DERIL

1. Denominazione del medicinale

DERIL 1,0 mcg capsule

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una capsula contiene: Alfacalcidolo (1 α-Idrossi vitamina D3) mcg 1,0

3. Forma farmaceutica

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Osteodistrofia da insufficienza renale in dialisi o meno. Ipoparatiroidismo. Rachitismo ed osteomalacia D-resistente o D-dipendente (pseudo-deficitaria). Rachitismo ed osteomalacia da alterazioni renali dovute al metabolismo della vitamina D. Osteoporosi post-menopausale. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Dosaggio iniziale suggerito per tutte le indicazioni: Adulti e ragazzi sopra i 20 Kg di peso corporeo: 1 mcg al giorno 4.3. Controindicazioni Il prodotto non deve essere somministrato nei soggetti con nota ipersensibilità individuale al principio attivo o ai componenti o in caso di ipercalcemia. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Durante tutto il periodo di trattamento sono necessarie determinazioni periodiche del livello di calcio plasmatico e degli altri parametri necessari. I livelli del calcio e fosfato plasmatico devono essere misurati ogni settimana ed ogni mese, a seconda dei progressi del paziente. I livelli di PTH, fosfatasi alcalina e il prodotto calcio x fosfato devono essere monitorati come clinicamente indicato. I controlli frequenti sono particolarmente necessari nel primo periodo di trattamento (specie quando il livello di calcio plasmatico è già relativamente alto) ed in seguito quando si verifica la guarigione a livello osseo. Poiché potrebbe verificarsi ipercalcemia in pazienti trattati con DERIL, i pazienti devono essere informati circa i sintomi clinici connessi. Segni di ipercalcemia sono anoressia, stanchezza, nausea e vomito, stitichezza o diarrea, poliuria, sudorazione, mal di testa, polidipsia, ipertensione, sonnolenza e vertigini. Un’ipercalcemia prolungata può aggravare l'arteriosclerosi, la sclerosi delle valvole cardiache o nefrolitiasi e quindi deve essere evitata nei pazienti affetti da tali patologie in trattamento con DERIL. In questi pazienti è stato anche osservato un deterioramento transitorio o permanente della funzione renale. DERIL dovrebbe essere usato con cautela anche nei pazienti con calcificazione del tessuto polmonare poiché questo può causare malattie cardiache. Nei pazienti con malattia ossea renale o funzione renale gravemente ridotta, contemporaneamente ad alfacalcidolo, può essere usato un legante il fosfato per evitare iperfosfatemia e una potenziale calcificazione metastatica.

DERIL deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie granulomatose quali sarcoidosi, dove la sensibilità alla vitamina D viene aumentato per una maggiore attività di idrossilazione. L'uso concomitante di glicosidi della digitale, in presenza di ipercalcemia causata dalla somministrazione di vitamina D, aumenta il potenziale di aritmie cardiache. Se si verifica ipercalcemia, la somministrazione di 1α OH D3 deve essere interrotta sino alla normalizzazione del calcio plasmatico (circa una settimana) e poi si può riprendere la terapia con posologia dimezzata. In caso di ipercalcemia grave, si deve trattare i pazienti con un diuretico dell’ansa o con fluidi per e.v. e con corticosteroidi. Il rischio di ipercalciuria è in relazione a vari fattori, come difetti di qualsiasi tipo di mineralizzazione, funzionalità renale, posologia usata di 1α OH D3. Per queste ragioni, l’ipercalcemia si verifica con maggiore probabilità nell’osteomalacia e più facilmente nell’insufficienza renale. L’ipercalcemia si verifica quando vi è una evidenza biochimica di guarigione delle lesioni ossee (per esempio una normalizzazione del livello plasmatico di fosfatasi alcalina) e non viene ridotta correttamente la posologia della 1α OH D3. Una prolungata ipercalcemia deve essere evitata soprattutto nei casi di insufficienza renale cronica. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. I pazienti in trattamento con anticonvulsivanti (ad esempio barbiturici, fenitoina, carbamazepina o primidone) hanno effetti di induzione enzimatica con conseguente aumento del metabolismo di alfacalcidolo. I pazienti in trattamento con tali medicinali possono richiedere posologie più elevate di 1α OH D3 per ottenere gli stessi effetti. L’Alfacalcidolo aumenta l’assorbimento del magnesio per cui, in corso di trattamento concomitante con antiacidi a base di magnesio può verificarsi il rischio di ipermagnesemia. L'uso concomitante di diuretici tiazidici o preparati contenenti calcio possono aumentare il rischio di ipercalcemia. I livelli di calcio devono essere monitorati. L'uso concomitante di altri contenenti preparati di vitamina D può aumentare il rischio di ipercalcemia. L'utilizzo di più analoghi della vitamina D dovrebbe essere evitato. può aumentare la concentrazione sierica di alluminio. I pazienti che assumono preparazioni contenenti alluminio (ad esempio idrossido di alluminio, sucralfato) devono essere monitorati per segni di tossicità legati all’alluminio. La concomitante somministrazione orale di sequestranti degli acidi biliari, come la colestiramina può compromettere l'assorbimento orale di DERIL, che deve essere somministrato almeno 1 ora prima, o da 4 a 6 ore dopo il sequestrante degli acidi biliari per minimizzare il rischio di interazione. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza I dati relativi all’uso di alfacalcidolo in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. DERIL non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario, poichè l’ipercalcemia durante la gravidanza può produrre malattie congenite nella prole. Cautela deve essere posta nel trattamento di donne in età fertile. Allattamento Alfacalcidolo è escreto nel latte umano. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con DERIL tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. I neonati allattati al seno da madri in trattamento con alfacalcidolo devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di ipercalcemia. Fertilità Non esistono studi clinici sugli effetti di DERIL sulla fertilità. Uno studio preclinico non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità nei ratti. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.

L’alfacalcidolo non ha nessuna influenza diretta o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso macchinari. Tuttavia, il paziente deve essere informato del fatto che si possono verificare vertigini durante il trattamento e tenerne conto durante la guida o l'uso di macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Nei pazienti con insufficienza renale può verificarsi ipercalcemia ed iperfosforemia con rischio di calcificazione metastatica a livello dei tessuti molli. Nei pazienti con ipoparatiroidismo e ipofosfatemia, resistente alla vitamina D, e senza insufficienza renale può determinarsi ipercalcemia e ipercalciuria. Questo rischio può essere prevenuto sospendendo la somministrazione dell’alfacalcidolo quando la calciuria supera 6 mg/ kg/24 h. La stima della frequenza degli effetti indesiderati si basa su dati provenienti da studi clinici. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono varie reazioni cutanee come prurito e rash, ipercalcemia, dolori gastrointestinali / disagio e iperfosfatemia. Sono stati riportati casi di disfunzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) e stato confusionale nel periodo seguente alla commercializzazione. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo MedDRA e la classificazione per organi e sistemi (SOC) dei singoli effetti indesiderati inizia con i più frequentemente segnalati. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Molto comune ( 1/10) Comune ( 1/100, <1/10) Non comune ( 1/1.000, <1/100) Raro ( 1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Classificazione per Sistemi e Organi Frequenza Effetto Indesiderato Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Ipercalcemia Iperfosfatemia Patologie del sistema nervoso Non comune Cefalea Raro Vertigini Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale e disagio Non comune Diarrea Vomito Costipazione Nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea* *sono stati riportati diversi tipi di rash quali eritematoso, maculopapulare e a pustole Prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia Patologie renali e urinarie Comune Ipercalciuria Non comune Nefrolitiasi/nefrocalcinosi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Fatica/astenia/malessere Calcinosi Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza osservato è simile tra adulti e bambin

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Un consumo eccessivo di DERIL può portare allo sviluppo di ipercalcemia, tuttavia, tale effetto si inverte rapidamente con la sospensione del medicinale. In casi gravi di ipercalcemia generalizzata dovrebbero essere intraprese misure di sostegno, come tenere il paziente ben idratato per via endovenosa con infusione di soluzione fisiologica (diuresi forzata), monitoraggio degli elettroliti, calcio, e indici di funzionalità renale, valutazione delle anomalie elettrocardiografiche, in particolare sul paziente in terapia con digitale. Più in particolare, dovrebbe essere considerato il trattamento con glucocorticoidi, diuretici dell'ansa, bisfosfonati, calcitonina e alla fine emodialisi con basso contenuto di calcio

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche L’alfacalcidolo 1α OH D 3 è il primo precursore della sintesi del metabolita attivo della Vitamina D3. Nell’organismo, la Vitamina D3 è normalmente trasformata in 25 (OH)D3, principalmente a livello epatico, quindi in 1α 25 (OH) 2D3 (metabolita attivo) della 1α idrossilasi renale. L’alfacalcidolo, che ha già l’ossidrile in posizione 1α, viene direttamente convertito in 1,25 (OH) 2D3 anche nei casi in cui la 1α idrossilasi renale sia inattiva. L’alfacalcidolo normalizza l’assorbimento intestinale del calcio e del fosforo, elevando sia la calcemia che la fosforemia. La sua azione si esplica anche qualora l’attività della 1α idrossilasi renale sia perturbata. L’attività farmacodinamica si manifesta rapidamente e proporzionalmente alla dose. 5.2. Proprietà farmacocinetiche L’alfacalcidolo, dopo somministrazione orale, viene rapidamente e completamente assorbito. La conversione metabolica è totale in circa 12 ore. L’emivita plasmatica apparente dell’1 α 25 (OH) 2D3, proveniente dalla idrossilazione dell’1 α (OH) D3 è di circa 24 ore. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Dopo somministrazione unica, il valore della DL50 per os è di 510 mcg/Kg nel topo e di 550 mcg/kg nel ratto, mentre per la via endovenosa è di 310 mcg/Kg nel topo. Nei trattamenti prolungati (180 giorni) per via orale, sia nel ratto che nel cane, l’alfacalcidolo risulta ben tollerato e solo con la somministrazione di dosi molto elevate e notevolmente più alte di quelle consigliate per uso umano si possono evidenziare fenomeni tossici legati alla ipercalcemia indotta dal prodotto. L’alfacalcidolo non interferisce sul normale sviluppo embrionale e fetale; solo con la somministrazione di dosi elevate è possibile evidenziare la comparsa di alterazioni di carattere scheletrico come regolarmente avviene con la somministrazione di derivati dalla Vitamina D3.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipient

Covi-ox T70 (E306), Olio di cocco frazionato, Gelatina, Glicerolo, Acqua depurata, Titanio biossido (E171), Ferro ossido (E172). 6.2. Incompatibilità Non sono note incompatibilità dell’alfacalcidolo. 6.3. Periodo di validità 2 anni 6.4. Speciali precauzioni per la conservazione Conservare al riparo dalla luce, dall’umidità e da fonti di calore. 6.5. Natura e contenuto del contenitore DERIL 1,0 mcg capsule: scatole da 30 capsule 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LANOVA FARMACEUTICI S.r.l. Via Conca D’Oro n. 212 – 00141 Roma

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data di prima autorizzazione:

GIUGNO 1999

10. Data di revisione del testo: