i parametri di funzionalità epatica AST (SGOT), ALT (SGPT) e - GT devono essere monitorati dal proprio medico ogni 4 settimane e in seguito ogni 3 mesi. Oltre a permettere l’identificazione di pazienti responsivi e non in trattamento per cirrosi biliare primaria, tale monitoraggio dovrebbe inoltre favorire una precoce diagnosi di un potenziale deterioramento epatico, particolarmente in pazienti con cirrosi biliare primaria in stadio avanzato. Quando utilizzato per la dissoluzione di calcoli colesterolici: Al fine di comprovare il miglioramento terapeutico e la temporanea identificazione della calcificazione dei calcoli, a seconda della loro dimensione, la colecisti deve essere visualizzata (colecistografia orale) con visione d’insieme e delle vie occluse in posizione ortostatica e supina (controllo tramite ultrasuoni) 6-10 mesi dopo l’inizio del trattamento. Se non è possibile una visualizzazione della colecisti con immagini a raggi X, o in caso di calcoli calcificati, contrattilità della colecisti danneggiata o episodi frequenti di coliche bilari, l’acido ursodesossicolico non deve essere utilizzato. Le pazienti che assumono LITOFF per la dissoluzione dei calcoli biliari devono usare un metodo contraccettivo efficace non ormonale, poichè i contraccettivi orali ormonali possono aumentare la litiasi biliare (vedere paragrafì 4.5 e 4.6). Quando utilizzato per il trattamento della cirrosi biliare primaria di stadio avanzato: Molto raramente è stato osservato scompenso della cirrosi epatica, che è parzialmente regredito dopo l’interruzione del trattamento.

In rari casi, nei pazienti con PBC (cirrosi biliare primaria) i sintomi clinici possono peggiorare all’inizio del trattamento, ad es. il prurito può aumentare. In questo caso la dose di LITOFF deve essere ridotta a 250 mg al giorno, e successivamente incrementata di nuovo gradualmente. In caso di diarrea, la dose deve essere ridotta e in caso di diarrea persistente, il trattamento deve essere interrotto. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Il medicinale contiene lattosio, pertanto, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni

Evitare l'associazione con farmaci che aumentano l'eliminazione biliare del colesterolo (estrogeni, contraccettivi ormonali, alcuni ipolipemizzanti). Evitare l'associazione con farmaci potenzialmente epatolesivi. Acido ursodesossicolico non deve essere co-somministrato con colestiramina, colestipol o antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o smectite (ossido di alluminio), poiché legano l’acido ursodesossicolico nell’intestino e ne inibiscono l’assorbimento e l’efficacia. Nel caso fosse necessario l’impiego di tali sostanze, devono essere assunte 2 ore prima o dopo l’assunzione di acido ursodesossicolico. L’acido ursodesossicolico può influenzare l’assorbimento intestinale della ciclosporina. Nei pazienti in trattamento con ciclosporina deve esserne monitorata la concentrazione ematica dal proprio medico e la dose di ciclosporina deve essere adattata, se necessario. In casi isolati l’acido ursodesossicolico può ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina. In uno studio clinico in volontari sani, la somministrazione concomitante di UDCA (500 mg/die) e rosuvastatina (20 mg/die) ha indotto un leggero aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina. Il significato clinico di questa interazione con riferimento anche alle altre statine non è noto. L’acido ursodesossicolico ha mostrato di ridurre il picco delle concentrazioni plasmatiche (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) del calcio antagonista nitrendipina in volontari sani. È raccomandato uno stretto monitoraggio dei risultati nell’uso concomitante di nitrendipina e acido ursodesossicolico. Potrebbe essere necessario un aumento della dose di nitrendipina. È stata inoltre riportata un’interazione con la riduzione dell’effetto terapeutico del dapsone. Tali osservazioni, unitamente alle prove in vitro indicano una potenziale induzione degli enzimi 3A del citocromo P450 da parte dell’acido ursodesossicolico. In uno studio di interazione ben strutturato con budesonide, noto substrato del citocromo P450 3A, non è stato comunque osservato alcun effetto di induzione enzimatica. Gli estrogeni e gli agenti riduttori del colesterolo sierico come il clofibrato aumentano la secrezione di colesterolo epatico e possono quindi favorire la litiasi biliare, che è un effetto opposto all’acido ursodesossicolico utilizzato per la dissoluzione dei calcoli.

4.6 Fertilità. gravidanza ed allattamento

Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dell’acido ursodesossicolico sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sull’uomo relativi agli effetti sulla fertilità in seguito a trattamento con acido ursodesossicolico. I dati relativi all’uso dell’acido ursodesossicolico in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva durante la prima fas

5 della gestazione (vedere paragrafo 5.3). LITOFF non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Le donne in età fertile devono essere trattate solo se utilizzano un metodo contraccettivo sicuro: si consigliano contraccettivi orali non ormonali o a basso contenuto di estrogeni. Tuttavia nelle pazienti che assumono LITOFF per la dissoluzione dei calcoli, si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo efficace non ormonale, poiché i contraccettivi orali ormonali possono aumentare la litiasi biliare. Prima di iniziare il trattamento escludere una possibile gravidanza. Secondo i pochi casi documentati di donne in allattamento, i livelli di acido ursodesossicolico sono molto bassi e probabilmente non sono attese reazioni avverse nei bambini allattati al seno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’acido ursodesossicolico non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La tollerabilità della sostanza alle dosi consigliate è di norma buona. Solo occasionalmente sono state riscontrate irregolarità dell'alvo, che generalmente scompaiono proseguendo il trattamento. Per la classificazione delle frequenze degli effetti indesiderati è stata usata la seguente convenzione: Molto comune ( 1/10), Comune ( 1/100 ma < 1/10), Non comune ( 1/1000 ma < 1/100), Rara ( 1/10000 ma < 1/1000) Molto rara (< 1/10000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie gastrointestinali: In studi clinici, sono comunemente riportati episodi di feci pastose o diarrea durante la terapia con acido ursodesossicolico. Molto raramente, durante il trattamento della cirrosi biliare primaria si è verificato dolore addominale severo del quadrante destro superiore. Patologie epatobiliari: In casi molto rari si è verificata calcificazione dei calcoli biliari durante il trattamento con acido ursodesossicolico. Durante il trattamento della cirrosi biliare primaria di stadio avanzato, molto raramente è stato osservato scompenso della cirrosi epatica, che è parzialmente regredito dopo l’interruzione del trattamento. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto raramente, può manifestarsi orticaria.

4.9 Sovradosaggio

Non sono conosciuti casi di sovradosaggio oltre a 4 g al giorno (dose questa risultata ben tollerata). In caso di ingestione accidentale di acido ursodesossicolico in dosi altamente superiori, si suggerisce di porre in atto i normali provvedimenti consigliati nella patologia da intossicazione e di somministrare colestiramina, in quanto capace di chelare gli acidi biliari. In caso di sovradosaggio può manifestarsi diarrea. In generale, altri sintomi di sovradosaggio sono improbabili poiché l’assorbimento dell’acido ursodesossicolico diminuisce con l’aumentare della dose e quindi viene maggiormente escreto con le feci.

Non sono necessarie contromisure specifiche e le conseguenze della diarrea devono essere trattate sintomaticamente con reintegrazione di fluidi e dell‘equilibrio elettrolitico. Ulteriori informazioni su popolazioni speciali di pazienti: La terapia a lungo termine e ad alto dosaggio con UDCA (28-30 mg/kg/die) in pazienti con colangite sclerosante primitiva (uso off-label) è stata associata a tassi più elevati di eventi avversi seri.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati a base di acidi biliari Codice ATC A05AA02 L'Acido Ursodesossicolico (UDCA) rappresenta il 7beta-epimero dell'acido chenodesossicolico ed è un acido biliare presente fisiologicamente nella bile umana, dove rappresenta una piccola percentuale degli acidi biliari totali. L'UDCA è in grado di aumentare nell'uomo la capacità solubilizzante nella bile nei confronti del colesterolo trasformando la bile litogena in non litogena. I meccanismi attraverso cui tale effetto si realizza sono molteplici: diminuzione della secrezione di colesterolo nella bile tramite una riduzione dell'assorbimento intestinale e della sintesi epatica del colesterolo stesso; aumento del pool complessivo degli acidi biliari favorenti la solubizzazione micellare del colesterolo; formazione di una mesofase liquido-cristallina che permette una solubilizzazione non micellare del colesterolo superiore a quella ottenibile nella fase di equilibrio. Il trattamento con LITOFF determina pertanto la formazione di bile insatura in colesterolo e più ricca di sali biliari idonei alla sua solubilizzazione, favorendo anche un regolare flusso della bile e lo svuotamento della colecisti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, l'acido ursodesossicolico viene facilmente assorbito a livello intestinale, captato dal fegato ed escreto nella bile in forma prevalentemente glico-coniugata: entrando così nel circolo entero-epatico, esso viene parzialmente metabolizzato ad opera della flora intestinale ed i suoi metaboliti vengono eliminati per via fecale. La particolare formulazione di LITOFF a rilascio prolungato presenta il notevole vantaggio di assicurare, con una sola assunzione, una liberazione nell'intestino del principio attivo in tempi successivi, tale da garantire una sua biodisponibilità per circa 7-8 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

L'Acido ursodesossicolico presenta i vantaggi di una ridotta formazione di litocolato, considerato epatotossico nell'animale da esperimento (nell'uomo impegna i processi di solfatazione), dell'assenza di aumenti delle transaminasi seriche, anche in corso di trattamenti a lungo termine nell'uomo. La tossicità sperimentale dell'UDCA è generalmente molto bassa; la DL50 per via orale è risultata 10 g/kg nel ratto, mentre nel topo è risultata rispettivamente di 5740 mg/kg per il maschio e 6000 mg/kg per la femmina. Trattamenti cronici di 28 settimane nel ratto con dosi fino a 2000 mg/kg per via orale non hanno evidenziato alcuna variazione patologica dei parametri istologici studiati. Trattamenti per un anno nel cane con dosi fino a 100 mg/kg per via orale sono stati pure ben tollerati senza alcuna reazione sfavorevole. In particolare, non sono stati evidenziati effetti epatolesivi di rilievo, effetti sfavorevoli sulla fertilità, effetti teratogeni o cancerogeni, lesione della mucosa gastrica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Lista degli eccipienti

LITOFF 300: lattosio, amido pregelatinizzato, gomma arabica, talco, magnesio stearato, amido di sodio glicolato. LITOFF 450: lattosio, amido, gomma arabica, talco, magnesio stearato. LITOFF RILASCIO PROLUNGATO: idrossipropilmetilcellulosa methocel K15M, idrossipropilmetilcellulosa methocel K100M, cellulosa microcristallina, lattosio, polivinilpirrolidone, talco, magnesio stearato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Validità

A confezionamento integro: 3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Scatola da 20 compresse divisibili da 300 mg in blister di Al/PVC in astuccio di cartone litografato. Scatola da 20 compresse da 450 mg in blister di Al/PVC in astuccio di cartone litografato. Scatola da 20 compresse a rilascio prolungato da 450 mg in blister di Al/PVC in astuccio di cartone litografato.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare della autorizzazione all'immissione in commercio

I.B.N. Savio S.r.l. – via del Mare, 36 – Pomezia (RM)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LITOFF 300 - A.I.C. n.: 028404010 LITOFF 450 - A.I.C. n.: 028404034 LITOFF 450 mg a rilascio prolungato - A.I.C. n.: 028404022

9. Data di prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

13.02.1993 / 16.02.2003 / 16.02.2008

10. Data di revisione del testo