BROMAZEPAM AUROBINDO ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Bromazepam Aurobindo Italia 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione contiene 2,5 mg di bromazepam. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa. Insonnia. Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti La dose raccomandata è da 15 a 30 gocce, fino a 3 volte al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata più bassa, aumentandola gradualmente fino al livello ottimale. La dose massima non deve essere superata. Nelle prime fasi del trattamento, il paziente deve essere monitorato con regolarità per identificare il dosaggio minimo efficace ed eventualmente ridurne la frequenza di somministrazione per prevenire un eventuale sovradosaggio nel corso del trattamento. Anziani Nel trattamento di pazienti anziani, la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati a causa del potenziale aumento della sensibilità dovuta ad una differente farmacocinetica e farmacodinamica. Pazienti con compromissione epatica I pazienti con insufficienza epatica grave non devono essere trattati con Bromazepam Aurobindo Italia (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Bromazepam Aurobindo Italia nella popolazione pediatrica.

Ansia Il trattamento deve essere il più breve possibile. Il paziente deve essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato deve essere valutata attentamente, particolarmente se il paziente è senza sintomi. La durata complessiva del trattamento, generalmente, non deve superare le 8-12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso, ciò non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. Insonnia Il trattamento deve essere il più breve possibile. La durata del trattamento, generalmente, varia da pochi giorni a due settimane, fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in caso affermativo, non deve avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. Il trattamento deve essere iniziato con la dose consigliata più bassa. La dose massima non deve essere superata. Modo di somministrazione Uso orale. Le gocce devono essere diluite con un po’ di acqua o altra bevanda. 4.3. Controindicazioni Bromazepam è controindicato in pazienti con: - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - nota ipersensibilità alle benzodiazepine; - miastenia gravis; - grave insufficienza respiratoria; - grave compromissione epatica, dal momento che le benzodiazepine possono precipitare l’encefalopatia epatica; - sindrome da apnea notturna; - glaucoma ad angolo stretto; - intossicazione acuta da alcol, medicinali ipnotici, analgesici o psicotropi (neurolettici, antidepressivi, litio). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Precauzioni generali Le benzodiazepine non devono essere usate da sole per trattare la depressione o l’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti). Pertanto, in pazienti con segni e sintomi di un disturbo depressivo o tendenze al suicidio, bromazepam deve essere usato con cautela e la prescrizione deve essere limitata. Anamnesi medica di abuso di alcol e droghe Le benzodiazepine devono essere usate con estrema cautela in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol (vedere paragrafo 4.5). Uso concomitante di alcol/deprimenti del SNC L’uso concomitante di Bromazepam Aurobindo Italia con alcol e/o con farmaci con attività depressiva sul SNC deve essere evitato, poiché potrebbe aumentare gli effetti clinici di bromazepam, tra i quali possibile sedazione profonda e depressione respiratoria e/o depressione cardiovascolare clinicamente rilevanti, che possono portare al coma e alla morte (vedere paragrafi 4.5 e 4.9). Rischio dall’uso concomitante di oppioidi L’uso concomitante di Bromazepam Aurobindo Italia ed oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi qual

3 le benzodiazepine come Bromazepam Aurobindo Italia o medicinali ad esse correlati, con gli oppioidi, deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Bromazepam Aurobindo Italia in concomitanza agli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla posologia nel paragrafo 4.2). I pazienti devono essere attentamente valutati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Tolleranza Una certa perdita di efficacia agli effetti delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane. Dipendenza L’uso di benzodiazepine e di composti benzodiazepino-simili può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psicologica da questi medicinali. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; esso è maggiore in pazienti con una storia di abuso di alcol o droghe. Pertanto, le benzodiazepine devono essere utilizzate con estrema cautela nei pazienti con una storia di abuso di alcol o droga. L’abuso è stato segnalato più comunemente nei poliabusatori. La possibilità di dipendenza è ridotta quando Bromazepam Aurobindo Italia è usato nella dose appropriata con un trattamento a breve termine. Sintomi da sospensione Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, l’interruzione brusca del trattamento sarà accompagnata da sintomi da astinenza. Questi possono consistere in cefalea, diarrea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio alle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o crisi epilettiche. Altri sintomi sono: depressione, insonnia, sudorazione, tinnito persistente, movimenti involontari, vomito, parestesia, alterazioni percettive, crampi addominali e muscolari, tremore, mialgia, agitazione, palpitazioni, tachicardia, attacchi di panico, vertigini, iper-reflessia, perdita della memoria a breve termine, ipertermia. Ci sono elementi per prevedere che, nel caso di benzodiazepine con una durata breve di azione, i sintomi da astinenza possano diventare manifesti all’interno dell’intervallo di somministrazione tra una dose e l’altra, particolarmente per dosaggi elevati. Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione, è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsi sintomi da astinenza. Insonnia ed ansia da rimbalzo All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si suggerisce di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio. Gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi sono state riportate con l’uso delle benzodiazepine. Casi di angioedema riguardanti la lingua, la glottide o la laringe sono stati riportati in pazienti dopo aver assunto la prima dose o dosi successive di benzodiazepine. Alcuni pazienti che assumevano benzodiazepine hanno avuto sintomi addizionali come dispnea, chiusura della gola, o nausea e vomito. Alcuni pazienti hanno avuto necessità di terapie al pronto soccorso. Se l’angioedema riguarda la lingua, la glottide o la laringe, si può verificare ostruzione delle vie respiratorie che potrebbe essere fatale. I pazienti che sviluppano angioedema dopo trattamento con le benzodiazepine non devono essere trattati nuovamente con il farmaco.

Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile a seconda dell’indicazione (vedere paragrafo 4.2), e non deve superare le quattro settimane per l’insonnia ed otto-dodici settimane nel caso dell’ansia, compreso il periodo di sospensione graduale. L’estensione della terapia oltre questi periodi non deve avvenire senza rivalutazione della situazione clinica. All’inizio del trattamento può essere utile informare il paziente che lo stesso sarà di durata limitata (vedere paragrafo 4.2) e spiegare precisamente come il dosaggio deve essere diminuito progressivamente. Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi se dovessero comparire alla sospensione del medicinale. Amnesia Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l’ingestione del farmaco e, quindi, per ridurre il rischio ci si dovrebbe accertare che i pazienti possano avere un sonno ininterrotto di diverse ore (vedere paragrafo 4.8). Gli effetti amnestici possono essere associati ad alterazioni del comportamento (vedere anche paragrafo 4.8). L’amnesia anterograda può comparire utilizzando le dosi terapeutiche più alte (è stata documentata con 6 mg): il rischio è superiore a dosaggi più elevati. Reazioni psichiatriche e paradosse Quando si usano benzodiazepine è noto che possano manifestarsi reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, ansia, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento e sono noti altri effetti avversi legati al comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale deve essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani così come nei pazienti con sindrome cerebrale organica. Per il momento non si può escludere la possibilità che nei pazienti in stato acuto di psicosi endogene, specialmente stati depressivi gravi, i sintomi siano aggravati dall’uso di Bromazepam Aurobindo Italia. Pertanto, le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario delle malattie psicotiche. La presenza di depressione deve essere sempre esclusa in particolare nei disturbi iniziali e mattutini del sonno, poiché i sintomi sono oltretutto diversamente mascherati e sono sempre presenti i rischi causati dalla malattia di base (ad esempio tendenze suicide). Gruppi specifici di pazienti Popolazione pediatrica: le benzodiazepine non devono essere somministrate ai pazienti di età inferiore ai 18 anni senza un’attenta valutazione dell’effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Anziani: gli effetti farmacologici delle benzodiazepine sembrano essere maggiori nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, anche a concentrazioni simili di benzodiazepine nel plasma, probabilmente a causa dei cambiamenti correlati all’età nelle interazioni farmaco-recettore, nei meccanismi post-recettori e nella funzione d’organo. L’uso di benzodiazepine può essere associato con un aumento del rischio di cadute dovuto ad effetti indesiderati quali atassia, debolezza muscolare, capogiri, sonnolenza, stanchezza, affaticamento, pertanto si raccomanda di trattare con cautela i pazienti anziani. Gli anziani dovrebbero assumere una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con insufficienza respiratoria cronica: egualmente, una dose più bassa è suggerita per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria. Pazienti con insufficienza renale: Bromazepam Aurobindo Italia deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale. Le stesse misure prudenziali devono essere adottate per i pazienti con insufficienza cardiaca e bassa pressione sanguigna, i quali devono essere sottoposti a regolari controlli durante la terapia con Bromazepam Aurobindo Italia (così come è consigliato con le altre benzodiazepine e gli altri agenti psicofarmacologici).

Pazienti con psicosi: le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario della malattia psicotica. Bromazepam Aurobindo Italia contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per unità di volume, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Interazioni farmacodinamiche Gli effetti delle benzodiazepine, come la sedazione e la depressione cardiorespiratoria, quando somministrate in concomitanza ad alcol o ad altri farmaci deprimenti il SNC, possono essere aumentati. L’assunzione concomitante di alcol deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). L’effetto sedativo può essere aumentato quando il medicinale è somministrato in concomitanza ad alcol. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7). Bromazepam deve essere somministrato con cautela in associazione con altri farmaci che deprimono il SNC. L’effetto depressivo centrale può aumentare nei casi di uso concomitante di antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, alcuni agenti antidepressivi, oppioidi, narcotici analgesici, antiepilettici, anestetici e antistaminici sedativi. Gli analgesici narcotici possono causare un aumento dell’euforia che porta ad un aumento della dipendenza. Si deve porre particolare attenzione quando bromazepam viene somministrato con farmaci che deprimono la funzione respiratoria come gli oppioidi (analgesici, antitussivi, trattamenti sostitutivi), particolarmente nelle persone anziane. Oppioidi L’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine come Bromazepam Aurobindo Italia o medicinali correlati ad esse con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Inibitori del citocromo P450 Composti che inibiscono i principali enzimi epatici ossidativi (specialmente citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine. In grado inferiore, questo si applica anche alle benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione. Si possono verificare interazioni farmacocinetiche quando bromazepam viene somministrato con farmaci che inibiscono l’enzima epatico CYP3A4, in quanto aumentano i livelli plasmatici di bromazepam. La co-somministrazione di bromazepam con forti inibitori del CYP3A4 (per esempio antimicotici azolici, inibitori della proteasi o alcuni macrolidi), deve avvenire con cautela e si deve considerare una potenziale riduzione della dose. Nel caso di analgesici narcotici può verificarsi anche un aumento dell’euforia che può portare ad un aumento della dipendenza psichica. La somministrazione concomitante di cimetidina (un inibitore di diversi citocromi) e verosimilmente del propranololo, possono prolungare l’emivita di eliminazione del bromazepam attraverso una sostanziale riduzione della clearance (con cimetidina: riduzione del 50%). La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un inibitore del CYP1A2, porta ad un aumento significativo dell’esposizione a bromazepam (aumento dell’AUC di 2,4 volte) e dell’emivita di eliminazione (aumento di 1,9 volte). In uno studio condotto in vitro su epatociti umani, bromazepam non ha indotto enzimi epatici ossidativi. La somministrazione di teofilline o amminofilline può ridurre gli effetti delle benzodiazepine. Il bromazepam non influenza il metabolismo dell’antipirina, che è un marker surrogato per l’attività del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C e CYP3A. Inoltre, in vitro, il bromazepam non induce gli isoenzimi maggiori del CYP450 a livello dell’mRNA e non attiva i recettori degli ormoni nucleari. Pertanto, è improbabile che bromazepam causi interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco basate sull’induzione del CYP450. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattament

Gravidanza La sicurezza d’impiego di bromazepam in gravidanza non è ancora stata stabilita. Una revisione delle segnalazioni spontanee di eventi avversi al farmaco ha mostrato un’incidenza sovrapponibile a quella che ci si potrebbe attendere in una popolazione simile non trattata. Un aumento del rischio di malformazioni congenite associate all’uso di diazepam, meprobamato e clordiazepossido, durante il primo trimestre di gravidanza, è stato osservato in diversi studi. Bromazepam deve essere evitato durante la gravidanza a meno che non sia disponibile un’alternativa più sicura. Tuttavia, alcuni studi epidemiologici preliminari casocontrollo hanno mostrato un rischio aumentato di schisi orale. I dati indicano che il rischio di nascita di un bambino con schisi orale a seguito dell’esposizione alle benzodiazepine tramite la madre è inferiore a Il trattamento con benzodiazepine a dosi elevate, durante il secondo e/o terzo trimestre di gravidanza, ha evidenziato una diminuzione dei movimenti attivi fetali e una variabilità del ritmo cardiaco fetale. Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, la paziente dovrà comunicare al proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione del medicinale. Se Bromazepam Aurobindo Italia è somministrato durante l’ultimo periodo della gravidanza o durante il travaglio a basse dosi, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia, depressione respiratoria o apnea, problemi di suzione che portano ad un ridotto aumento di peso, dovuti all’azione farmacologica del medicinale. Inoltre, i neonati nati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante le fasi avanzate della gravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio di sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale, quali ipereccitabilità, agitazione e tremore, anche dopo alcuni giorni dalla nascita. Se il trattamento con bromazepam è necessario durante l’ultimo trimestre di gravidanza, i neonati devono essere monitorati. Allattamento Poiché bromazepam è escreto nel latte materno, non ne è raccomandato l’uso alle madri che allattano al seno. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari La sedazione, l’amnesia, l’alterazione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare o utilizzare macchinari. La contemporanea assunzione di alcol può aggravare questo effetto. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafo 4.5). 4.8. Effetti indesiderati Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati verificatisi a seguito di somministrazione di bromazepam. Le categorie di frequenza sono le seguenti: Molto comune: ≥ 1/10 Comune: ≥ 1/100, < 1/10 Non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro: < 1/10.000 Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati Patologie del sistema immunitario Frequenza non nota Ipersensibilità, shock anafilattico, angioedema. Disturbi psichiatrici Frequenza non nota Stato confusionale*, disorientamento*, disturbi dello stato emotivo e dell’umore*, alterazioni della libido, dipendenza**, abuso del farmaco**, sindrome da sospensione. Depressione.

Reazioni paradosse quali irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, deliri, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento**, nervosismo, ansia, sogni anormali, iperattività, amnesia anterograda**, disturbi della memoria. Patologie del sistema nervoso Frequenza non nota Sonnolenza*, cefalea*, capogiri*, riduzione della vigilanza*, atassia*. Patologie dell’occhio Frequenza non nota Diplopia*, visione offuscata. Patologie cardiache Frequenza non nota Insufficienza cardiaca incluso arresto cardiaco. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Frequenza non nota Depressione respiratoria, apnea, peggioramento dell’apnea notturna. Patologie gastrointestinali Frequenza non nota Nausea*, vomito*, costipazione. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Frequenza non nota Eruzione cutanea, prurito, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Frequenza non nota Debolezza muscolare*. Patologie renali e urinarie Frequenza non nota Ritenzione urinaria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Frequenza non nota Stanchezza*. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Frequenza non nota Cadute, fratture***. * Questi effetti indesiderati si verificano principalmente all’inizio della terapia e solitamente scompaiono con le successive somministrazioni. ** Vedere paragrafo 4.4. *** Il rischio di cadute e fratture è aumentato in pazienti che assumono contemporaneamente sedativi (incluse bevande alcoliche) e negli anziani. Inoltre con le benzodiazepine sono state raramente riportate altre reazioni avverse che comprendono: aumento della bilirubina, ittero, aumento delle transaminasi epatiche, aumento della fosfatasi alcalina, trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia, SIADH (sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico). EFFETTI INDESIDERATI DELLA CLASSE DELLE BENZODIAZEPINE (BDZ) Amnesia Amnesia anterograda può verificarsi anche a dosaggi terapeutici; il rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.4). Depressione Durante l’uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino-simili possono causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Tali reazioni possono essere gravi. Sono più probabili nei bambini e negli anziani che negli altri pazienti. Insonnia ed ansia di rimbalzo All’interruzione del trattamento, può presentarsi una sindrome transitoria quale l’insonnia, che ricorre in forma aggravata a seguito del trattamento con benzodiazepine. Poiché, dopo l’improvvisa sospensione de

8 trattamento, il rischio di fenomeni di rimbalzo/da astinenza è più alto, si raccomanda di diminuire gradualmente la dose. Il paziente deve essere informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, al fine di minimizzare l’ansia provocata da tali sintomi, che possono comparire quando le benzodiazepine vengono sospese. Dipendenza L’uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedere paragrafo 4.4). Può verificarsi dipendenza psichica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine. L’abuso di benzodiazepine è più frequente nei poliabusatori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sintomi Le benzodiazepine provocano generalmente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Un sovradosaggio da bromazepam raramente rappresenta un pericolo di vita se il medicinale è assunto da solo, ma può portare a disartria, areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e coma. Nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi farmaco, deve essere considerata la possibilità che siano state assunte contemporaneamente altre sostanze. Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta solitamente con vario grado di depressione del sistema nervoso centrale che varia dalla sonnolenza al coma. Nei casi lievi, i sintomi includono sonnolenza, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi, i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte. Il coma, se sopravviene, in genere dura poche ore ma può essere più protratto e ciclico, soprattutto negli anziani. Gli effetti delle benzodiazepine sulla depressione respiratoria sono più gravi nei pazienti con malattia respiratoria. Le benzodiazepine potenziano gli effetti di altre sostanze ad azione depressiva sul SNC, incluso l’alcol. Trattamento Occorre monitorare i segni vitali del paziente e istituire misure di supporto a seconda del quadro clinico del paziente. In particolare, i pazienti possono necessitare di un trattamento sintomatico a causa degli effetti cardiorespiratori o degli effetti sul sistema nervoso centrale. Si deve prevenire l’ulteriore assorbimento utilizzando un metodo appropriato, come ad esempio il trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. Se si utilizza carbone attivo in pazienti privi di conoscenza, è indispensabile la protezione delle vie aeree. In caso di ingestione mista, si può considerare la lavanda gastrica, comunque non come misura di routine. Attenzione speciale dovrebbe essere prestata alle funzioni respiratorie e cardiovascolari nella terapia d’urgenza. Se la depressione del SNC è grave, occorre considerare la somministrazione di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine che può essere utile come antidoto. Questo deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate. L’uso del flumazenil non è indicato nei pazienti affetti da epilessia in trattamento con benzodiazepine. L’effetto antagonista in questi pazienti può scatenare crisi convulsive. Flumazenil ha una breve emivita (circa un’ora), quindi i pazienti a cui è stato somministrato devono essere monitorati dopo che i suoi effetti sono svaniti. Il flumazenil deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva (es. antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull’uso corretto di questo medicinale fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del flumazenil.

5. Proprieta’ farmacologiche

9 5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Ansiolitici, derivati benzodiazepinici, codice ATC N05BA08. Meccanismo d’azione L’azione delle benzodiazepine a livello centrale è mediata da un aumento della neurotrasmissione GABAergica a livello delle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l’affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentata attraverso una modulazione allosterica positiva risultante in un aumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso di ioni cloruro della transmembrana postsinaptica. Bromazepam a basse dosi riduce selettivamente gli stati di tensione o di ansia associati o meno a depressione. A dosaggi elevati compare un effetto sedativo e miorilassante. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Il bromazepam è assorbito velocemente e il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro due ore dalla somministrazione orale. Il cibo può ridurre la biodisponibilità di bromazepam. Durante somministrazioni ripetute di bromazepam, l’entità dell’assorbimento rimane costante; allo stato stazionario sono osservate le concentrazioni attese con conferma di cinetica lineare del farmaco. A seguito di dosi orali multiple da 3 mg somministrate tre volte al giorno, la concentrazione massima media del bromazepam osservata allo stato stazionario è di 120 ng/ml. Distribuzione Dopo l’assorbimento, bromazepam è distribuito rapidamente nel corpo. Il legame del bromazepam tramite interazione idrofobica con le proteine plasmatiche è pari al 70%; i ligandi sono albumina e la α1glicoproteina acida. Il volume di distribuzione è di circa 50 litri. Il bromazepam è una benzodiazepina descrivibile con un modello ad un solo compartimento. Biotrasformazione ed eliminazione Il bromazepam viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Non si formano metaboliti con un’emivita più lunga del farmaco progenitore. Da un punto di vista quantitativo, due sono i metaboliti dominanti: il 3idrossibromazepam (meno attivo del bromazepam) e la 2-(2-amino-5-bromo-3-idrossibenzoil) piridina (non attiva). Il bromazepam è metabolizzato, almeno in parte, dal citocromo P450 (CYP450). In ogni caso, gli isozimi specifici del CYP coinvolti non sono stati identificati. Tuttavia, le osservazioni che un potente inibitore del CYP3A4 (itraconazolo) e un inibitore moderato del CYP2C9 (fluconazolo) non abbiano effetti sulla farmacocinetica di bromazepam suggeriscono che questi isozimi non siano coinvolti in misura maggiore. L’interazione pronunciata con fluvoxamina (vedi paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione - Interazioni farmacocinetiche”) indica un coinvolgimento del CYP1A2. Bromazepam ha un’emivita di eliminazione di circa 20 ore e una clearance di eliminazione di circa 40 ml/min. Nelle urine, rispetto alla dose somministrata, si ritrova solamente il 2% di bromazepam in quanto tale, il glucurono-coniugato 3-idrossibromazepam e la 2-(2-amino-5-bromo-3-idrossibenzoil) piridina sono rispettivamente il 27% e il 40% della dose somministrata. L’eliminazione è prevalentemente renale e avviene secondo una cinetica lineare. Farmacocinetica in popolazioni speciali Anziani I pazienti anziani possono avere picchi di concentrazione significativamente più elevati, un minore volume di distribuzione, un’aumentata frazione libera sierica, una clearance minore e quindi anche un’emivita di eliminazione più lunga. Pazienti con compromissione renale Non sono stati condotti studi.

Pazienti con compromissione epatica Non sono stati condotti studi. 5.3. Dati preclinici di sicurezza La DL50 nel topo è pari a 2000 mg/Kg p.o. Carcinogenicità Gli studi di carcinogenesi nel ratto non hanno evidenziato alcun potenziale di carcinogenicità di bromazepam. Mutagenicità Bromazepam non è risultato tossico nei test in vitro e in vivo. Alterazione della fertilità La somministrazione orale giornaliera di bromazepam non ha avuto alcun effetto sulla fertilità e la capacità riproduttiva generale dei ratti. Teratogenicità Quando bromazepam è stato somministrato a ratte in gravidanza, si sono osservati aumenti della mortalità fetale, un aumento del tasso di nati morti e una riduzione della sopravvivenza dei neonati. Gli studi di embriotossicità/teratogenicità non hanno evidenziato effetti teratogeni fino alla dose di 125 mg/kg/die. In seguito alla somministrazione orale di dosi fino a 50 mg/kg/die a coniglie in gravidanza si sono osservati una riduzione dell’incremento di peso delle madri, una riduzione del peso dei feti e un aumento dell’incidenza di riassorbimento. Tossicità cronica Gli studi di tossicità a lungo termine non hanno evidenziato deviazioni rispetto al normale, con l’eccezione di un aumento del peso epatico. L’esame istopatologico ha evidenziato un’ipertrofia epatocellulare centrolobulare che è stata considerata indicativa di induzione enzimatica da parte di bromazepam. Gli effetti collaterali osservati dopo somministrazione di dosi elevate sono stati sedazione, atassia, manifestazione convulsive isolate brevi, occasionale aumento della fosfatasi alcalina serica e un aumento borderline delle SGPT (ALT), di entità da lieve a moderata.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Saccarina Disodio edetato Aromi misti di frutta Acqua depurata Propilenglicole 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. Il periodo di validità dopo prima apertura del flacone è di 3 mesi. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna particolare precauzione per la conservazione.

11 6.5. Natura e contenuto del contenitore Astuccio contenente un flacone da 20 ml. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l., via San Giuseppe 102 – 21047 Saronno (VA)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bromazepam Aurobindo Italia 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione - 1 flacone da 20 ml, AIC n. 035830037

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11/08/2006 Data del rinnovo più recente: 16/07/2013

10. Data di revisione del testo