ALPRAZOLAM IBSA

1. Denominazionedel medicinale

Alprazolam IBSA 0,25 mg soluzione orale in contenitore monodose Alprazolam IBSA 0,50 mg soluzione orale in contenitore monodose Alprazolam IBSA 0,75 mg soluzione orale in contenitore monodose Alprazolam IBSA 1 mg soluzione orale in contenitore monodose

2. Composizionequalitativa e quantitativa

1 ml di soluzione orale di Alprazolam IBSA 0,25 mg contiene 0,25 mg di alprazolam 1 ml di soluzione orale di Alprazolam IBSA 0,50 mg contiene 0,50 mg di alprazolam 1 ml di soluzione orale di Alprazolam IBSA 0,75 mg contiene 0,75 mg di alprazolam 1 ml di soluzione orale di Alprazolam IBSA 1 mg contiene 1 mg di alprazolam Eccipienti con effetti noti: etanolo 96%, glicole propilenico. 1 ml di soluzione orale contiene 123 mg di alcol (etanolo) (14,8% v/v) e un massimo di 763,66 mg di glicole propilenico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale Soluzione limpida, da incolore a giallognola, fornita in un contenitore monodose trasparente da 1 ml.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Alprazolam IBSA è indicato per il trattamento sintomatico a breve termine dell’ansia negli adulti. Alprazolam IBSA è indicato soltanto quando il disturbo è grave, invalidante o sottopone il soggetto a grave disagio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Durata del trattamento Il trattamento con Alprazolam IBSA deve essere effettuato alla dose minima efficace per il periodo più breve possibile, senza superare le 2-4 settimane. La necessità di prosecuzione del trattamento deve essere rivalutata frequentemente. Un trattamento a lungo termine non è raccomandato. Il rischio di dipendenza può aumentare proporzionalmente alla dose e alla durata del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Posologia La dose ottimale deve essere determinata su base individuale a seconda della gravità dei sintomi e della risposta del paziente. In caso di reazioni avverse gravi con la somministrazione iniziale, la dose deve essere ridotta. Nei rari casiin cui si riveli necessario un dosaggio maggiore, questo va adeguato gradualmente, partendo da una dose superiore la sera per evitare reazioni avverse. In genere, i pazienti mai trattati in precedenza co

psicofarmaci richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti che già sono stati trattati con tranquillanti, antidepressivi o ipnotici o che sono alcolisti cronici. Per evitare il rischio di sedazione eccessiva e atassia, deve essere impiegata la minima dose efficace; questo è particolarmente importante per i pazienti anziani o debilitati. Per garantire che i pazienti possano essere trattatisecondo la dose stabilita dal medico, sono disponibili contenitori monodose con dosaggi di alprazolam compresi tra 0,25 e 1 mg. Laddove possibile, deve essere assunto un solo contenitore monodose per il raggiungimento della dose prescritta. In caso contrario, per il raggiungimento della dose prescritta si raccomanda l’assunzione del numero minimo di unità tra i vari dosaggi disponibili, in modo da ridurre il più possibile il numero dei contenitori monodose utilizzati. Adulti TRATTAMENTO SINTOMATICO DELL’ANSIA Dose iniziale abituale: da 0,25 a 0,50 mg tre volte al giorno. Dosaggio abituale: il dosaggio può essere adeguato alle esigenze del paziente, fino ad una dose massima giornaliera di 4 mg somministrati in più dosi. Anziani o pazienti debilitati Dose iniziale abituale: 0,25 mg da due a tre volte al giorno. Dosaggio abituale: laddove necessario, la dose può essere aumentata gradualmente in base ai livelli di tolleranza. In caso di reazioni avverse,la dose iniziale deve essere ridotta. Pazienti con insufficienza respiratoria Si raccomanda di somministrare dosi inferiori ai pazienti affetti da insufficienza respiratoria cronica per via del rischio associato alla depressione respiratoria (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Pazienti con insufficienza renale o epatica È necessario prestare particolare attenzione nella determinazione della dose iniziale per i pazienti affetti da insufficienza renale o epatica. Nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave, il trattamento con alprazolam, come con altre benzodiazepine, è controindicato (vedere paragrafi4.3 e 4.4) per via del rischio associato di encefalopatie. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di alprazolam nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite, pertanto l’utilizzo di questo farmaco non è raccomandato in tale popolazione. Interruzione del trattamento Questo trattamento è sintomatico, pertanto i sintomi iniziali potrebbero ripresentarsi in seguito alla sua interruzione. La dose deve essere ridotta gradualmente per evitare sintomi di astinenza. Il paziente deve essere rivalutato regolarmente e deve essere valutata l’effettiva necessità di un trattamento prolungato, in particolare se i sintomi risultano più lievi e potrebbero non necessitare più del ricorso a farmaci. La durata media del trattamento non deve superare le 2-4 settimane. Modo di somministrazione Alprazolam IBSA deve essere somministrato direttamente in bocca: - Tenere il contenitore monodose in posizione verticale (con il tappo rivolto verso l’alto) e aprirlo con cautela ruotando il tappo fino a staccarlo completamente, senza esercitare pressione sul contenitore.

- Per far fuoriuscire la soluzione dal contenitore monodose, è necessario capovolgerlo e schiacciarne la parte centrale morbida tra il pollice e l’indice. - Tenendo il contenitore capovolto in posizione verticale, questo passaggio deve essere ripetuto rapidamente per altre 2 volte e comunque finché non fuoriesce più liquido. Dopo la somministrazione, il contenitore monodose e l’eventuale contenuto residuo devono essere eliminati.

4.3 Controindicazioni

Alprazolam IBSA è controindicato nei pazienti con - ipersensibilità ad alprazolam, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - miastenia gravis - insufficienza respiratoria grave - sindrome delle apnee notturne - insufficienza epatica grave

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile, senza superare le 2-4 settimane (vedere paragrafo 4.2). Il prolungamento del trattamento oltre queste tempistiche è possibile esclusivamente previa rivalutazione della situazione. Può essere utile informare il paziente all’inizio del trattamento che esso sarà di durata limitata e illustrare precisamente come la dose verrà progressivamente ridotta. Secondo alcune evidenze, in caso di trattamento con benzodiazepine a breve durata di azione, i sintomi di astinenza possono manifestarsi all’interno dell’intervallo di somministrazione fra le dosi, in particolare a dosi elevate. Quando si utilizzano benzodiazepine a lunga durata di azione, è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il passaggio a una benzodiazepina a breve durata di azione, poiché possono presentarsisintomi di astinenza. Rischio da uso concomitante di oppioidi: L’uso concomitante di Alprazolam IBSA e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine o farmacicorrelati come Alprazolam IBSA con oppioidi deve essere riservata aipazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se viene presa la decisione di prescrivere Alprazolam IBSA in concomitanza con oppioidi, deve essere utilizzata la dose minima efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche paragrafo 4.2 per le raccomandazioni generali sulla dose). I pazienti devono essere seguiti attentamente per rilevare eventuali segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi si prende cura di loro (ove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Dipendenza Durante l’utilizzo di benzodiazepine, incluso alprazolam, si possono sviluppare assuefazione e dipendenza fisica e psicologica da questi farmaci. Il rischio di dipendenza aumenta proporzionalmente alla dose e alla durata del trattamento ed è maggiore in pazienti con un’anamnesi di abuso di droghe o alcol. La dipendenza può manifestarsi alle dosi terapeutiche e/o in pazienti senza nessun fattore di rischio identificato. Il rischio di dipendenza aumenta con l’uso concomitante di diverse benzodiazepine, a prescindere dall’indicazione ansiolitica o ipnotica. Sono stati segnalati anche casi di abuso. L’abuso di farmaco è un rischio noto per alprazolam e altre benzodiazepine e i pazienti devono essere monitorati di conseguenza durante il trattamento con alprazolam. Alprazolam può essere soggetto a diversione. Sono stati segnalati decessicorrelati al sovradosaggio in seguito all’abuso di alprazolam con altri depressori del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi oppioidi, altre benzodiazepine e alcol. Questi rischi devono essere presiin considerazione quando si prescrive o si dispensa alprazolam. Per ridurre questi rischi,

si deve utilizzare la dose appropriata di farmaco più bassa possibile e i pazienti devono essere informati sulle prassi corrette di conservazione e smaltimento del farmaco non utilizzato (vedere paragrafi4.2, 4.8 e 4.9). Sintomi di astinenza Se si sviluppa dipendenza, una rapida riduzione o la sospensione improvvisa del trattamento con benzodiazepine, incluso alprazolam, può comportare reazioni avverse quali fenomeni di rebound o sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.8). Tali sintomi comprendono cefalea,dolori muscolari, ansia estrema, tensione, agitazione, confusione, irritabilità e insonnia. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o attacchiepilettici. Questi segni e sintomi, in particolare nelle forme più gravi, si riscontrano con maggiore frequenza nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con dosi eccezionalmente elevate. Tuttavia, sono stati riferiti sintomi di astinenza anche in seguito all'interruzione improvvisa del trattamento con dosi terapeutiche di benzodiazepine. Pertanto,alla sospensione del trattamento, la dose deve essere ridotta gradualmente e sotto un’adeguata supervisione medica (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione” – “Interruzione del trattamento” e paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”), in particolare nei pazienti epilettici. Amnesia Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda,che in genere si manifesta qualche ora dopo l’ingestione del prodotto. Reazioni psichiatriche e paradosse Durante il trattamento con benzodiazepine, è noto che possano verificarsi reazioni quali irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, accessid’ira, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamenti inappropriati e altri effetti comportamentali (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, l’utilizzo di alprazolam deve essere interrotto. Il rischio di tali reazioni è maggiore nei bambini e negli anziani. Tolleranza In seguito a un utilizzo ripetuto per alcune settimane può svilupparsi una perdita dell’effetto ipnotico. Tolleranza o aumenti della dose vengono riscontrati raramente con alprazolam, ma possono verificarsi. È stata dimostrata tolleranza all’attività sedativa di alprazolam, ma non al suo effetto ansiolitico. Anziani Le benzodiazepine e le sostanze benzodiazepino-simili devono essere utilizzate con cautela negli anziani per via del rischio di sedazione e/o di un effetto miorilassante che può favorire le cadute, spesso con conseguenze gravi in questa popolazione. Nei pazienti anziani o debilitati, è consigliabile utilizzare sempre la dose efficace più bassa per evitare atassia o sedazione eccessiva. Per i pazienti con compromissione della funzionalità polmonare, renale o epatica devono essere adottate le precauzioni necessarie. La sicurezza e l’efficacia di alprazolam nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite, pertanto l’utilizzo di questo farmaco non è raccomandato in tale popolazione. Per i pazienti con glaucoma ad angolo acuto devono essere adottate le precauzioni necessarie. Le benzodiazepine e le sostanze benzodiazepino-simili non devono essere prescritte da sole per il trattamento della depressione, in quanto possono indurre o aumentare il rischio di suicidio. Per questo motivo, alprazolam deve essere utilizzato con cautela e deve essere prescritto in quantità limitate a pazienti con segni e sintomi di disturbi depressivi o tendenza al suicidio. Sono stati riferiti episodi di ipomania e mania in relazione all’utilizzo di alprazolam in pazienti affetti da depressione.

Le benzodiazepine dovrebbero essere utilizzate con estrema cautela in pazienti con un’anamnesi di abuso di droghe o alcol (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione”). Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene: - 123 mg di alcol (etanolo) in ogni ml di soluzione orale (14,8% v/v). La quantità in 1 ml di questo medicinale è equivalente a meno di 3 ml di birra o 1,2 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti; - al massimo 763,66 mg di glicole propilenico in ogni ml di soluzione orale. Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attributi a glicole propilenico come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta),danno reale acuto e disfunzione epatica. Sebbene glicole propilenico non ha mostrato effettitossici sulla riproduzione e sullo sviluppo in animali e umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso; - meno di 1 mmol di sodio (23 mg) in ogni ml di soluzione orale, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Le benzodiazepine, categoria di cui fa parte anche alprazolam, hanno un effetto depressivo additivo sul sistema nervoso centrale (SNC) se somministrate in concomitanza con altri agenti psicotropi, anticonvulsivanti, antistaminici, alcolici e altre sostanze attive sul SNC. Il consumo concomitante di alcol non è raccomandato. Alprazolam deve essere utilizzato con cautela in caso di associazione con depressori del SNC. Gli effetti depressivi centrali possono essere potenziati dall’utilizzo concomitante di antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, farmaciantiepilettici, anestetici e antistaminici sedativi. Inoltre, gli analgesici narcotici possono aumentare l’euforia, dando luogo a un incremento della dipendenza psicologica. Non sono stati osservati effetti sul tempo di protrombina o sui livelli plasmatici di warfarin. Sono stati segnalati aumenti delle concentrazioni di digossina con la somministrazione concomitante di alprazolam, in particolare nei pazienti anziani (>65 anni), pertanto i pazienti trattati con alprazolam e digossina devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di tossicità da digossina. Se alprazolam viene somministrato in concomitanza con farmaci che interferiscono con il suo metabolismo, possono verificarsi interazioni farmacocinetiche. Inibitori del CYP3A4 I medicinali che inibiscono determinati enzimi epatici (in particolare il sistema di enzimi del citocromo P450 3A4) possono aumentare la concentrazione di alprazolam e potenziarne l’effetto. Dati tratti da studi clinici condotti su alprazolam, studi in vitro su alprazolam e studi clinici su medicinali con un metabolismo analogo a quello di alprazolam mostrano variabilità di interazioni e possibilità di interazioni tra alprazolam e diversi medicinali. In base al grado di interazione e al tipo di dati disponibili, valgono le seguenti raccomandazioni: - l’utilizzo concomitante con ketoconazolo, itraconazolo o altri antifungini azolici non è raccomandato; - si raccomanda un utilizzo cauto e un’eventuale riduzione della dose in caso di somministrazione concomitante di alprazolam con nefazodone, fluvoxamina e cimetidina; - si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di alprazolam con fluoxetina, propossifene, contraccettivi orali, sertralina, diltiazem o antibiotici macrolidi come eritromicina e claritromicina. Induttori del CYP3A4 Dal momento che alprazolam viene metabolizzato dal CYP3A4,gli induttori di questo enzima (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina ed erba di S. Giovanni) possono comportare una riduzione dell’effetto di alprazolam.

Le interazioni tra gli inibitori delle proteasi dell’HIV (ad esempio ritonavir) e alprazolam sono complesse e tempo-dipendenti. Basse dosi di ritonavir somministrate per un breve periodo di tempo hanno causato un’alterazione importante della clearance di alprazolam, ne hanno prolungato l’emivita di eliminazione e ne hanno incrementato gli effetti clinici. Tuttavia, a seguito di un’esposizione prolungata a ritonavir, l’induzione del CYP3A4 ha compensato questa inibizione. Questa interazione richiede una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con alprazolam. Oppioidi L’utilizzo concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine o farmacicorrelati come Alprazolam IBSA con oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. Il dosaggio e la durata dell’utilizzo concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). È stato riportato che le concentrazioni plasmatiche allo steady state diimipramina e desipramina aumentano in media del 31% e del 20%, rispettivamente, con la somministrazione concomitante di Alprazolam IBSA a una dose massima di 4 mg/die. Non è nota la rilevanza clinica di questi cambiamenti. Le interazioni con isoniazide o rifampicina non sono state valutate. La somministrazione concomitante di propranololo o disulfiram non altera la farmacocinetica di alprazolam. Pare sussistere un aumento del rischio di psicosi con l’utilizzo concomitante di benzodiazepine e acido valproico, sebbene non sia mai stato descritto con alprazolam. La teofillina contrasta l’effetto delle benzodiazepine.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Alprazolam IBSA contiene glicole propilenico. Vedere paragrafo 4.4 “Questo medicinale contiene” per ulteriori informazioni. Gravidanza Alprazolam non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non rendano necessario il trattamento con questo medicinale. Se alprazolam viene utilizzato in gravidanza o la paziente inizia una gravidanza durante l’assunzione di alprazolam, dovrà essere informata dei potenziali rischi per il feto. Le donne in età potenzialmente fertile cui viene prescritto alprazolam devono essere informate della necessità di contattare il medico nel caso in cui desiderino una gravidanza o siano già in gravidanza, in modo che il medico possa prendere una decisione in merito all’interruzione del trattamento. Le benzodiazepine attraversano la barriera placentare. Vi è una possibilità di malformazioni nei figli di pazienti trattate con benzodiazepine durante la gravidanza; tale possibilità non è stata quantificata per alprazolam. Il trattamento con benzodiazepine a dosi elevate durante il secondo e/o il terzo trimestre di gravidanza ha rivelato una diminuzione dei movimenti fetali attivi e una variabilità della frequenza cardiaca fetale. Laddove, per motivi medici, il prodotto venga somministrato nella fase finale della gravidanza o durante il parto, potrebbero verificarsi ipotermia, ipotonia assiale e problemi di suzione, con conseguente scarso aumento di peso. A dosi elevate, il neonato può andare incontro a depressione respiratoria o apnea e ipotermia. Si tratta di condizioni reversibili, ma possono durare da 1 a 3 settimane, in funzione dell’emivita del prodotto. I bambini di madri in trattamento cronico con benzodiazepine nel corso della gravidanza potrebbero sviluppare dipendenza fisica e manifestare sintomi di astinenza durante lo sviluppo postnatale. Tali sintomi si presentano con ipereccitabilità, agitazione e tremore del neonato alcuni giorni dopo la nascita. L’insorgenza di sintomi di astinenza dopo la nascita dipende dall’emivita della sostanza.

I dati relativi alla teratogenicità e agli effettidel trattamento con benzodiazepine sul comportamento e sullo sviluppo postnatale sono discordanti. Una grande quantità di dati basati su studi di coorte suggeriscono che l’esposizione alle benzodiazepine durante il primo trimestre non è associata a un aumento del rischio di malformazioni importanti. Tuttavia, alcuni primi studi epidemiologici caso-controllo hanno evidenziato un raddoppiamento del rischio di labiopalatoschisi. Laddove il trattamento con alprazolam risulti necessario nell’ultima parte della gravidanza, occorre evitare dosi elevate e monitorare il neonato con riferimento ai sintomi di astinenza e/o all’ipotonia neonatale (sindrome del “floppy infant”). Alprazolam IBSA contiene glicole propilenico: sebbene glicole propilenico non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e sullo sviluppo in animali e umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in gravidanza deve essere considerata caso per caso. Allattamento Alprazolam è escreto nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Sebbene la somministrazione di benzodiazepine non sia raccomandata durante l’allattamento, occorre prendere una decisione circa l’interruzione dell’allattamento o l’interruzione/astensione dal trattamento con alprazolam, soppesando i benefici dell’allattamento per il bambino rispetto ai benefici del trattamento per la donna. Vedere il paragrafo 4.4 per informazioni sull’interruzione del trattamento con alprazolam. Alprazolam IBSA contiene glicole propilenico: sebbene glicole propilenico non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e sullo sviluppo in animali e umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in allattamento deve essere considerata caso per caso. Fertilità Alprazolam non ha compromesso la fertilità dei ratti fino alla dose massima testata di 5 mg/kg (dose equivalente umana di 0,8 mg/kg), che corrisponde all’incirca a 5 volte l’esposizione giornaliera massima raccomandata per l’uomo (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Come con altre sostanze attive sul sistema nervoso centrale,i pazienti trattati con Alprazolam IBSA devono essere diffidati dal guidare veicoli a motore e dall’utilizzare macchinari pericolosi, finché non venga determinata la loro capacità di svolgere tali attività durante l’assunzione del medicinale. Per le medesime ragioni, i pazienti devono essere diffidati dall’utilizzo concomitante di alcolici e depressori del SNC durante il trattamento con Alprazolam IBSA. La sedazione, l’amnesia, l’alterazione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Se il paziente non dorme a sufficienza, il rischio di alterazione della vigilanza potrebbe aumentare (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione”).

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più spiacevoli di Alprazolam IBSA si basano su un’estensione dell’attività farmacologica di alprazolam. Il riscontro di determinate reazioni avverse dipende interamente dalla sensibilità individuale del paziente e dalla dose somministrata. Le eventuali reazioni avverse vengono osservate generalmente all’inizio del trattamento e di solito si risolvono con la prosecuzione della terapia o la riduzione della dose. Le reazioni avverse segnalate in più di un caso isolato sono riportate nella seguente tabella, secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come indicato di seguito:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le seguenti reazioni avverse associate altrattamento con alprazolam sono state riscontrate nei partecipanti a studi clinici controllati e segnalate nell’ambito dell’esperienza post-commercializzazione: Tabella degli effetti indesiderati Classificazione per organi e sistemi Molto comuni (≥1/10) Comuni (≥ Non comuni (≥1/1.000, <1/100) Rari (≥ , <1/1.000 ) Molto rari (<1/10.000 ) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)* Patologie endocrine Iperprolattinemia * Disturbi del metabolismo e della nutrizione Calo dell’appetito Disturbi psichiatrici Depressione Confusione, disorientament o, diminuzione della libido, ansia, insonnia, nervosismo, aumento della libido Dipendenza dal farmaco, mania* (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”), allucinazioni *, rabbia*, agitazione* Ipomania*, aggressività*, ostilità*, pensieri anomali*, iperattività psicomotoria*, abuso di droghe* Patologie del sistema nervoso Sedazione, sonnolenza, atassia, compromission e della memoria, disartria, vertigini, cefalea Disturbi dell’equilibrio, anomalie della coordinazione, difficoltà di concentrazione, ipersonnia, letargia, tremore Amnesia Squilibrio del sistema nervoso autonomo*, distonia* Patologie dell’occhio Vista offuscata Patologie gastrointestinali Stipsi, secchezza delle fauci Nausea Patologie gastrointestinali* Patologie epatobiliari Epatite*, anomalie della funzionalità epatica*, ittero* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite* Edema di Quincke*, fotosensibilità* Patologie del sistema Debolezza muscolar

Classificazione per organi e sistemi Molto comuni (≥1/10) Comuni (≥ Non comuni (≥1/1.000, <1/100) Rari (≥ , <1/1.000 ) Molto rari (<1/10.000 ) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)* muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Patologie renali e urinarie Incontinenza * Ritenzione urinaria* Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disturbi sessuali* Mestruazioni irregolari* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, irritabilità Sindrome da sospensione di farmaco* Edema periferico Esami diagnostici Perdita di peso, aumento di peso Aumento della pressione intraoculare* *Effetto indesiderato rilevato dopo la commercializzazione Sono stati riportati anche i seguenti effetti indesiderati: Patologie epatobiliari Raro: colestasi. Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: agranulocitosi. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: depressione respiratoria in pazienti con disturbi respiratori cronici aspecifici. Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni di ipersensibilità (reazioni allergiche o anafilassi). Patologie renali e urinarie Raro: anomalie dell’ovulazione e ginecomastia. Patologie gastrointestinali Raro: anoressia. Durate il trattamento a dosi elevate, le seguenti reazioni avverse sono state osservate con maggiore frequenza rispetto al placebo: sedazione, sonnolenza, affaticamento, atassia,alterazioni della coordinazione, disturbi del linguaggio. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con minore frequenza: alterazioni dell’umore, sintomi gastrointestinali, dermatite, compromissione della memoria, disfunzioni sessuali, disturbi cognitivi e confusione. ALTRI EFFETTI CAUSATI DALL’UTILIZZO DI BENZODIAZEPINE - Reazioni paradosse, quali irritabilità, eccitazione, rabbia, comportamento aggressivo o ostile, aumento dell’agitazione, nervosismo, ansia o insonnia. In diverse segnalazioni spontanee di reazioni avverse a

farmaco di tipo comportamentale, i pazienti assumevano contemporaneamente altri medicinali attivi sul SNC e/o presentavano un’anamnesi di disturbi psichiatrici. I pazienti con un disturbo borderline di personalità, un’anamnesi pregressa di comportamento violento o aggressivo o di abuso di alcol o droghe potrebbero essere a rischio di tali effetti. Casi di irritabilità, ostilità e pensieri intrusivi sono stati segnalati durante l’interruzione del trattamento con alprazolam in pazienti affettida disturbo da stress post-traumatico. - Dipendenza psicologica e fisica. - Sintomi di astinenza. In seguito allo sviluppo di dipendenza fisica, la sospensione improvvisa del trattamento può essere accompagnata da sintomi di astinenza. Questi sintomi possono variare da cefalea,dolori muscolari, ansia estrema,tensione, agitazione, confusione e irritabilità a derealizzazione, depersonalizzazione, perdita dell’udito, rigidità e formicolio alle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o attacchi epilettici. Con l’interruzione del trattamento possono verificarsi fenomeni di rebound, quali insonnia e ansia. All’interruzione del trattamento possono essere associatianche cambiamenti dell’umore, ansia, disturbi del sonno e agitazione. È stato segnalato anche abuso di benzodiazepine. In particolare, i sintomi gravi vengono riscontrati con maggiore frequenza in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con dosi elevate. Questi sintomi di astinenza sono stati rilevati anche in corrispondenza di una rapida riduzione della dose o di un’interruzione improvvisa del trattamento, pertanto si raccomanda di ridurre lentamente la dose. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In genere i sintomi del sovradosaggio di Alprazolam IBSA si presentano con vari livelli di depressione del sistema nervoso centrale, dalla sonnolenza al coma. Nei casilievi, i sintomi comprendono sonnolenza, confusione mentale e letargia. Nei casipiù gravi, i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, coma (raramente) e morte (molto raramente). Sebbene un sovradosaggio di benzodiazepine non costituisca solitamente una minaccia per la vita del paziente, bisogna sempre tenere presente la possibilità che siano stati assunti depressori del SNC, come alcol o barbiturici. È necessario tenere conto anche delle possibili malattie sottostanti. Come in tutti i casidi sovradosaggio, bisogna considerare la possibilità che siano state assunte contemporaneamente anche altre sostanze. Il trattamento deve essere adeguato di conseguenza e consiste principalmente nell’induzione del vomito (entro un’ora), se il paziente è cosciente, o in una lavanda gastrica con protezione delle vie aeree,se il paziente non è cosciente. Se lo svuotamento dello stomaco non si rivela utile, occorre procedere prima con la somministrazione di carbone attivo per ridurre l’assorbimento e poi di un lassativo osmotico. Si deve prestare particolare attenzione al supporto delle funzioni respiratorie e cardiovascolari in terapia intensiva. Il trattamento è principalmente sintomatico per i pazienti in coma e devono essere adottate misure per evitare complicanze, quali autosoffocamento per la caduta all’indietro della lingua o per l’aspirazione del contenuto dello stomaco. È necessaria la somministrazione di liquidi per via endovenosa per evitare la disidratazione. In caso di associazione con altri sedativi, è fondamentale un supporto delle funzioni vitali. Com’è noto, l’effetto può durare a lungo in seguito all’assunzione di una dose molto elevata. La diuresi forzata o l’emodialisi risultano poco utili. Una dose endovenosa di flumazenil può essere utilizzata come antidoto in caso di avvelenamento grave con coma o insufficienza respiratoria. Il ricorso a flumazenil come antidoto è controindicato nei seguenti casi: - utilizzo di antidepressivi triciclici - utilizzo concomitante di medicinali che causano attacchiconvulsiv

- anomalie sull’ECG, quali prolungamento del complesso QRS o dell’intervallo QT (che suggeriscono l’utilizzo concomitante di antidepressivi triciclici).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:derivati benzodiazepinici. Codice ATC: N05B A12. Alprazolam IBSA contiene una triazolo-benzodiazepina. Tutte le benzodiazepine presentano proprietà qualitative simili: ansiolisi, ipnosedazione, rilassamento muscolare, effetto anticonvulsivante, ma vi sono differenze farmacocinetiche quantitative che hanno aperto la strada a svariati ambiti di applicazione. In genere l’effetto delle benzodiazepine è ritenuto basato sull’incremento dell’inibizione neurale, mediato dall’acido gamma-amminobutirrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta da una a due ore dopo la somministrazione di Alprazolam IBSA soluzione orale. ALPRAZOLAM L’emivita di alprazolam è compresa tra 12 e 15 ore ed è in media di 16 ore nei pazienti anziani. Alprazolam viene perlopiù ossidato. I principali metaboliti di alprazolam sono l’alfa-idrossialprazolam e un derivato del benzofenone. Le concentrazioni plasmatiche di questi metaboliti sono estremamente basse. L'attività biologica dell’alfa-idrossialprazolam è circa la metà di quella di alprazolam. Le relative emivite si attestano sul medesimo ordine di grandezza di quella di alprazolam. Il derivato del benzofenone è praticamente inattivo. Alprazolam e i suoi metaboliti sono escretiprincipalmente nelle urine. In vitro,alprazolam si lega per l’80% alle proteine sieriche.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mutagenesi, carcinogenesi, effettisulla fertilità e sugli occhi Alprazolam non è risultato mutageno nel test di Ames in vitro. Alprazolam non ha causato aberrazioni cromosomiali nel test sui micronuclei in vivo fino alla dose massima testata di 100 mg/kg. Non sono state riscontrate evidenze di carcinogenesi nell’ambito degli studi su saggi biologici della durata di due anni condotti con alprazolam sui ratti a dosi fino a 30 mg/kg (dose equivalente umana di 4,8 mg/kg) e sui topi a dosi fino a 10 mg/kg (dose equivalente umana di 0,8 mg/kg), che corrispondono all’incirca a 28 volte e 5 volte, rispettivamente, l’esposizione giornaliera massima raccomandata nell’uomo di 10 mg (0,17 mg/kg). Alprazolam non ha compromesso la fertilità dei ratti fino alla dose massima testata di 5 mg/kg (dose equivalente umana di 0,8 mg/kg), che corrisponde all’incirca a 5 volte l’esposizione giornaliera massima raccomandata per l’uomo. Quando i ratti sono stati trattati con alprazolam alle dosi di 3, 10 e 30 mg/kg (la dose equivalente umana è compresa tra 0,5 mg/kg e 4,8 mg/kg) per via orale per 2 anni, ossia da 3 a 28 volte l’esposizione giornaliera massima per l’uomo, è stata osservata una tendenza a un aumento dose-dipendente nell’incidenza di cataratte (nelle femmine) e vascolarizzazione della cornea (maschi). Queste lesioni non sono state riscontrate prima di 11 mesi dall’inizio del trattamento. Nell’ambito di studi di tossicità a dosi ripetute della durata di 12 mesi condotti sui cani, si sono verificate convulsioni a dosi di almeno 3 mg/kg (dose equivalente umana di 1,7 mg/kg), corrispondenti all’incirca a 10 volte l’esposizione giornaliera massima prevista per l’uomo. La durata e l’incidenza delle convulsioni dipendeva dalla dose e spesso tali convulsioni si sono rivelate fatali. La rilevanza di ciò per l’uomo non è stata determinata.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Etanolo 96% Glicole propilenico Saccarina sodica Aroma pompelmo Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

24 mesi Dopo la prima apertura della bustina: 2 mesi Dopo la prima apertura del contenitore monodose: il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Per le condizioni di conservazione del medicinale aperto, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitore monodose in polietilene a bassa densità (LDPE) trasparente da 1 ml, in una striscia da 5 contenitori monodose all’interno di una bustina in polietilene tereftalato/alluminio/polietilene (PET/Alu/PE). Confezione: 10 e 20 contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

IBSA Farmaceutici Italia S.r.l. Via Martiri di Cefalonia, 2 26900 Lodi, Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

049508017 - "0,25 MG SOLUZIONE ORALE IN CONTENITORE MONODOSE"10 CONTENITORI IN LDPE DA 1M

049508029 - "0,25 MG SOLUZIONE ORALE IN CONTENITORE MONODOSE"20 CONTENITORI IN LDPE DA 1ML 049508031 - "0,50 MG SOLUZIONE ORALE IN CONTENITORE MONODOSE"10 CONTENITORI IN LDPE DA 1ML 049508043 - "0,50 MG SOLUZIONE ORALE IN CONTENITORE MONODOSE"20 CONTENITORI IN LDPE DA 1ML 049508056 - "0,75 MG SOLUZIONE ORALE IN CONTENITORE MONODOSE"10 CONTENITORI IN LDPE DA 1ML 049508068 - "0,75 MG SOLUZIONE ORALE IN CONTENITORE MONODOSE"20 CONTENITORI IN LDPE DA 1ML 049508070 - "1 MG SOLUZIONE ORALE IN CONTENITORE MONODOSE"10 CONTENITORI IN LDPE DA 1 ML 049508082 - "1 MG SOLUZIONE ORALE IN CONTENITORE MONODOSE"20 CONTENITORI IN LDPE DA 1 ML

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo