GENIAD

1. Denominazione del medicinale

GENIAD 2 microgrammi/1 ml gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione (40 gocce) contiene: Principio attivo: Alfacalcidolo (1α idrossivitamina D3) 2 mcg Eccipiente con effetto noto: olio di arachidi. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione

4. Informazioni cliniche

4.1. INDICAZIONI TERAPEUTICHE Osteodistrofia da insufficienza renale in dialisi o meno. Ipoparatiroidismo. Rachitismo ed osteomalacia D resistente o D dipendente (pseudo-deficitaria). Rachitismo ed osteomalacia da alterazioni renali dovute al metabolismo della vitamina D. Osteoporosi post-menopausale. 4.2. POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE Posologia: Dose iniziale per tutte le indicazioni: - Adulti: 1 microgrammo al giorno - Bambini di peso superiore ai 20 Kg: 1 microgrammo al giorno - Bambini di peso inferiore ai 20 Kg: 0,05 microgrammi/Kg al giorno 1 ml di soluzione contiene 2 mcg di principio attvo Popolazione pediatrica. Per i bambini di peso inferiore ai 20 kg la posologia è di 0,05 mcg/kg/die. Per facilitare il calcolo del dosaggio in questi bambini si riporta qui di seguito una tabella esemplificativa dose/peso: Peso del bambino Dose Numero di gocce 1 kg 0,050 mcg 1 gtt 1,5 kg 0.075 mcg 2 gtt 2 kg 0.100 mcg 2 gtt 2,5 kg 0.125 mcg 3 gtt 3 kg 0.150 mcg 4 gtt 3,5 kg 0.175 mcg 4 gtt 4 kg 0.200 mcg 5 gtt 5 kg 0.250 mcg 6 gtt 5,5 kg 0.275 mcg 7 gtt 6 kg 0.300 mcg 8 gtt 6,5 kg 0.325 mcg 8 gtt 7 kg 0,350 mcg 9 gtt 7,5 kg 0.375 mcg 10 gt

8 kg 0.400 mcg 10 gtt 8.5 kg 0.425 mcg 11 gtt 9 kg 0.450 mcg 11 gtt 9.5 kg 0.475 mcg 12 gtt 10 kg 0.500 mcg 13 gtt 11 kg 0.550 mcg 14 gtt 12 kg 0.600 mcg 15 gtt 13 kg 0.650 mcg 17 gtt 14 kg 0.700 mcg 18 gtt 15 kg 0.750 mcg 19 gtt 16 kg 0.800 mcg 21 gtt 17 kg 0.850 mcg 22 gtt 18 kg 0.900 mcg 23 gtt 19 kg 0.950 mcg 25 gtt 20 kg 1.000 mcg 26 gtt Modo di somministrazione: Si consiglia, di non somministrare direttamente il prodotto ma di utilizzare un cucchiaino per dosare correttamente l'esatto numero di gocce da somministrare. È importante regolare il dosaggio in accordo con le risposte biochimiche onde evitare l’instaurarsi di ipercalcemia. I parametri da valutare comprendono i tassi plasmatici di calcio, la fosfatasi alcalina, l’ormone paratiroideo, l’escrezione urinaria di calcio nonché esami istologici e radiografici. Pazienti con grave disfunzione ossea (eccezion fatta per quelli con insufficienza renale) possono tollerare una posologia più elevata senza che compaia ipercalcemia. In ogni caso, il mancato rapido aumento del calcio plasmatico in pazienti con osteomalacia, non implica la necessità di aumentare la posologia in quanto il calcio derivante da un aumentato assorbimento intestinale può essere incorporato nelle ossa demineralizzate. In tal caso la maggior parte dei pazienti risponderanno ad una posologia di 1-3 mcg /die. La posologia deve essere ridotta nelle alterazioni del sistema scheletrico quando vi sia una evidenza biochimica e radiografica di guarigione e nei pazienti ipoparatiroidei quando si siano raggiunti livelli normali di calcio plasmatico. Le dosi di mantenimento sono generalmente comprese tra 0,25 e 1 mcg /die. Osteodistrofia da insufficienza renale La maggior parte dei pazienti con osteite fibrosa ed osteomalacia mostrano miglioramenti sintomatologici rapidi e miglioramenti biochimici, radiologici e istologici graduali. In questi soggetti il solo effetto indesiderato è l’ipercalcemia che è più probabile quando vi è un miglioramento evidente del quadro osseo. Pazienti con livello di calcio plasmatico relativamente alto possono manifestare un iperparatiroidismo autonomo che spesso non risponde alla terapia con 1a OH D3; in questo caso può essere opportuno ricorrere ad altre terapie. Prima e durante il trattamento con 1a OH D3 è opportuno considerare la possibilità di usare sostanze che si leghino ai fosfati onde prevenire una iperfosfatemia che, soprattutto quando è associata a ipocalcemia, aumenta il rischio di calcificazione metastatica. Poiché una ipercalcemia prolungata può aggravare la riduzione della funzionalità renale, è particolarmente importante tenere costantemente sotto controllo il tasso di calcio plasmatico nei pazienti con insufficienza renale cronica. Una ipercalcemia precoce è più probabile in pazienti con iperparatiroidismo autonomo, con osteomalacia istologicamente “pura” dovuta presumibilmente a deplezione di fosfati o intossicazione di alluminio e nei dializzati soggetti a forti perdite di calcio. rparatiroidismo autonomo, con osteomalacia istologicamente “pura” dovuta presumibilmente a deplezione di fosfati o intossicazione di alluminio e nei dializzati soggetti a forti perdite di calcio. Ipoparatiroidism

Al contrario di quanto avviene in risposta alla vitamina D, i bassi livelli di calcio plasmatico vengono riportati alla norma in tempi relativamente brevi. Con una posologia di 1a OH D3 più elevata (3-5 mcg) e con somministrazione di calcio possono essere corrette anche forme gravi di ipocalcemia (ad esempio dopo intervento chirurgico esteso sulla tiroide) e la relativa sintomatologia può essere eliminata più rapidamente. La normocalcemia può essere mantenuta con una posologia ridotta. Osteomalacia e rachitismo ipofosfetemico resistente alla vitamina D Sono caratterizzati da ipofosfatemia dovuta a difettoso riassorbimento tubulare renale o ad alterato assorbimento intestinale del fosforo. In tali casi alte dosi di vitamina D ed un ulteriore apporto di fosfati possono essere insufficienti, in quanto possono determinare ipocalcemia ed iperparatiroidismo. Il trattamento con 1a OH D3 migliora rapidamente la miopatia, se presente, aumenta la ritenzione del calcio e del fosforo e favorisce la riparazione delle lesioni ossee. In alcuni pazienti può essere necessario un trattamento supplementare a base di fosfati. Il rachitismo pseudo-deficitario (D dipendente) richiede alte dosi di vitamina D, probabilmente per un difetto ereditario della produzione 1,25 (OH) 2 D3. Invece le dosi terapeutiche di 1a OH D3 sono sufficienti per la remissione del rachitismo nutrizionale dovuto a carenza di vitamina D. Rachitismo ed osteomalacia da alterazioni renali dovute al metabolismo della vitamina D. Rachitismo ed osteomalacia da alterazioni renali possono essere risolti rapidamente con dosi “fisiologiche” di 1a OH D3. Alcune esperienze hanno mostrato che i pazienti con osteomalacia da malassorbimento, che rispondevano soltanto ad alte dosi di vitamina D per via parenterale, ottengono buoni risultati con piccole dosi orali di 1a OH D3. 4.3. CONTROINDICAZIONI Il prodotto non deve essere somministrato durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.6) e nei soggetti con nota ipersensibilità individuale al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o in caso di ipercalcemia Geniad contiene olio di arachidi: non deve essere somministrato in caso di ipersensibilità; 4.4. AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’IMPIEGO Durante tutto il periodo di trattamento sono necessarie determinazioni periodiche del livello di calcio plasmatico e degli altri parametri necessari. I livelli del calcio e fosfato plasmatico devono essere misurati ogni settimana ed ogni mese, a seconda dei progressi del paziente. I livelli di PTH, fosfatasi alcalina e il prodotto calcio x fosfato devono essere monitorati come clinicamente indicato. I controlli frequenti sono particolarmente necessari nel primo periodo di trattamento (specie quando il livello di calcio plasmatico è già relativamente alto) ed in seguito quando si verifica la guarigione a livello osseo. Poiché potrebbe verificarsi ipercalcemia in pazienti trattati con GENIAD, i pazienti devono essere informati circa i sintomi clinici connessi. Segni di ipercalcemia sono anoressia, stanchezza, nausea e vomito, stitichezza o diarrea, poliuria, sudorazione, mal di testa, polidipsia, ipertensione, sonnolenza e vertigini. Un'ipercalcemia prolungata può aggravare l'arteriosclerosi, la sclerosi delle valvole cardiache o nefrolitiasi e quindi deve essere evitata nei pazienti affetti da tali patologie in trattamento con GENIAD. In questi pazienti è stato anche osservato un deterioramento transitorio o permanente della funzione renale. GENIAD dovrebbe essere usato con cautela anche nei pazienti con calcificazione del tessuto polmonare poiché questo può causare malattie cardiache.

Nei pazienti con malattia ossea renale o funzione renale gravemente ridotta, contemporaneamente ad alfacalcidolo, può essere usato un legante il fosfato per evitare iperfosfatemia e una potenziale calcificazione metastatica. GENIAD deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie granulomatose quali sarcoidosi, dove la sensibilità alla vitamina D viene aumentato per una maggiore attività di idrossilazione. L'uso concomitante di glicosidi della digitale, in presenza di ipercalcemia causata dalla somministrazione di vitamina D, aumenta il potenziale di aritmie cardiache. Se si verifica ipercalcemia, la somministrazione di 1α OH D3 deve essere interrotta fino alla normalizzazione del calcio plasmatico (circa una settimana) e poi si può riprendere la terapia con posologia dimezzata. In caso di ipercalcemia grave, si deve trattare i pazienti con un diuretico dell’ansa o con fluidi per e.v. e con corticosteroidi. Il rischio di ipercalciuria è in relazione a vari fattori, come difetti di qualsiasi tipo di mineralizzazione, funzionalità renale, posologia usata di 1α OH D3 . Per queste ragioni, l’ipercalcemia si verifica con maggiore probabilità nell’osteomalacia e più facilmente nell’insufficienza renale. L’ipercalcemia si verifica quando vi è una evidenza biochimica di guarigione delle lesioni ossee (per esempio una normalizzazione del livello plasmatico di fosfatasi alcalina) e non viene ridotta correttamente la posologia di 1α OH D3 . Una prolungata ipercalcemia deve essere evitata soprattutto nei casi di insufficienza renale cronica. 4.5. INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME D’INTERAZIONE I pazienti in trattamento con anticonvulsivanti (ad esempio barbiturici, fenitoina, carbamazepina o primidone) hanno effetti di induzione enzimatica con conseguente aumento del metabolismo di alfacalcidolo. I pazienti in trattamento con tali medicinali possono richiedere posologie più elevate di 1a OH D3 per ottenere gli stessi effetti. L'Alfacalcidolo aumenta l'assorbimento del magnesio per cui, in corso di trattamento concomitante con antiacidi a base di magnesio può verificarsi il rischio di ipermagnesemia. L'uso concomitante di diuretici tiazidici o preparati contenenti calcio possono aumentare il rischio di ipercalcemia. I livelli di calcio devono essere monitorati. L'uso concomitante di altri contenenti preparati di vitamina D possono aumentare il rischio di ipercalcemia. L'utilizzo di più analoghi della vitamina D dovrebbe essere evitato. può aumentare la concentrazione sierica di alluminio. I pazienti che assumono preparazioni contenenti alluminio (ad esempio idrossido di alluminio, sucralfato) devono essere monitorati per segni di tossicità legati all'alluminio. La concomitante somministrazione orale di sequestranti degli acidi biliari, come la colestiramina può compromettere l'assorbimento orale di GENIAD, che deve essere somministrato almeno 1 ora prima, o da 4 a 6 ore dopo il sequestrante degli acidi biliari per minimizzare il rischio di interazione. . 4.6.FERTILITA’, GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO Gravidanza: I dati relativi all'uso di alfacalcidolo in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. GENIAD non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario, poichè l'ipercalcemia durante la gravidanza può produrre malattie congenite nella prole. Cautela deve essere posta nel trattamento di donne in età fertile.

Allattamento: Alfacalcidolo è escreto nel latte umano. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con GENIAD tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. I neonati allattati al seno da madri in trattamento con alfacalcidolo devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di ipercalcemia. Fertilità: Non esistono studi clinici sugli effetti di GENIAD sulla fertilità. Uno studio preclinico non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità nei ratti. 4.7. EFFETTI SULLA CAPACITÀ DI GUIDARE VEICOLI E SULL’USO DI MACCHINARI L’'alfacalcidolo non ha nessuna influenza diretta o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, il paziente deve essere informato del fatto che si possono verificare vertigini durante il trattamento e tenerne conto durante la guida o l'uso di macchinari. 4.8. EFFETTI INDESIDERATI Nei pazienti con insufficienza renale può verificarsi ipercalcemia ed iperfosforemia con rischio di calcificazione metastatica a livello dei tessuti molli. Nei pazienti con ipoparatiroidismo e ipofosfatemia, resistente alla vitamina D, e senza insufficienza renale può determinarsi ipercalcemia e ipercalciuria. Questo rischio può essere prevenuto sospendendo la somministrazione dell'alfacalcidolo quando la calciuria supera 6 mg/ kg/24 h. La stima della frequenza degli effetti indesiderati si basa su dati provenienti da studi clinici. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono varie reazioni cutanee come prurito e rash, ipercalcemia, dolori gastrointestinali / disagio e iperfosfatemia. Sono stati riportati casi di disfunzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) e stato confusionale nel periodo seguente alla commercializzazione. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo MedDRA e la classificazione per organi e sistemi (SOC) dei singoli effetti indesiderati inizia con i più frequentemente segnalati. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000) Classificazione per Sistemi e Organi Frequenza Effetto Indesiderato Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Ipercalcemia iperfosfatemia Patologie del sistema nervoso Non comune cefalea Raro vertigini Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominali e disagio Non comune Diarrea Vomito Costipazione Nause

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea** sono stati riportati diversi tipi di rash quali eritematoso, maculopapulare e a pustole Prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia Patologie renali e urinarie Comune Ipercalciuria Non comune Nefrolitiasi/nefrocalcinosi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Fatica/astenia/malessere Calcinosi Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza osservato è simile tra adulti e bambini Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. SOVRADOSAGGIO Un consumo eccessivo di GENIAD può portare allo sviluppo di ipercalcemia, tuttavia, tale effett si inverte rapidamente con la sospensione del medicinale. Sintomi da sovradosaggio includono anoressia, stanchezza, nausea e vomito, costipazione o diarrea, poliuria, nicturia, sudorazione, cefalea, sete, sonnolenza e vertigini. alla vitamina D varia in maniera considerevole. In casi gravi di ipercalcemia generalizzata dovrebbero essere intraprese misure di sostegno, come tenere il paziente ben idratato per via endovenosa con infusione di soluzione fisiologica (diuresi forzata), monitoraggio degli elettroliti, calcio, e indici di funzionalità renale, valutazione delle anomalie elettrocardiografiche, in particolare sul paziente in terapia con digitale. Più in particolare, dovrebbe essere considerato il trattamento con glucocorticoidi, diuretici dell'ansa, bisfosfonati, calcitonina e alla fine emodialisi con basso contenuto di calcio.. 5.- PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Vitamina e analoghi Codice ATC: A11CC03 L’alfacalcidolo, 1 a(OH)D3, è il primo precursore della sintesi del metabolita attivo della vitamina D3. Nell’organismo la vitamina D3 è normalmente trasformata in 25 (OH)D3 principalmente a livello epatico, quindi in 1 a 25 (OH) 2D3 (metabolita attivo) della 1 a idrossilasi renale. L’alfacalcidolo, che ha già l’ossidrile in posizione 1 a, viene direttamente convertito in 1,25 (OH) 2D3 anche nei casi in cui la 1 a idrossilasi renale sia inattiva. L’alfacalcidolo normalizza l’assorbimento intestinale del calcio e del fosforo, elevando sia la calcemia che la fosforemia.La sua azione si esplica anche qualora l’attività della 1 a idrossilasi renale sia perturbata. L’attività farmacodinamica si manifesta rapidamente e proporzionalmente alla dose. 5.2. Proprietà farmacocinetich

L’alfaclacidolo, dopo somministrazione orale, viene rapidamente e completamente assorbito. La conversione metabolica è totale in circa 12 ore. L’emivita plasmatica apparente dell’1 a 25 (OH)2D3, proveniente dalla idrossilazione dell’1a (OH) D3 è di circa 24 ore. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Dopo somministrazione unica, il valore della DL50 per os è di 510 mcg/Kg nel topo e di 550 mcg/Kg nel ratto, mentre per la via endovenosa è di 310 mcg/Kg nel topo. Nei trattamenti prolungati (180 giorni) per via orale, sia nel ratto che nel cane, l’alfacalcidolo risulta ben tollerato e solo con la somministrazione di dosi molto elevate e notevolmente più alte di quelle consigliate per uso umano si possono evidenziare fenomeni tossici legati alla ipercalcemia indotta dal prodotto. L’alfacalcidolo non interferisce sul normale sviluppo embrionale e fetale; solo con la somministrazione di dosi elevate è possibile evidenziare la comparsa di alterazioni di carattere scheletrico come regolarmente avviene con la somministrazione di derivati dalla Vitamina D3. 6.0. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Elenco degli eccipienti d,l alfa tocoferolo, olio di arachidi 6.2. Incompatibilità Non sono note incompatibilità dell’alfacalcidolo 6.3. Periodo di Validità 2 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura non superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo l’apertura il flacone gocce, accuratamente richiuso, può essere conservato a temperatura non superiore a 25°C per un massimo di 10 giorni. 6.5. Natura e contenuto del contenitore GENIAD 2 microgrammi/1 ml gocce orali, soluzione. Flacone da 10 ml con pipetta dosatrice. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7.- TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Dymalife Pharmaceutical S.r.l. – Via Bagnulo, 95 – 80063 Piano di Sorrento (NA) Italia 8.- NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO “2 microgrammi/1 ml gocce orali soluzione – Flacone da 10 ml A.I.C. n. 03411033 9.- DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE: 10.- DATA DI REVISIONE DEL TESTO: