ALPRAZIG

1. Denominazione del medicinale

Alprazig 0,25 mg compresse Alprazig 0,50 mg compresse Alprazig 1 mg compresse Alprazig 0,75 mg/ml gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Alprazig 0,25 mg compresse 1 compressa contiene: Principio attivo: alprazolam 0,25 mg Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato Alprazig 0,50 mg compresse 1 compressa contiene: Principio attivo: alprazolam 0,50 mg Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato Alprazig 1 mg compresse 1 compressa contiene: Principio attivo: alprazolam 1 mg Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato Alprazig 0,75 mg/ml gocce orali, soluzione 100 ml di soluzione contengono: Principio attivo: alprazolam 75 mg Eccipienti con effetti noti: etanolo, glicole propilenico, alcool benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse Gocce orali, soluzione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico a breve termine dell’ansia negli adulti. Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Alprazig deve essere usato alla minima dose efficace ed il trattamento deve essere il più breve possibile. Posologia La dose iniziale raccomandata è 0,25 - 0,50 mg 3 volte al giorno. 10 gocce corrispondono a 0,25 mg di alprazolam. Qualora fosse necessario un dosaggio più elevato le dosi vanno aumentate gradualmente per evitare rischi di effetti indesiderati, fino ad un massimo di 4 mg al giorno in somministrazioni suddivise. Non superare la dose massima raccomandata. Il dosaggio deve essere individuato attentamente ed il trattamento deve iniziare con la dose efficace più bassa. La dose ottimale di Alprazig va individualizzata a seconda della gravità dei sintomi e della risposta soggettiva del paziente. I soggetti che in passato non sono stati trattati con ansiolitici, sedativi, antidepressivi, ipnotici e che non sono alcolisti cronici richiedono dosaggi minori. Si raccomanda di aumentare prima la dose serale e successivamente quella diurna. Interruzione del trattamento La somministrazione deve essere sospesa gradualmente. Si raccomanda di ridurre il dosaggio giornaliero di non più di 0,5 mg ogni 3 giorni. Alcuni pazienti possono richiedere una riduzione più graduale (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Nei pazienti anziani, con epatopatia grave e/o con funzione renale alterata o debilitati si raccomanda di iniziare con 0,25 mg 2-3 volte al giorno e di aumentare il dosaggio soltanto se necessario e se tollerato (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di alprazolam nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Durata di trattamento Il trattamento deve essere di breve durata e per un massimo di 2 – 4 settimane. Un trattamento prolungato non è raccomandato. In alcuni casi può essere necessario un prolungamento del trattamento, per cui si raccomanda di rivalutare le condizioni del paziente. Il paziente deve essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato deve essere valutata attentamente, particolarmente se il paziente è senza sintomi. Modo di somministrazione Uso orale. La dose serale deve essere assunta prima di coricarsi.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Miastenia gravis Insufficienza respiratoria grave Sindrome da apnea notturna Insufficienza epatica grave Glaucoma acuto ad angolo chiuso Intossicazione acuta provocata da alcool o da altri medicinali attivi sul SNC (medicinali ipnotici, analgesici o psicotropi) Primo trimestre di gravidanza e allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tolleranza Dopo un uso ripetuto per alcune settimane può manifestarsi una perdita di efficacia delle benzodiazepine relativamente agli effetti ipnotici. Dipendenza L'uso di benzodiazepine può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psichica . Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento ed è maggiore nei soggetti con una storia di abuso di stupefacenti, alcool o con disturbi di personalità marcata. Pertanto, le benzodiazepine devono essere utilizzate con estrema cautela nei pazienti con una storia di abuso di alcool o droga. L’abuso è un rischio noto per alprazolam e altre benzodiazepine pertanto i pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Alprazolam può essere soggetto a diversione. Sono stati segnalati decessi correlati al sovradosaggio da abuso di alprazolam associato ad altri agenti deprimenti del SNC inclusi oppioidi, altre benzodiazepine e alcool (vedere paragrafo 4.9). Questi rischi devono essere presi in considerazione quando si prescrive o dispensa alprazolam. Per ridurre questi rischi si deve utilizzare la dose minima efficace e i pazienti devono essere informati sulla corretta conservazione e smaltimento del farmaco non utilizzato (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 4.9). La farmacodipendenza può verificarsi alle dosi terapeutiche e/o in pazienti senza un fattore di rischio individuale. È stato osservato un rischio maggiore di farmacodipendenza con l’uso concomitante di benzodiazepine indipendentemente dalle indicazioni ansiolitiche o ipnotiche. Sintomi da sospension

Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, la sospensione brusca del trattamento sarà accompagnata dai sintomi da astinenza che possono manifestarsi anche diversi giorni dopo la fine del trattamento. Questi possono consistere in cefalea, dolori muscolari, ansia di estrema gravità, tensione, irrequietezza, confusione ed irritabilità (vedere paragrafo 4.8). Nei casi gravi possono manifestarsi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8). Ansia da rimbalzo (rebound) All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. La sindrome può essere accompagnata da altre reazioni, compresi cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno (vedere paragrafo 4.8). Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si raccomanda di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio. Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e non deve superare 2-4 settimane (vedere paragrafo 4.2). Il prolungamento della durata del trattamento deve essere preceduto da un’attenta rivalutazione clinica. All’inizio del trattamento, è importante informare il paziente sulla durata limitata del trattamento stesso e istruirlo chiaramente sulla gradualità della sua interruzione. Inoltre, è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni da rimbalzo, al fine di minimizzare la reazione ansiosa che l’eventuale comparsa di tali sintomi può scatenare alla sospensione del medicinale. Quando si utilizzano benzodiazepine con breve emivita, esiste la possibilità che i sintomi da astinenza si verifichino nell’intervallo fra le somministrazioni, specialmente quando vengono somministrati dosaggi elevati. Quando vengono usate benzodiazepine con una lunga emivita, è importante non passare ad una benzodiazepina con emivita breve, poiché possono presentarsi i sintomi di astinenza. Interruzione del trattamento Come con ogni altra benzodiazepina, il dosaggio di Alprazig deve essere ridotto gradualmente dal momento che l'interruzione brusca o troppo veloce può portare alla comparsa di sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.2). I sintomi da astinenza possono includere lieve disforia e insonnia o presentarsi come sindromi maggiori con crampi muscolari e addominali, vomito, sudorazione, tremori e convulsioni (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono più comuni nei soggetti trattati con dosi elevate per prolungati periodi di tempo.

I sintomi da astinenza sono stati segnalati anche a seguito di brusca interruzione della somministrazione di dosaggi terapeutici di benzodiazepine. Pertanto l'interruzione brusca deve essere evitata e deve essere prescritta una riduzione graduale del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Durante la sospensione del farmaco, in pazienti affetti da disturbo da attacchi di panico, si possono osservare sintomi legati alla ricomparsa degli attacchi di panico che simulano quelli tipici da astinenza. Amnesia Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Più frequentemente può verificarsi molte ore dopo l’ingestione del medicinale. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.8). Reazioni psichiatriche e paradosse È noto che l’uso di benzodiazepine può indurre reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi, insonnia grave, allucinazioni, disturbo psicotico, comportamento inappropriato e altre alterazioni del comportamento, sonnambulismo ed altri disturbi del comportamento tipici del trattamento con benzodiazepine (vedere paragrafo 4.8). Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale deve essere sospeso. Le reazioni paradosse si verificano con maggior frequenza nei bambini e negli anziani. Particolare cautela deve essere usata nella prescrizione di benzodiazepine in pazienti con disturbi di personalità. Rischio legato all’uso concomitante di oppioidi: L’uso concomitante di Alprazig ed oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi, quali le benzodiazepine come Alprazig, o farmaci correlati, e gli oppioidi deve essere limitata ai pazienti per i quali non siano possibili trattamenti alternativi. Se viene presa la decisione di prescrivere Alprazig insieme agli oppioidi, dev’essere utilizzata la dose minima efficace e la durata del trattamento deve essere più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali di dosaggio al paragrafo 4.2). I pazienti devono essere seguiti attentamente per riconoscere i segni ed i sintomi di depressione respiratoria e di sedazione. A tal riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e chi si occupa di loro (ove applicabile) in modo che siano consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Pazienti anziani e/o debilitati Le benzodiazepine e i prodotti correlati devono essere usati con cautela dato il rischio di sedazione e/o debolezza muscoloscheletrica che possono favorire cadute che possono avere gravi conseguenze (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con compromissione renale ed epatica Alprazig deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterata funzionalità renale o insufficienza epatica da lieve a moderata.

Pazienti con depressione In pazienti con depressione latente, sono stati riferiti casi di episodi maniacali, come ad esempio, ipomania (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di non usare benzodiazepine per il trattamento primario della malattia psicotica. Le benzodiazepine e gli agenti benzodiazepino-simili non devono essere usati da soli per il trattamento della depressione, poichè possono precipitare o aumentare il rischio di suicidio. Pertanto, alprazolam deve essere usato con cautela e una vigile prescrizione deve essere limitata in caso di disturbo depressivo o tendenze suicide. Come con altri farmaci psicotropi, alprazolam, in pazienti gravemente depressi o con tendenze suicide, deve essere prescritto in confezione appropriata. L’associazione con altri psicofarmaci richiede particolare cautela e monitoraggio. Le benzodiazepine devono essere usate con estrema cautela in pazienti con una storia di abuso di droghe o alcool (vedere paragrafo 4.5). Alprazig può causare sedazione. Questo effetto è potenziato dall’alcool (vedere paragrafi 4.5, 4.7 e 4.8). Informazioni importanti su alcuni eccipienti Alprazig compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosiogalattosio, non devono assumere questo medicinale. Alprazig compresse contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. Alprazig 0,50 mg compresse contiene il colorante giallo tramonto (E110). Può causare reazioni allergiche. Alprazig gocce orali, soluzione contiene 44,90 mg di alcool (etanolo) in ogni dose da 0,33 ml (10 gocce). La quantità in 10 gocce di questo medicinale è equivalente a meno di 2 ml di birra o 1 ml di vino. La piccola quantità di alcool in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. Alprazig gocce orali, soluzione contiene 247,1 mg di glicole propilenico per dose da 0,33 ml (10 gocce). Sebbene glicole propilenico non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in gravidanza deve essere considerata caso per caso. Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a glicole propilenico come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica. Alprazig gocce orali, soluzione contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 0,33 ml (10 gocce), cioè essenzialmente “senza sodio”.

Alprazig gocce orali, soluzione contiene 0,25 mg di alcool benzilico per dose da 0,33 ml (10 gocce). L’alcool benzilico (contenuto nell’aroma amarena) può causare reazioni allergiche. Prestare particolare attenzione nelle donne in gravidanza e che allattano con latte materno. Questo perché grandi quantità di alcol benzilico possono accumularsi nel corpo e causare effetti indesiderati (come l’acidosi metabolica). Prestare particolare attenzione a pazienti affetti da patologie al fegato e ai reni. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Alcool L’assunzione concomitante con alcool va evitata. L’effetto sedativo può essere aumentato quando il medicinale è assunto congiuntamente ad alcool. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7). Associazione con i medicinali che deprimono il SNC L’effetto depressivo centrale può essere accresciuto nel caso di uso concomitante con antipsicotici (neurolettici), ansiolitici/sedativi, alcuni agenti antidepressivi, oppioidi, anticonvulsivanti, antistaminici H1 sedativi, ipnotici, narcotici analgesici, anestetici. Oppioidi L’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine o farmaci correlati, come Alprazig con oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto additivo di depressione sul SNC. Il dosaggio e la durata dell’uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). Nel caso di narcotici analgesici può verificarsi un aumento dell’effetto euforizzante del narcotico e un aumento della dipendenza psichica. Inibitori di enzimi epatici (specialmente citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine; anche la loro glucuronoconiugazione può essere influenzata da altri farmaci. L’assunzione concomitante di alprazolam con potenti inibitori di CYP3A4, quali antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo), inibitori delle proteasi o alcuni macrolidi (eritromicina, claritromicina, telitromicina) deve essere effettuata con cautela e deve essere considerata una sostanziale riduzione della dose. Agenti antimicotici azolici (per es. ketoconazolo e itraconazolo) sono potenti inibitori del CYP3A ed hanno mostrato in vivo la capacità di aumentare le concentrazioni di alprazolam rispettivamente di 3,98 volte e 2,70 volte. La somministrazione concomitante di alprazolam con questi due farmaci non è raccomandata. Similmente, altri agenti antimicotici di tipo azolico devono essere considerati potenti inibitori del CYP3A.

8 - Si raccomanda cautela e possibilmente riduzione del dosaggio di Alprazig in caso di assunzione in concomitanza con nefazodone, fluvoxamina e cimetidina, in considerazione delle interazioni farmacocinetiche con tali agenti (inibitori del citocromo P4503A4). - Si raccomanda particolare cautela in caso di associazione concomitante con fluoxetina, destropropossifene, contraccettivi orali, sertralina, diltiazem o antibiotici macrolidi, come eritromicina e troleandomicina (inibitori del citocromo P4503A4). - Le interazioni tra gli inibitori della proteasi HIV (per es. ritonavir) e alprazolam sono complesse e tempo dipendenti. Basse dosi di ritonavir causano una riduzione della clearance di alprazolam, prolungano la sua emivita di eliminazione e aumentano gli effetti clinici. Tuttavia, a seguito di una prolungata esposizione al ritonavir, l’induzione del CYP3A compensa questa inibizione. Questa interazione richiede un aggiustamento della dose o un’interruzione del trattamento con Alprazig. Digossina Durante la somministrazione concomitante di digossina e di alprazolam ad un dosaggio di 1 mg/die, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di digossina, in particolar modo nei pazienti anziani (> 65 anni di età). Pertanto, i pazienti che assumono contemporaneamente alprazolam e digossina devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la possibilità di comparsa di segni e sintomi relativi alla tossicità da digossina. Carbamazepina La carbamazepina è un induttore del citocromo P-450 3A4, pertanto l’attività di Alprazig può essere ridotta in caso di trattamento concomitante. Miorilassanti È prevedibile un aumento degli effetti miorilassanti, in particolar modo all’inizio del trattamento con alprazolam. Imipramina e desipramina: è stato riferito che la concomitante somministrazione di alprazolam (a dosi fino a 4 mg/die) con imipramina e desipramina ha provocato un aumento rispettivamente del 31% e del 20% dei livelli plasmatici allo steady state di queste sostanze. La clearance dell’alprazolam e di altre benzodiazepine può essere diminuita dalla somministrazione concomitante di cimetidina o antibiotici macrolidi. Non è noto se tali variazioni nelle concentrazioni plasmatiche sono clinicamente rilevanti. Warfarin Non è stato possibile determinare se c’è un effetto sulla cinetica della protrombina e sui livelli plasmatici di Warfarin. Hypericum perforatum (Erba di San Giovanni) L’uso a lungo termine dell’Erba di San Giovanni, induttore del citocromo P-450 3A4, può diminuire l’efficacia clinica di Alprazig. Quando la terapia con l’Erba di San Giovanni viene interrotta improvvisamente, possono manifestarsi sintomi da sovradosaggio di Alprazig.

Clozapina Vi è un aumento del rischio di arresto respiratorio e/o cardiaco. Non sono state rilevate interazioni con propranololo e disulfiram. Sostanze che possono indurre il CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina), possono ridurre l’effetto di Alprazig.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza A causa di potenziali rischi di malformazioni congenite, osservate con altre benzodiazepine, Alprazig è controindicato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza sospetta o in pianificazione considerare la modalità di sospensione del medicinale. I dati relativi alla teratogenicità e agli effetti sullo sviluppo postnatale e il comportamento a seguito del trattamento con benzodiazepine sono disomogenei. Alcuni studi effettuati con gli altri composti della classe delle benzodiazepine mostrano che l’esposizione in utero può essere associata a malformazioni. Altri studi non hanno fornito conferme. Studi di coorte indicano che l'esposizione alle benzodiazepine durante il primo trimestre non è associata ad un aumento del rischio di malformazioni maggiori. Tuttavia, alcuni studi epidemiologici caso-controllo hanno mostrato un aumento del rischio di schisi orale. I dati indicano che il rischio di partorire un neonato con schisi orale dopo l’esposizione materna alle benzodiazepine è inferiore a 2/1000 a fronte di un rischio atteso per tali difetti di circa 1/1000 nella popolazione generale. Il trattamento con benzodiazepine ad alte dosi durante il secondo e/o il terzo trimestre di gravidanza ha mostrato una diminuzione dei movimenti attivi fetali e una variabilità del ritmo cardiaco fetale. È stato segnalato che i neonati esposti alle benzodiazepine durante la fine del terzo trimestre di gravidanza o il travaglio mostrano la sindrome “floppy infant” e/o i sintomi di astinenza pertanto devono essere attentamente monitorati. Se Alprazig è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza il neonato può presentare ipotonia assiale e difficoltà nella suzione con conseguente ridotto aumento di peso. Questi segni sono reversibili, possono durare da una a tre settimane. La durata è correlata all’emivita del medicinale. Dosi elevate, durante l’ultimo periodo della gravidanza, possono causare effetti nel neonato quali depressione respiratoria, apnea e ipotermia. Inoltre, i nati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante le fasi avanzate della gravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio di sviluppare i sintomi da astinenza neonatale, quali ipereccitabilità, agitazione e tremore anche dopo alcuni giorni dalla nascita.

In caso di somministrazione durante la gravidanza o di sopraggiunta gravidanza si raccomanda di informare la paziente dei rischi sopra descritti. Allattamento Alprazolam viene escreto nel latte materno a basse concentrazioni. L’uso di alprazolam è controindicato durante l’allattamento, se Alprazig deve essere somministrato è opportuno interrompere l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Sebbene glicole propilenico, presente nella formulazione in gocce, non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso (vedere paragrafo 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

Alprazig altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, dato che può indurre sedazione, amnesia, alterazione della concentrazione e della funzione muscolare. Se la durata del sonno è insufficiente o se viene assunto alcool o altri medicinali che possono ridurre i tempi di reazione, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8). Di ciò devono essere avvertiti coloro che potrebbero condurre veicoli o eseguire operazioni che richiedono integrità del grado di vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

La maggior parte dei possibili effetti indesiderati di Alprazig vengono osservati all'inizio del trattamento e si risolvono con il proseguimento della terapia o riducendo le dosi. Gli effetti indesiderati derivanti da studi clinici controllati sono stati valutati secondo le seguenti categorie di frequenza: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1 000, <1/100), Raro (≥1/10 000, <1/1 000), Molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie endocrine Non comune: iperprolattinemia*. Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: malattia del sangue. Patologie cardiache Non nota: tachicardia. Patologie vascolari Non nota: ipotensione. Patologie dell’occhio Comune: visione offuscata (vedere paragrafo 4.7). Non comune: diplopia.

Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: vertigini. Patologie gastrointestinali Molto comune: stipsi, bocca secca. Comune: nausea. Non comune: vomito, diarrea. Non nota: ipersecrezione salivare, disfagia, disturbo gastrointestinale*. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: stanchezza. Comune: astenia. Non comune: sindrome da astinenza*, reazione a farmaco paradossa (vedere paragrafo 4.4). Non nota: edema periferico*. Patologie epatobiliari Non comune: funzione epatica anormale*, ittero*. Non nota: epatite*. Esami diagnostici Comune: peso diminuito, peso aumentato. Non comune: pressione intraoculare aumentata*. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: appetito ridotto. Non nota: aumento anomalo del peso, anoressia. Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Non comune: debolezza muscolare. Patologie del sistema nervoso Molto comune: sedazione, sonnolenza, atassia, compromissione della memoria, disartria, capogiro, cefalea (vedere paragrafo 4.4). Comune: coordinazione anormale, difficoltà di concentrazione dell’attenzione, stordimento mentale, disturbi dell’equilibrio, alterazione dell’attenzione, ipersonnia, letargia, tremore, biasciamento (vedere paragrafo 4.4). Non comune: amnesia, distonia*, iperattività psicomotoria* (vedere paragrafo 4.4). Non nota: emozioni intorpidite, vigilanza ridotta, neuropatia autonomica* (vedere paragrafo 4.4). Disturbi psichiatrici Molto comune: depressione, irritabilità (vedere paragrafo 4.4). Comune: stato confusionale, disorientamento, libido diminuita, libido aumentata*, ansia, insonnia, nervosismo, dipendenza da sostanze d’abuso (vedere paragrafo 4.4). Non comune: mania*(vedere paragrafo 4.4), collera*, problemi psichiatrici, allucinazioni*, aggressività*, ostilità*, agitazione*, disturbo della libido, pensiero anormale*.

Non nota: ipomania* e abuso di farmaco o sostanza d’abuso* (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali e urinarie Non comune: incontinenza urinaria*, ritenzione di urina*. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune: disfunzione sessuale*. Non comune: mestruazioni irregolari*. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota: congestione nasale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: dermatite*. Non comune: reazione cutanea. Non nota: angioedema*, reazione di fotosensibilità*. *Effetti indesiderati identificati post-marketing. Sono stati riportati casi di cambiamento di umore (vedere paragrafo 4.4). Molte delle segnalazioni spontanee relative al comportamento, derivano da casi di pazienti che sono stati trattati in concomitanza con altri farmaci per il SNC e/o che avevano problemi psichici preesistenti. Reazioni di irritabilità, ostilità e pensieri invasivi sono stati segnalati a seguito dell’interruzione del trattamento con Alprazig in pazienti con disturbo post-traumatico da stress. Sono stati segnalati effetti indesiderati da attribuire al glicole propilenico, presente nella formulazione in gocce: disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica al valore soglia di 50 mg/kg/giorno (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio di benzodiazepine può essere pericoloso per la vita, il rischio aumenta in caso di assunzione concomitante di altri deprimenti del SNC (incluso l’alcool). I sintomi di sovradosaggio includono atassia, sonnolenza, confusione mentale, letargia, disartria, incoordinazione motoria, ipotonia, ipotensione, coma, depressione respiratoria e morte.

Trattamento Monitorare le funzioni vitali e definire misure di supporto in relazione allo stato clinico del paziente. Il trattamento è sintomatico. Non è stata determinata l’efficacia della dialisi. In caso di associazione con altri sedativi è importante supportare le funzioni vitali, in particolar modo la respirazione. Se il soggetto in overdose è cosciente deve essere indotto il vomito entro un’ora dall’assunzione. Nel caso in cui il soggetto è privo di conoscenza, va intrapreso il lavaggio gastrico con protezione delle vie respiratorie. Se non si osserva miglioramento con lo svuotamento dello stomaco, deve essere somministrato carbone attivo per ridurre l’assorbimento. In caso di severa depressione del sistema nervoso centrale, prendere in considerazione l’uso di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine Il flumazenil ha un’emivita di eliminazione di 40 - 80 minuti. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione a causa della sua breve durata di azione; possono essere necessarie ulteriori dosi di flumazenil. L’antagonismo causato dal flumazenil sugli effetti delle benzodiazepine può aumentare il rischio della comparsa di disturbi neurologici (convulsioni), specialmente nei pazienti affetti da epilessia. Nei soggetti in coma si devono intraprendere misure per prevenire eventuali complicazioni come l’asfissia, dovuta al blocco delle vie aree causato dalla lingua del paziente o dall’aspirazione del contenuto gastrico. La somministrazione di liquidi per via endovenosa può essere utile per prevenire la disidratazione. Esperimenti effettuati in animali indicano che dopo una dose massiva per via endovenosa di alprazolam (oltre 195 mg/Kg; più di 975 volte la massima dose giornaliera nell’uomo) può manifestarsi collasso cardiocircolatorio. Gli animali sono stati trattati con ventilazione meccanica ed infusione endovenosa di noradrenalina. Altri esperimenti su animali hanno dimostrato che l’emodialisi e la diuresi forzata sono di scarsa utilità nel trattamento del sovradosaggio.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ansiolitici derivati benzodiazepinici, codice ATC N05BA12 Alprazig contiene come sostanza attiva l'alprazolam, una triazolo-benzodiazepina. Alprazig è un farmaco efficace nei disturbi d’ansia e nel disturbo da attacchi di panico. L'alprazolam si lega al sito GABAergico delle benzodiazepine sinergizzando l'attività del GABA, neurotrasmettitore di tipo inibitorio, determinando così una riduzione dell'eccitazione neuronale. Questa caratteristica conferisce alla molecola proprietà ansiolitiche, ipnotiche e sedative.

Studi clinici in volontari sani hanno dimostrato che dosi singole fino a 4 mg producono degli effetti che possono essere considerati estensioni della sua attività farmacologica. Non sono stati osservati effetti significativi sul sistema cardiovascolare o sull’apparato respiratorio.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale l’alprazolam viene rapidamente assorbito. Le massime concentrazioni plasmatiche si ottengono da 1 a 2 ore dopo la somministrazione del farmaco. I livelli plasmatici sono proporzionali alla dose; nell’arco di dosi tra 0,5 e 3 mg, si rilevano picchi plasmatici da 8 a 37 ng/ml. L’emivita media dell’alprazolam nell’adulto sano è di 11,2 ore (intervallo 6,3-26,9 ore). I principali metaboliti sono l’alfa-idrossialprazolam ed un benzofenone. L’attività biologica dell’idrossialprazolam è circa la metà di quella dell’alprazolam. Il benzofenone è inattivo. I livelli plasmatici di questi metaboliti sono estremamente bassi, tuttavia le loro emivite sono dello stesso ordine di grandezza di quella dell’alprazolam. L’alprazolam ed i suoi metaboliti vengono escreti principalmente con le urine. Alprazig non influenza il tempo di protrombina o i livelli plasmatici di warfarin nei volontari ai quali il warfarin è stato somministrato oralmente. In vitro l’alprazolam si lega per circa l’80% alle proteine sieriche. Dopo somministrazione nel topo femmina gravida dell’alprazolam 14C, la radioattività si distribuì uniformemente nei feti in concentrazioni di 14C approssimativamente uguali a quelle presenti nel sangue e nel muscolo scheletrico della madre. Differenze nella cinetica e nel metabolismo delle benzodiazepine sono state osservate in diverse condizioni patologiche, comprendenti alcolismo ed anormalità della funzionalità epatica e renale, così come nel paziente geriatrico. In soggetti anziani sani, l’emivita media dell’alprazolam è di 16,3 ore (intervallo 9-26,9 ore). In donne sane l’assunzione concomitante di anticoncezionali orali prolunga l’emivita dell’alprazolam (emivita media: 12,4 ore). Anche la concomitante assunzione di cimetidina allunga l’emivita media dell’alprazolam (16,6 ore). In pazienti con epatopatia alcolica l’emivita dell’alprazolam varia da 5,8 a 65,3 ore con una media di 19,7 ore. In soggetti obesi l’intervallo di emivita del farmaco varia da 9,9 a 40,4 ore, in media 21,8 ore. In considerazione della similarità dell’alprazolam con le altre benzodiazepine, si ipotizza che il farmaco attraversi la placenta e venga escreto nel latte materno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mutagenesi, carcinogenesi, compromissione della fertilità ed effetti sugli occhi Secondo il test in vitro di Ames, l’alprazolam non è mutagenico.

L’alprazolam non induce aberrazioni cromosomiali nei test in vivo sui micronuclei nei ratti fino alla dose massima testata di 100 mg/kg, dose che è 500 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata I dati di tossicità acuta relativi all’animale da esperimento sono i seguenti: Specie animale Somministrazione DL50 (mg/Kg) Topo i.p. 500 Ratto p.o. 2171 Ratto i.p. 819 Negli studi di tossicità a lungo termine condotti su ratti trattati oralmente per 2 anni con alprazolam alle dosi di 3, 10, 30 mg/Kg/die (da 15 a 150 volte la dose massima impiegata nell’uomo), fu osservata una tendenza all’aumento dell'incidenza di cataratte correlato alla dose, nelle femmine ed una tendenza alla comparsa di vascolarizzazione corneale, anch’essa correlata alla dose, nei maschi. Tali lesioni apparvero solo dopo 11 mesi dall’inizio del trattamento. Non sono state riscontrate evidenze di potenziale carcinogeno durante studi della durata di 2 anni con alprazolam condotti sui ratti con dosi fino a 30 mg/kg/die (150 volte la dose massima di 10 mg/kg/die) e su topi trattati con dosi fino a 10 mg/kg/die (50 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die). Alprazolam non ha evidenziato effetti mutageni nel test del micronucleo nel ratto con dosi fino a 100 mg/kg, che corrispondono a 500 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die. Alprazolam non ha causato compromissione della fertilità nei ratti con dosi fino a 5 mg/kg/die, che corrisponde a 25 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Alprazig 0,25 mg compresse: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, docusato sodico, silice colloidale, amido di mais, magnesio stearato. Alprazig 0,50 mg compresse: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, docusato sodico, silice colloidale, amido di mais, magnesio stearato, giallo tramonto (E110) lacca di alluminio. Alprazig 1 mg compresse: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, docusato sodico, silice colloidale, amido di mais, magnesio stearato, indigotina (E132) lacca di alluminio. Alprazig 0,75 mg/ml gocce orali soluzione: etanolo, glicole propilenico, saccarina sodica, aroma amarena, acqua depurata.

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6.2 Incompatibilità

Non riscontrate.

6.3 Periodo di validità

Compresse: 2 anni Gocce orali, soluzione: 2 anni. Validità dopo la prima apertura del flacone: 3 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C, conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

0,25 mg compresse, 20 compresse in blister di PVC/Al. 0,50 mg compresse, 20 compresse in blister di PVC/Al. 1 mg compresse, 20 compresse in blister di PVC/Al. 0,75 mg/ml gocce orali soluzione, flacone da 20 ml. Flacone di vetro con contagocce.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Dopo l’uso non disperdere nell’ambiente. Servirsi degli appositi contenitori per la raccolta differenziata dei medicinali.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

LABORATORI BALDACCI S.p.A. Via San Michele degli Scalzi, 73 Pisa (PI) Italia

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

034969016 – “0,25 mg compresse” 20 compresse in blister PVC/Al 034969028 – “0,50 mg compresse” 20 compresse in blister PVC/Al 034969030 – “1 mg compresse” 20 compresse in blister di PVC/Al 034969042 – “0,75 mg/ml gocce orali, soluzione”, flacone in vetro da 20 ml con contagocce

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell'autorizzazione

12 giugno 2001/ 4 Gennaio 2012

10. Data di revisione del testo

Marzo 2024