ALFACALCIDOLO DOC

1. Denominazione del medicinale

ALFACALCIDOLO DOC

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ALFACALCIDOLO DOC 1 microgrammo capsule molli: Principio attivo: Ogni capsula contiene alfacalcidolo (1α–idrossi vitamina D3) 1 microgrammo Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule molli. Capsula molle marrone opaca, di forma ovale contenente liquido trasparente incolore, (9.5 ± 1 mm di lunghezza x 5.5 ± 1 mm di larghezza).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ALFACALCIDOLO DOC è indicato per: - Iperparatiroidismo secondario grave o progressivo (SHPT) con conseguente osteodistrofia renale nel paziente adulto con malattia renale cronica da moderata a severa. - Ipocalcemia da ipoparatiroidismo (postoperatorio, idiopatico) nell’adulto. - Rachitismo da pseudo-carenza (D-dipendente) e osteomalacia in bambini di età superiore ai 6 anni e con peso corporeo maggiore di 20 kg, adolescenti e adulti. - Rachitismo ipofosfatemico resistente alla vitamina D e osteomalacia in bambini di età superiore ai 6 anni e con peso corporeo maggiore di 20 kg, adolescenti e adulti. - Adiuvante nel trattamento dell’osteoporosi post-menopausale, nei soli casi in cui risulti inibita o ridotta l’idrossilazione renale della vitamina D.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose deve essere individualizzata tenendo conto della gravità della malattia, delle condizioni del paziente e delle concentrazioni di calcio e fosforo. Altri fattori devono essere presi in considerazione e monitorati durante il trattamento (vedi paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego). Il medico deve assicurarsi che ogni paziente riceva un adeguato apporto giornaliero di calcio. Posologia Iperparatiroidismo secondario (SHPT) severo o progressivo con conseguente osteodistrofia renale Adulti: 1 capsula (pari a 1 microgrammo) al giorno. A giudizio del medico la dose iniziale può essere minore. Età pediatrica L’uso di ALFACALCIDOLO DOC non è raccomandato in bambini e adolescenti per la mancanza di dati clinici.

Ipocalcemia da ipoparatiroidismo L'ipocalcemia grave viene corretta più rapidamente con dosi più elevate di ALFACALCIDOLO DOC (ad es. 3 microgrammi) somministrato con la supplementazione di calcio. Dose massima giornaliera: 3 capsule al giorno (pari a 3 microgrammi). Età pediatrica L’uso di ALFACALCIDOLO DOC non è raccomandato in bambini e adolescenti per la mancanza di dati clinici. Rachitismo ed osteomalacia D-dipendente Rachitismo ipofosfatemico resistente alla vitamina D e osteomalacia Dose giornaliera iniziale raccomandata: 1 capsula al giorno (pari a 1 microgrammo). A giudizio del medico la dose iniziale può essere minore. Età pediatrica L’uso di ALFACALCIDOLO DOC non è raccomandato in bambini di età pari o inferiore ai 6 anni e/o con peso corporeo pari o al di sotto dei 20 kg. I bambini piccoli potrebbero non essere in grado di deglutire la capsula e devono essere considerate altre forme farmaceutiche appropriate. Come adiuvante nel trattamento dell’osteoporosi post­ menopausale nei casi in cui risulti inibita o ridotta l’idrossilazione renale della vitamina D. Dose giornaliera raccomandata: 1 capsula al giorno (pari a 1 microgrammo) A giudizio del medico la dose iniziale può essere minore. Successivamente, la dose di ALFACALCIDOLO DOC deve essere aggiustata individualmente per evitare l’ipercalcemia, in base alla risposta biochimica (vedi paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego). Gli indici di risposta includono i livelli plasmatici di calcio (idealmente corretto per il legame proteico), fosfatasi alcalina, ormone paratiroideo, nonché indagini radiografiche e istologiche. I livelli plasmatici di calcio e fosforo devono essere inizialmente misurati ad intervalli settimanali o bisettimanali. La dose giornaliera di alfacalcidolo può essere aumentata di incrementi di 0,25 - 0,5 microgrammi. Quando la dose è stabilizzata, le misurazioni possono essere effettuate ogni 2 - 4 settimane. La maggior parte dei pazienti adulti risponde a dosi comprese tra 1 e 3 microgrammi al giorno. Quando c'è evidenza biochimica o radiografica di guarigione ossea (e nei pazienti ipoparatiroidei quando sono stati raggiunti livelli plasmatici di calcio adeguati) la dose deve essere ridotta. Le dosi di mantenimento sono generalmente nell'intervallo da 0,25 a 1 microgrammo al giorno. Non tutte le posologie raccomandate sono possibili con questo prodotto. Pertanto, nel caso in cui sia necessario somministrare una dose non ottenibile con questo dosaggio devono essere impiegate altri dosaggi/ formulazioni. Se si verifica ipercalcemia, ALFACALCIDOLO DOC deve essere interrotto fino a quando il calcio plasmatico sia ritornato nella norma (circa 1 settimana), quindi ricominciato a metà della dose precedente. Donne in gravidanza ALFACALCIDOLO DOC capsule non è raccomandato in gravidanza per la mancanza di dati clinici. Modalità di somministrazione Uso orale. Si raccomanda di somministrare ALFACALCIDOLO DOC durante i pasti (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipercalcemia. Ipersensibilità individuale accertata verso alfacalcidolo, vitamina D (colecalciferolo, ergocalciferolo), o altri metaboliti della vitamina D (calcitriolo, calciferolo, calcipotriolo) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Tossicità da vitamina D o ipervitaminosi accertata. Iperfosforemia (ad eccezione di quella presente nell’ipoparatiroidismo). Ipermagnesemia.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Durante il trattamento con alfacalcidolo, i livelli sierici di calcio e fosfato sierico devono essere monitorati regolarmente, specialmente nei bambini, nei pazienti con compromissione renale e nei pazienti trattati con dosi elevate. PTH, fosfatasi alcalina e fosfati di calcio devono essere monitorati come clinicamente indicato. L'ipercalcemia può comparire nei pazienti trattati con ALFACALCIDOLO DOC. Per questo motivo, i pazienti devono essere informati sui sintomi clinici connessi con ipercalcemia. I segni di ipercalcemia sono dolore muscolare e osseo, muscolo debolezza, confusione, disidratazione, anoressia, affaticamento, nausea e vomito, costipazione, poliuria, sudorazione, mal di testa, polidipsia, ipertensione e sonnolenza. L'ipercalcemia può essere rapidamente corretta interrompendo il trattamento fino a quando i livelli plasmatici di calcio non tornano alla normalità (in circa una settimana). ALFACALCIDOLO DOC può quindi essere ripreso a una dose ridotta (metà della dose precedente) con il monitoraggio del calcio. I livelli del calcio e fosfato plasmatico devono essere misurati regolarmente (all’inizio con cadenza settimanale o bisettimanale). I livelli di PTH, fostatasi alcalina e il prodotto calcio-fosfato devono essere monitorati come clinicamente indicato. I controlli frequenti sono particolarmente necessari nel primo periodo di trattamento (specie quando il livello di calcio plasmatico è già relativamente alto) ed in seguito quando si verifica la guarigione a livello osseo (vedere paragrafo 4.2). Un'ipercalcemia prolungata può aggravare l'aterosclerosi, la sclerosi delle valvole cardiache o la nefrolitiasi e quindi deve essere evitata nei pazienti affetti da tali patologie in trattamento con ALFACALCIDOLO DOC. In questi pazienti è stato anche osservato un deterioramento transitorio o permanente della funzione renale. ALFACALCIDOLO DOC dovrebbe essere usato con cautela anche nei pazienti con calcificazione del tessuto polmonare poiché questo può causare malattie cardiache. Nei pazienti con malattia ossea renale o funzione renale gravemente ridotta, contemporaneamente ad alfacalcidolo, può essere usato un legante il fosfato per evitare iperfosfatemia e una potenziale calcificazione metastatica. ALFACALCIDOLO DOC deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie granulomatose quali sarcoidosi, dove la sensibilità alla vitamina D viene aumentato per una maggiore attività di idrossilazione. L'uso concomitante di glicosidi della digitale, in presenza di ipercalcemia causata dalla somministrazione di vitamina D, aumenta il potenziale di aritmie cardiache. Se si verifica ipercalcemia, la somministrazione di alfacalcidolo deve essere interrotta sino alla normalizzazione de

calcio plasmatico (circa una settimana) e poi si può riprendere la terapia con posologia dimezzata. In caso di ipercalcemia grave, si deve trattare i pazienti con un diuretico dell'ansa o con fluidi per e.v. e con corticosteroidi. Il rischio di ipercalciuria è in relazione a vari fattori, come difetti di qualsiasi tipo di mineralizzazione, funzionalità renale, posologia impiegata di alfacalcidolo. Per queste ragioni, l'ipercalcemia si verifica con maggiore probabilità nell'osteomalacia e più facilmente nell'insufficienza renale. L'ipercalcemia si verifica quando vi è una evidenza biochimica di guarigione delle lesioni ossee (per esempio una normalizzazione del livello plasmatico di fosfatasi alcalina) e non viene ridotta correttamente la posologia di alfacalcidolo. Una prolungata ipercalcemia deve essere evitata soprattutto nei casi di insufficienza renale cronica. In tutti i casi, deve essere evitata l'insorgenza di ipercalcemia, iperfosforemia e ipercalciuria.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I pazienti in trattamento con anticonvulsivanti (ad esempio barbiturici, fenitoina, carbamazepina o primidone) hanno effetti di induzione enzimatica con conseguente aumento del metabolismo di alfacalcidolo. I pazienti in trattamento con tali medicinali possono richiedere posologie più elevate di alfacalcidolo per ottenere gli stessi effetti. L'alfacalcidolo aumenta l'assorbimento del magnesio per cui, in corso di trattamento concomitante con antiacidi o lassativi a base di magnesio può verificarsi il rischio di ipermagnesemia. Pertanto, l’uso concomitante con questi medicinali deve essere evitato. L'uso concomitante di diuretici tiazidici o preparati contenenti calcio possono aumentare il rischio di ipercalcemia. I livelli di calcio devono essere monitorati. L'uso concomitante di altri farmaci contenenti preparati di vitamina D può aumentare il rischio di ipercalcemia. L'utilizzo di più analoghi della vitamina D deve essere evitato. I pazienti che assumono preparazioni contenenti alluminio (ad esempio idrossido di alluminio, sucralfato) devono essere monitorati per segni di tossicità legati all'alluminio. La concomitante somministrazione orale di sequestranti degli acidi biliari, come la colestiramina può compromettere l'assorbimento orale di ALFACALCIDOLO DOC, che deve essere somministrato almeno 1 ora prima, o da 4 a 6 ore dopo il sequestrante degli acidi biliari per minimizzare il rischio di interazione. L’uso concomitante di rifampicina e isoniazide possono ridurre l’efficacia della vitamina D. Orlistat riduce l'assorbimento della vitamina D. L’ipercalcemia in pazienti che assumono preparazioni contenenti digitale può aggravare una aritmia cardiaca. Pazienti che assumono contemporaneamente digitale in combinazione con alfacalcidolo devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza: I dati relativi all'uso di alfacalcidolo in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. ALFACALCIDOLO DOC non è raccomandato in gravidanza, poichè l'ipercalcemia durante la gravidanza può produrre malattie congenite nella prole. Cautela deve essere posta nel trattamento di donne in età fertile. Allattamento: Alfacalcidolo è escreto nel latte umano. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ALFACALCIDOLO DOC tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

I neonati allattati al seno da madri in trattamento con alfacalcidolo devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di ipercalcemia. Fertilità: Non esistono studi clinici sugli effetti di ALFACALCIDOLO DOC sulla fertilità. Uno studio preclinico non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità nei ratti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L'alfacalcidolo non ha nessuna influenza diretta o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso macchinari. Tuttavia, il paziente deve essere informato del fatto che si possono verificare vertigini durante il trattamento e tenerne conto durante la guida o l'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Nei pazienti con insufficienza renale può verificarsi ipercalcemia ed iperfosforemia con rischio di calcificazione metastatica a livello dei tessuti molli. Nei pazienti con ipoparatiroidismo e ipofosfatemia, resistente alla vitamina D, e senza insufficienza renale può determinarsi ipercalcemia e ipercalciuria. Questo rischio può essere prevenuto sospendendo la somministrazione dell'alfacalcidolo quando la calciuria supera 6 mg/ kg/24 h. La stima della frequenza degli effetti indesiderati si basa su dati provenienti da studi clinici. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono varie reazioni cutanee come prurito e rash, ipercalcemia, dolori gastrointestinali/disagio e iperfosfatemia. Sono stati riportati casi di disfunzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) e stato confusionale nel periodo seguente alla commercializzazione. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e Organi Frequenza Effetti Indesiderati Disturbi del metabolismo e della nutrizione comune Ipercalcemia, iperfosfatemia Patologie psichiatriche Non noto Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Non comune Cefalea Raro Vertigini Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale e fastidio addominale Non comune Diarrea, vomito, stipsi, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea (sono stati riportati diversi tipi di rash quali eritematoso, maculo-papulare e a pustole); Prurito. Non Noto Orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non Comune Mialgia Patologie renali e urinarie Comune lpercalciuria Non Comune Nefrolitiasi/nefrocalcinos

Non Noto Compromissione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non Comune Stanchezza/astenia/malessere; calcinosi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Un consumo eccessivo di ALFACALCIDOLO DOC può portare allo sviluppo di ipercalcemia, tuttavia, tale effetto si inverte rapidamente con la sospensione del medicinale. Sintomi da sovradosaggio includono anoressia, stanchezza, nausea e vomito, costipazione o diarrea, poliuria, nicturia, sudorazione, cefalea, sete, sonnolenza e vertigini In casi gravi di ipercalcemia generalizzata dovrebbero essere intraprese misure di sostegno, come mantenere il paziente ben idratato mediante infusione di soluzione fisiologica (diuresi forzata), monitoraggio di elettroliti, calcio, e indici di funzionalità renale, valutazione delle anomalie elettrocardiografiche, in particolare sul paziente in terapia con digitale. Più in particolare, dovrebbe essere considerato il trattamento con glucocorticoidi, diuretici dell'ansa, bisfosfonati, calcitonina ed infine emodialisi con basso contenuto di calcio.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D ed analoghi, codice ATC: A11CC03. L'alfacalcidolo o l-alfa-idrossicolecalciferolo (1-alfa-OHD3) è un prodotto ottenuto per sintesi ed è nell'organismo prontamente convertito nel fegato a 1,25 (OH)2D3 che rappresenta il metabolita attivo attraverso cui la vitamina D esplica il suo effetto sull'omeostasi osteo-calcica. Nell'organismo il metabolismo della vitamina D è caratterizzato da una prima idrossilazione che avviene nel fegato con la formazione di 25(OH)D3 e da una seconda idrossilazione renale che determina la formazione dell'1,25 (OH)2D3. La somministrazione dell'alfacalcidolo, pertanto, permette di eludere la fase metabolica a livello renale della trasformazione della vitamina D e ottenere ugualmente la produzione del suo metabolita attivo. La sua attività farmacologica e clinica quindi si esplica nei casi in cui I'1-alfa - idrossilazione renale è assente o diminuita sia per un danno renale, sia per una carenza dei fattori extrarenali che regolano la conversione del 25 (OH)D3 a 1,25 (OH)2D3. Il trattamento con alfacalcidolo è caratterizzato da bassi dosaggi e da una notevole rapidità di azione con cui determina aumenti dell'assorbimento intestinale del calcio e innalzamento delle concentrazioni del calcio nel siero. I rischi di ipercalcemia sono minimizzati anche per la brevità della durata dell'azione di e dal fatto che la conversione dell'1alfa-(OH)2 D3 a 1,25 (OH)2 D3 è regolata con un meccanismo di feedback dal composto diidrossilato stesso. L'attività farmacodinamica si manifesta rapidamente e proporzionalmente alla dose.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’alfacalcidolo viene assorbito passivamente e quasi completamente nell'intestino tenue.

Biotrasformazione L’alfacalcidolo si distribuisce primariamente nel fegato e solo in piccola percentuale nella mucosa intestinale; a livello del fegato viene rapidamente metabolizzato a 1,25(OH)2D3; Il 1,25(OH)2D3 è il metabolita della vitamina D che agisce come regolatore del metabolismo del calcio e del fosfato. L'1,25diidrossivitamina D viene trasportata nel sangue da una specifica proteina di trasporto (una globulina). Eliminazione La vitamina D viene metabolizzata in diversi metaboliti polari inattivi e viene escreta principalmente attraverso la bile. L'emivita di alfacalcidolo è di circa 4 ore. L’emivita apparente dell’1,25(OH)2D3, proveniente dalla idrossilazione dell’1-alfa-(OH) D3 è di circa 24 ore. L'effetto farmacologico è di 3-5 giorni. L’alfacalcidolo viene eliminato sotto forma di 1,25 (OH)2D3 con le feci. L'eliminazione avviene in parte anche per via urinaria sotto forma di un composto più polare dell'1-alfaOHD3.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta DL50 nel topo, nel ratto e nel cane p.o. (maschi e femmine): 476-440 microgrammi/kg; 340-720 microgrammi/kg; >500 microgrammi/kg. DL50 nel topo e nel cane e.v.: 71-56 microgrammi/kg; >200 microgrammi/kg. Tossicità subacuta In ratti Wistar sono state somministrate dosi comprese tra 0,5 e 50 microgrammi/kg al giorno per un mese. Sono stati presi in considerazione parametri clinici e di laboratorio ed è stata eseguita l'autopsia dopo il sacrificio. L'azione principale dell'alfacalcidolo si è estrinsecata sotto forma di necrosi delle arteriole a livello del miocardio, del tratto gastroenterico e dei muscoli volontari con degenerazione e fibrosi muscolare. Tossicità cronica Alfacalcidolo è stato somministrato ai ratti per 6 mesi a dosaggi compresi tra 0,02 e 2,5 microgrammi/kg al giorno. Alterazioni istologiche sono state rinvenute a livello del rene, del cuore, dell'aorta, dei testicoli, del timo, e della mucosa intestinale. Gli effetti principali sono risultati dipendenti dall'ipercalcemia. La somministrazione orale quotidiana di 0,02 microgrammi/kg per 6 mesi si è dimostrata priva di tossicità. La stessa dose si è dimostrata non tossica nel cane dopo somministrazione ripetuta per un anno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Idrossi anisolo butilato Idrossitoluene butilato Glicerolo (E422) Gelatina Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Trigliceridi a media caten

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

36 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC/PVDC e alluminio). Confezioni da 30 capsule molli È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO DOC Generici S.r.l. Via Turati 40 20121 Milano Italia

8. Numero(i) dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

10. Data di revisione del testo