SEFAL

1. Denominazione del medicinale

SEFAL 1 MICROGRAMMO CAPSULE MOLLI.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene: alfacalcidolo (1α-idrossi vitamina D3) 1 microgrammo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula molle.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Osteodistrofia da insufficienza renale in dialisi o meno. Ipoparatiroidismo. Rachitismo ed osteomalacia Dresistente o D-dipendente (pseudo-deficitaria). Rachitismo ed osteomalacia da alterazioni renali dovute al metabolismo della vitamina D. Osteoporosi postmenopausale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Dosaggio iniziale suggerito per tutte le indicazioni: Adulti e ragazzi sopra i 20 kg di peso corporeo: 1 microgrammo al giorno. Bambini sotto i 20 kg di peso corporeo: 0,05 microgrammi/kg/die. Successivamente la dose può essere regolata secondo la risposta, monitorando i livelli plasmatici di calcio inizialmente con intervalli bisettimanali. Successivamente,quando la dose giornaliera è stata stabilita è sufficiente un controllo mensile della calcemia (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Stati di ipercalcemia Gravidanza e allattamento

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipercalcemia Poiché l’iperdosaggio di SEFAL può provocare ipercalcemia ed in alcuni casi ipercalciuria, la calcemia va dosata almeno due volte la settimana nella fase di aggiustamento della posologia. Una volta stabilita la dose giornaliera ottimale è sufficiente un controllo mensile della calcemia. Durante il trattamento con SEFAL, i livelli sierici di calcio e fosfato devono essere monitorati regolarmente soprattutto nei bambini, nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti che ricevono alte dosi. PTH, fosfatasialcalina e fosfati di calcio devono essere monitorati come clinicamente indicato. La caduta dei valori della fosfatasialcalina anticipa in genere la comparsa dell’ipercalcemia e può quindi essere un sintomo premonitore di quest’ultima. Qualora si instaurasse una ipercalcemia, il medicinale e l’eventuale supplemento di calcio dovranno essere temporaneamente interrotti fino alla rinormalizzazione, generalmente rapida, della calcemia. Il trattamento potrà quindi essere ripreso ad un dosaggio inferiore. I pazienti devono essere informati dei sintomi clinici associati all'ipercalcemia. I segni di ipercalcemia sono dolore muscolare e osseo, debolezza muscolare, confusione, disidratazione, anoressia, affaticamento,nausea e vomito, costipazione, poliuria, sudorazione, mal di testa,polidipsia, ipertensione e sonnolenza. Assunzione concomitante di glicosidi cardiaci SEFAL va somministrato con cautela nei pazienti sotto trattamento con digitale, in quanto l’ipercalcemia può aggravare in tali pazienti un’aritmia cardiaca.

Poiché SEFAL influenza il trasporto dei fosfati nell’intestino, nel rene e nelle ossa, la contemporanea somministrazione di sostanze fosforofissatrici va adattata aivalori della fosfatemia (tassinormali: 2-5 mg/100 ml). Assunzione concomitante con vitamina D e derivati Poiché l’alfacalcidolo è il precursore del metabolita attivo della vitamina D3, la vitamina D, così come i suoi derivati, non vanno somministrati durante il trattamento con SEFAL. L’iperdosaggio di qualsiasi forma di vitamina D determina manifestazioni anche gravi. L’ipercalcemia provocata da un eccesso didose di vitamina D o suoi metaboliti può anche richiedere terapie d’emergenza (vedere paragrafo 4.9). L’ipercalcemia, se cronicizzata, può provocare calcificazioni vascolari generalizzate, nefrocalcinosi e calcificazioni di altri tessuti molli. L’esame radiografico delle regioni anatomiche, sede di possibili calcificazioni, può risultare utile per una diagnosi precoce.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni

Associazioni non raccomandate Diuretici tiazidici e preparati contenenti calcio L'uso concomitante di diuretici tiazidici o preparati contenenti calcio può aumentare il rischio di ipercalcemia. I livelli di calcio devono essere monitorati. Altri preparati contenenti vitamina D L'uso concomitante di altri preparati contenenti vitamina D può aumentare il rischio di ipercalcemia. L'uso di più analoghi della vitamina D dovrebbe essere evitato. Anticonvulsivanti Anticonvulsivanti (quali barbiturici, fenitoina, carbamazepina o primidone) con proprietà di induzione enzimatica possono determinare una minor risposta all’alfacalcidolo con necessità di incrementare il dosaggio. Antiacidi a base di magnesio SEFAL può aumentare l'assorbimento degli antiacidi contenenti magnesio, aumentando il rischio di ipermagnesemia. Preparati a base di alluminio SEFAL può aumentare la concentrazione sierica di alluminio. I pazienti che assumono preparati contenenti alluminio (ad es. idrossido di alluminio, sucralfato) devono essere monitorati per segni di tossicità correlati all'alluminio. Sequestranti degli acidi biliari, orlistat La somministrazione concomitante di sequestranti degli acidi biliari come la colestiramina può ridurre l’assorbimento intestinale delle vitamine liposolubili e quindi anche di SEFAL. Digitale Nei pazienti trattati con digitale, l'ipercalcemia può portare ad aritmie cardiache. I pazienti che assumono medicinali a base di digitale in associazione con alfacalcidolo devono quindi essere attentamente monitorati. Warfarin Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell’azione del warfarin quando somministrato con calciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l’impiego dell’alfacalcidolo, è opportuno usare con cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

I dati relativi all’uso di alfacalcidolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. A scopo precauzionale, SEFAL non deve essere utilizzato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Alle donne in età fertile è raccomandato di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con SEFAL. Allattamento Sebbene non sia stato stabilito, è probabile che i livelli di 1,25-diidrossivitamina D nel latte di madri che assumono SEFAL siano aumentati. Questo potrebbe influenzare il metabolismo del calcio nel bambino. Di conseguenza, SEFAL non deve essere assunto durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono disponibili studi clinici sugli effettidi SEFAL sulla fertilità. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Alfacalcidolo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, il paziente deve essere informato che possono verificarsi capogiri durante il trattamento e tenerne conto durante la guida o l'uso di macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati sono principalmente legati all’’attività D-vitaminica, per cui possono comparire effetti indesiderati che risultano analoghi a quelli dell’ipervitaminosi D, cioè una sindrome ipercalcemica, oppure manifestazioni tossiche da calcio (a seconda della gravità e della durata dell’ipercalcemia). Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di SEFAL organizzati secondo la classificazione organo sistemica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia, iperfosfatemia Disturbi psichiatrici Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea,vertigini Patologie gastrointestinali Nausea,vomito, diarrea, costipazione, dolore addominale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash, prurito, orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Patologie renali e urinarie Ipercalciuria, nefrolitiasi, nefrocalcinosi, insufficienza renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Malessere,astenia, calcinosi Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggi

Un'assunzione eccessiva di SEFAL può portare allo sviluppo di ipercalcemia. Le manifestazioni sono di tipo sia acuto che cronico. Le prime includono debolezza, cefalea,sonnolenza, nausea,vomito, secchezza delle fauci, stipsi, dolori ossei e muscolari. In fase successiva possono comparire disturbi della minzione, congiuntivite (da calcificazione), fotofobia, pancreatite, rinorrea, pruriti, ipertemia, diminuzione della libido, albuminuria, ipercolesterolemia, aumento delle transaminasi, calcificazioni ectopiche, ipertensione, aritmie cardiache e, raramente,psicosi. Il medicinale deve essere immediatamente sospeso e devono essere adottate misure generali di supporto. Mantenendo adeguata idratazione del paziente con soluzione salina i.v. (diuresi forzata), misurare elettroliti, calcio e indici di funzionalità renale e valutare anomalie elettrocardiografiche, in particolare nei pazienti che assumono digitale. Nello specifico, dovrebbe essere preso in considerazione il trattamento con glucocorticosteroidi, diuretici dell'ansa, bifosfonati, calcitonina ed eventualmente emodialisi con basso contenuto di calcio.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Vitamina D e analoghi, Codice ATC: A11CC03 L’1α-idrossicolecalciferolo (1α-OH-D3) è un prodotto ottenuto per sintesi. Nell’organismo è prontamente convertito nel fegato a 1,25-(OH)2-D3 che rappresenta il metabolita attivo attraverso il quale la vitamina D esplica il suo effetto sull’omeostasi fosfocalcica. Nell’organismo il metabolita della vitamina D è caratterizzato da una prima idrossilazione che avviene nel fegato con la formazione di 25-OH-D3 e da una seconda idrossilazione renale che determina la formazione dell’1,25-(OH)2-D3. La somministrazione dell’1α-idrossicolecalciferolo pertanto permette di eludere la fase metabolica della trasformazione della vitamina D a livello renale ed ottenere ugualmente la produzione del suo metabolita attivo. La sua attività farmacologica e clinica quindi si esplica nei casi in cui l’1αidrossilazione renale è assente o diminuita sia per un danno renale, sia per una carenza dei fattori extrarenali che regolano la conversione del 25-OH-D3 a 1,25-(OH)2-D3. Il trattamento con l’1α-OH-D3 è caratterizzato da bassi dosaggi e da una notevole rapidità di azione con cui determina aumenti dell’assorbimento intestinale del calcio e innalzamento delle concentrazioni del calcio nel siero. I rischi di ipercalcemia sono minimizzati anche per la brevità della durata dell’azione di SEFAL e dal fatto che la conversione dell’1α-OH-D3 a 1,25- (OH)2-D3 è regolata con un meccanismo di feedback dal composto di idrossilato stesso.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’1α-OH-D3 possiede le seguenti caratteristiche farmacocinetiche:  viene assorbito a livello del piccolo intestino;  si distribuisce primariamente nel fegato e solo in piccola percentuale nella mucosa intestinale;  a livello del fegato viene metabolizzato a 1,25-(OH)2-D3 con estrema rapidità;  viene eliminato sotto forma di 1,25-(OH)2-D3 con le feci. L’eliminazione avviene in parte anche per via urinaria sotto forma di un composto più polare dell’1α-OH-D3.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta DL50: nel topo, nel ratto e nel cane p.o. (maschi e femmine): 476-440 microgrammi/kg; 340-720 microgrammi/kg; >500 microgrammi/kg. DL50: nel topo e nel cane e.v.:71-56 microgrammi/kg; >200 microgrammi/kg. Tossicità subacuta In ratti Wistar sono state somministrate dosi comprese tra 0,5 e 50 microgrammi/kg al giorno per un mese. Sono stati presi in considerazione parametri clinici e di laboratorio ed è stata eseguita l’autopsia dopo il sacrificio. L’azione principale dell’1α-OH-D3 si è estrinsecata sotto forma di necrosi delle arteriole a livello del miocardio, del tratto gastroenterico e dei muscoli volontari con degenerazione e fibrosi muscolare.

Tossicità cronica L’1α-OH-D3 è stato somministrato ai ratti per 6 mesi a dosaggi compresi tra 0,02 e 2,5 microgrammi/kg al giorno. Alterazioni istologiche sono state rinvenute a livello del rene,del cuore, dell’aorta, dei testicoli, del timo e della mucosa intestinale. Gli effettiprincipali sono risultati dipendenti dalla ipercalcemia. La somministrazione orale quotidiana di 0,02 microgrammi/kg per 6 mesi si è dimostrata priva di tossicità. La stessa dose si è dimostrata non tossica nel cane dopo somministrazione ripetuta per un anno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

covi-ox T70 (E306), olio di cocco frazionato, gelatina, glicerolo, acqua depurata, titanio biossido (E171), ferro ossido (E172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il medicinale nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione da 30 capsule.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione incommercio

Farma Group S.r.l. Via Strampelli, 18 63074, San Benedetto del Tronto (AP)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissionein commercio

SEFAL 1 MICROGRAMMO CAPSULE MOLLI AIC n. 033819020

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27 gennaio 2000

10. Data di direvisione del testo