BROMAZEPAM MYLAN GENERICS ITALIA

1. Denominazionedel medicinale

Bromazepam Mylan Generics Italia 1,5 mg compresse Bromazepam Mylan Generics Italia 3 mg compresse Bromazepam Mylan Generics Italia 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Bromazepam Mylan Generics Italia 1,5 mg compresse Una compressa contiene - Principio attivo: bromazepam mg 1,5 Eccipiente con effetti noti: lattosio Bromazepam Mylan Generics Italia 3 mg compresse Una compressa contiene - Principio attivo: bromazepam mg 3 Eccipiente con effetti noti: lattosio Bromazepam Mylan Generics Italia 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione Un ml di soluzione contiene - Principio attivo: bromazepam mg 2,5 Eccipiente con effetti noti: glicole propilenico Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Gocce orali, soluzione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Bromazepam Mylan Generics Italia è indicato negli adulti per il trattamento di ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa, insonnia. Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante o sottopone il soggetto a grave disagio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Per la variabilità delle risposte individuali la posologia va regolata caso per caso. La dose media di Bromazepam Mylan Generics Italia varia da 1,5 mg a 3 mg, 2-3 volte al giorno (1-2 compresse da 1,5 mg 2-3 volte al giorno oppure 1 compressa da 3 mg 2-3 volte al giorno, oppure 15-30 gocce 2-3 volte al giorno). Il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata più bassa,aumentandola gradualmente fino a livello ottimale. La dose massima non deve essere superata. Nelle prime fasi del trattamento il paziente deve essere controllato con regolarità per identificare il dosaggio e la frequenza di somministrazione minimi efficacie per prevenire un eventuale sovradosaggio nel corso del trattamento.

Pazienti anziani Nel trattamento di pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati a causa del potenziale aumento della sensibilità dovuta ad una differente farmacocinetica e farmacodinamica. Pazienti con compromissione epatica I pazienti con insufficienza epatica grave non devono essere trattaticon bromazepam (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di bromazepam nella popolazione pediatrica. Ansia Il trattamento deve essere il più breve possibile. Il paziente deve essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato deve essere valutata attentamente,particolarmente se il paziente è senza sintomi. La durata complessiva del trattamento, generalmente, non dovrebbe superare le 8-12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso,ciò non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. Insonnia Il trattamento deve essere il più breve possibile. La durata del trattamento, generalmente, varia da pochi giorni a due settimane, fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in caso affermativo, non deve avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. Il trattamento deve essere iniziato con la dose consigliata più bassa. La dose massima non deve essere superata. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Ipersensibilità alle benzodiazepine.  Miastenia gravis.  Grave insufficienza respiratoria.  Grave insufficienza epatica (le benzodiazepine non sono indicate nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica grave in quanto possono precipitare l’encefalopatia).  Sindrome da apnea notturna.  Glaucoma ad angolo stretto.  Intossicazione acuta da alcool, medicinali ipnotici, analgesici o psicotropi (neurolettici, antidepressivi, litio).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Precauzioni generali Le benzodiazepine non devono essere usate da sole per trattare la depressione o l’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti). Pertanto, in pazienti con segni e sintomi di un disturbo depressivo o tendenze suicide, bromazepam deve essere usato con cautela e la prescrizione deve essere limitata. Anamnesi medica di abuso di alcool e droghe Le benzodiazepine devono essere usate con estrema cautela in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo “Dipendenza”).

Uso concomitante di alcol/depressori del SNC L’uso concomitante di Bromazepam Mylan Generics Italia con alcol e/o con farmacicon attività depressiva sul sistema nervoso centrale deve essere evitato,poiché può aumentare gli effetti clinici di bromazepam, tra i quali possibile sedazione profonda e depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti che possono portare al coma e alla morte (vedere paragrafo 4.5 e 4.9). Gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi sono state riportate con l’uso delle benzodiazepine. Casi di angioedema riguardanti la lingua, la glottide o la laringe sono stati riportati in pazienti dopo aver assunto la prima dose o dosi successive di benzodiazepine. Alcuni pazienti che assumevano benzodiazepine hanno avuto sintomi addizionali come dispnea, chiusura della gola, o nausea e vomito. Alcuni pazienti hanno avuto necessità di terapie al pronto soccorso. Se l’angioedema riguarda la lingua, la glottide o la laringe, si può verificare ostruzione delle vie respiratorie che potrebbe essere fatale. I pazienti che sviluppano angioedema dopo trattamento con le benzodiazepine non devono essere trattati nuovamente con il farmaco. Uso concomitante di oppioidi L’uso concomitante di Bromazepam Mylan Generics Italia ed oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine come Bromazepam Mylan Generics Italia o correlati ad esse con gli oppioidi, deve essere riservata aipazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Bromazepam Mylan Generics Italia in concomitanza agli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla posologia nel paragrafo 4.2). I pazienti devono essere attentamente valutatiper i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5) Tolleranza Una certa perdita di efficacia agli effettiipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per un periodo prolungato. Dipendenza L’uso di benzodiazepine e di composti benzodiazepino-simili può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psicologica da questi medicinali. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; esso è maggiore in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol. Pertanto,le benzodiazepine devono essere utilizzate con estrema cautela nei pazienti con una storia di abuso di alcol o droga. L’abuso è stato segnalato più comunemente nei poliabusatori. La possibilità di dipendenza è ridotta quando Bromazepam Mylan Generics Italia è usato nella dose appropriata con un trattamento a breve termine. Sintomi da sospensione Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, l’improvviso arresto del trattamento sarà accompagnato da sintomi da astinenza. Questi possono consistere in cefalea,diarrea, dolori muscolari, ansia estrema,tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o crisi epilettiche. Altri sintomi sono: depressione, insonnia, sudorazione, tinnito persistente, movimenti involontari, vomito, parestesia,alterazioni percettive, crampi addominali e muscolari, tremore, mialgia, agitazione, palpitazioni, tachicardia, attacchi di panico, vertigini, iperreflessia, perdita della memoria a breve termine, ipertermia.

Ci sono elementi per prevedere che,nel caso di benzodiazepine con una durata breve di azione, i sintomi da astinenza possono diventare manifesti all’interno dell’intervallo di somministrazione tra una dose e l’altra, particolarmente per dosaggi elevati. Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione, è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsisintomi da astinenza. Insonnia ed ansia di rimbalzo All’interruzione del trattamento, può presentarsiuna sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di fenomeni da rimbalzo o sintomi da astinenza è maggiore dopo l’improvvisa sospensione del trattamento, si raccomanda di diminuire gradualmente il dosaggio. Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile a seconda dell’indicazione (vedere paragrafo 4.2), e non dovrebbe superare le quattro settimane per l’insonnia ed otto-dodici settimane nel caso dell’ansia, compreso un periodo di sospensione graduale. L’estensione della terapia oltre questi periodi non deve avvenire senza rivalutazione della situazione clinica. All’inizio del trattamento, può essere utile informare il paziente che lo stesso sarà di durata limitata (vedere paragrafo 4.2) e spiegare precisamente come il dosaggio deve essere diminuito progressivamente. Inoltre, è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi se dovessero accadere alla sospensione del medicinale. Amnesia Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l’ingestione del farmaco e,quindi, per ridurre il rischio ci si dovrebbe accertare che ipazienti possano avere un sonno ininterrotto di diverse ore (vedere paragrafo 4.8). Gli effetti amnesici possono essere associatiad alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.8). L’amnesia anterograda può comparire utilizzando le dosi terapeutiche più alte (è stata documentata con 6 mg): il rischio è superiore a dosaggi più elevati. Reazioni psichiatriche e paradosse Quando si usano benzodiazepine è noto che possano accadere reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, ansia, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento e sono noti altri effetti avversi legati al comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale deve essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani così come nei pazienti con sindrome cerebrale organica. Per il momento non si può escludere la possibilità che nei pazienti in stato acuto di psicosi endogene, specialmente stati depressivi gravi, i sintomi siano aggravati dall’uso di Bromazepam Mylan Generics Italia. Pertanto, le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario delle malattie psicotiche. La presenza di depressione deve essere sempre esclusa in particolare nei disturbi iniziali e mattutini del sonno, poiché i sintomi sono oltretutto diversamente mascheratie sono sempre presenti i rischi causati dalla malattia di base (ad esempio tendenze suicide). Gruppi specifici di pazienti Popolazione pediatrica Le benzodiazepine non devono essere somministrate ai pazienti di età inferiore ai 18 anni senza un’attenta valutazione dell’effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

Anziani Gli effetti farmacologici delle benzodiazepine sembrano essere maggiori nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, anche a concentrazioni simili di benzodiazepine nel plasma, probabilmente a causa dei cambiamenti correlati all’età nelle interazioni farmaco-recettore,neimeccanismi postrecettori e nella funzione d’organo. L’uso di benzodiazepine può essere associato con un aumento del rischio di cadute dovuto a effetti indesiderati quali atassia, debolezza muscolare, capogiri, sonnolenza, stanchezza, affaticamento e perciò si raccomanda di trattare con cautela i pazienti anziani. Gli anziani devono assumere una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con insufficienza respiratoria cronica Egualmente, una dose più bassa è suggerita per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria. Pazienti con insufficienza renale Bromazepam Mylan Generics Italia deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale. Pazienti con insufficienza cardiaca e bassa pressione sanguigna Le stesse misure prudenziali devono essere adottate per i pazienti con insufficienza cardiaca e bassa pressione sanguigna i quali devono essere sottoposti a regolari controlli durante la terapia con Bromazepam Mylan Generics Italia (così come è consigliato con le altre benzodiazepine e gli altri agenti psicotropi). Pazienti con psicosi Le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario della malattia psicotica. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Le compresse contengono lattosio. I pazienti affettida rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. La soluzione orale contiene glicole propilenico. Questo medicinale contiene 1144,36 mg di glicole propilenico per ogni dose da 30 gocce. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei bambini con meno di 5 anni di età. Sebbene propilene glicole non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso. Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica. La soluzione orale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche Gli effetti indesiderati delle benzodiazepine, come la sedazione e la depressione cardiorespiratoria, quando somministrate in concomitanza ad alcol o ad altri farmaci deprimenti il SNC possono essere aumentati. L’assunzione concomitante di alcol va evitata (vedere paragrafo 4.4). L’effetto sedativo può essere aumentato quando il medicinale è assunto in concomitanza ad alcol. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7). Bromazepam deve essere usato con cautela in associazione con altri farmaciche deprimono il SNC. L’effetto depressivo centrale può aumentare nei casi di uso concomitante con antipsicotic

6 (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, alcuni agenti antidepressivi, oppioidi, narcotici analgesici, antiepilettici, anestetici, antistaminici sedativi. Gli analgesici narcotici possono causare un aumento dell’euforia che porta ad un aumento della dipendenza psichica. Deve essere prestata particolare attenzione quando bromazepam viene somministrato con farmaci che deprimono le funzioni respiratorie come oppioidi (analgesici, antitussivi, trattamenti sostitutivi), in particolare nei pazienti anziani. L’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine come Bromazepam Mylan Generics Italia o correlati ad esse con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Inibitori del citocromo P450 Composti che inibiscono i principali enzimi epatici ossidativi (specialmente citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine. In grado inferiore, questo si applica anche alle benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione. Quando bromazepam viene somministrato con farmaciche inibiscono l’enzima epatico CYP3A4 possono verificarsi interazioni farmacocinetiche che aumentano i livelli plasmatici di bromazepam. La somministrazione concomitante di bromazepam con potenti inibitori del citocromo P3A4 (per esempio antimicotici azolici, inibitori delle proteasi o alcuni macrolidi) deve essere effettuata con cautela considerando una potenziale riduzione della dose. Nel caso degli analgesici narcotici si può anche verificare aumento dell’euforia che porta ad un’aumentata dipendenza psichica al farmaco. La somministrazione concomitante di cimetidina (un inibitore di diversi citocromi) e verosimilmente del propranololo, possono prolungare l’emivita di eliminazione del bromazepam attraverso una sostanziale riduzione della clearance (con cimetidina: riduzione del 50%). La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un inibitore del CYP1A2,porta ad un aumento significativo dell’esposizione a bromazepam (aumento dell’AUC di 2,4 volte) e dell’emivita di eliminazione (aumento di 1,9 volte). In uno studio condotto in vitro su epatociti umani bromazepam non ha indotto enzimi epatici ossidativi. La somministrazione di teofilline o amminofilline può ridurre gli effetti delle benzodiazepine. Il bromazepam non influenza il metabolismo dell’antipirina, che è un marker surrogato per l’attività del CYP1A2,CYP2B6,CYP2C e CYP3A. Inoltre, in vitro, il bromazepam non induce gli isoenzimi maggiori del CYP450 a livello dell’mRNA e non attiva i recettoridegli ormoni nucleari. Pertanto,è improbabile che bromazepam causi interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco basate sull’induzione del CYP450.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza d’impiego di bromazepam in gravidanza non è ancora stata stabilita. Una revisione delle segnalazioni spontanee di eventi avversi al farmaco ha mostrato un’incidenza sovrapponibile a quella che ci si potrebbe attendere in una popolazione simile non trattata. Un aumento del rischio di malformazioni congenite associate all’uso di diazepam, meprobamato e clordiazepossido, durante il primo trimestre di gravidanza, è stato osservato in diversi studi. Bromazepam deve essere evitato durante la gravidanza a meno che non sia disponibile un’alternativa più sicura. Tuttavia, alcuni studi epidemiologici preliminari caso-controllo hanno evidenziato un aumentato rischio dell’incidenza d

7 schisi orale in neonati. I dati indicano che il rischio di nascita di un bambino con schisi orale dopo l’esposizione materna alle benzodiazepine è inferiore a 2/1000 a fronte di un tasso atteso per tali difetti di circa 1/1000 nella popolazione generale. Il trattamento con benzodiazepine a dosi elevate, durante il secondo e/o terzo trimestre di gravidanza, ha rivelato una diminuzione dei movimenti attivi fetali e una variabilità del ritmo cardiaco fetale. Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, la paziente dovrà comunicare al proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione del medicinale. Se il prodotto è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza, o durante il travaglio possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia, depressione respiratoria o apnea. Inoltre, i neonati nati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante le fasi avanzate della gravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio di sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale quali ipereccitabilità, agitazione e tremore anche alcuni giorni dopo la nascita. Se il trattamento con bromazepam è necessario durante l’ultimo trimestre della gravidanza, devono essere evitate dosi elevate e i neonati devono essere monitorati. Allattamento Poiché bromazepam è escreto nel latte materno, non ne è raccomandato l’uso alle madri che allattano al seno e l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La sedazione, l’amnesia, l’alterazione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. La contemporanea assunzione di alcol può aggravare questo effetto. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafo 4.5).

4.8 Effetti indesiderati

Sonnolenza, ottundimento delle emozioni, riduzione della vigilanza, confusione, affaticamento, cefalea,vertigini, diminuzione del tono muscolare, atassia,visione doppia. Questi fenomeni si presentano principalmente all’inizio della terapia e solitamente scompaiono con le successive somministrazioni. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati durante il trattamento con bromazepam. Le categorie di frequenza sono le seguenti: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, <1/10) Non comune (≥ 1/1.000, <1/100) Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Effetti indesiderati Disturbi del sistema immunitario Non nota Ipersensibilità, shock anafilattico, angioedema Disturbi psichiatrici Non nota Stato confusionale*, disorientamento*, disturbi dello stato emotivo e dell’umore*, disturbo della libido*, dipendenza**, abuso di farmaco o sostanza d’abuso**,

8 sindrome da astinenza Depressione Reazioni paradosse quali irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressione, delirio, collera, incubo, allucinazione, disturbo psicotico, disturbo del comportamento**, nervosismo, ansia, sogni anormali, iperattività psicomotoria, amnesia anterograda**, compromissione della memoria Patologie del sistema nervoso Non nota Sonnolenza*, cefalea*,capogiro*, riduzione del livello di coscienza*, atassia* Patologie dell’occhio Non nota Diplopia*, visione offuscata Patologie cardiache Non nota Insufficienza cardiaca incluso arresto cardiaco Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Depressione respiratoria, apnea, peggioramento dell’apnea notturna Patologie gastrointestinali Non nota nausea*, vomito*, stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota Eruzione cutanea,prurito, orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota Debolezza muscolare* Patologie renali e urinarie Non nota Ritenzione di urina Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota Stanchezza* Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non nota Caduta, frattura*** * Questi effetti indesiderati si verificano principalmente all’inizio della terapia e solitamente scompaiono con le successive somministrazioni. ** Vedere paragrafo 4.4 *** Il rischio di cadute e fratture è aumentato in pazienti che assumono contemporaneamente sedativi (incluse bevande alcoliche) e nei pazienti anziani. Inoltre, sono state riportate raramente con le benzodiazepine altre reazioni avverse che comprendono: aumento della bilirubina, ittero, aumento delle transaminasi epatiche, aumento della fosfatasialcalina, trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia, SIADH (sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico). Effetti indesiderati della classe delle benzodiazepine Amnesia Amnesia anterograda può avvenire anche ai dosaggi terapeutici, il rischio aumenta con dose più elevate. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.4). Depressione Durante l’uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino-simili possono causare reazioni come: irrequietezza,

9 agitazione, irritabilità, aggressione, delirio, collera, incubo, allucinazione, disturbo psicotico, alterazioni del comportamento. Tali reazioni possono essere gravi. Sono più probabili nei bambini e negli anziani che negli altri pazienti. Insonnia ed ansia da rimbalzo All’interruzione del trattamento, può presentarsiuna sindrome transitoria quale l’insonnia, che ricorre in forma aggravata a seguito del trattamento con benzodiazepine. Poiché, dopo l’improvvisa sospensione del trattamento, il rischio di fenomeni di rimbalzo/da astinenza è più alto, si raccomanda di diminuire gradualmente la dose. Il paziente deve essere informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, al fine di minimizzare l’ansia provocata da tali sintomi, che possono comparire quando le benzodiazepine vengono sospese. Dipendenza L’uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedere paragrafo 4.4). Può verificarsi dipendenza da sostanze d’abuso. È stato segnalato abuso di benzodiazepine. L’abuso di benzodiazepine è più frequente nei poliabusatori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le benzodiazepine comunemente causano sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosaggio da bromazepam presenta raramente un rischio per la vita se il medicinale è assunto da solo, ma può portare a linguaggio indistinto (disartria), areflessia, apnea,ipotensione, depressione cardiorespiratoria e coma. Nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi farmaco, deve essere considerata la possibilità che siano state assunte contemporaneamente altre sostanze. Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta solitamente con vario grado di depressione del sistema nervoso centrale che varia dalla sonnolenza al coma. Nei casilievi, i sintomi includono sonnolenza, confusione mentale e letargia. Nei casipiù gravi, i sintomi possono includere atassia,ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte. Il coma, se si verifica, dura solitamente poche ore ma può protrarsi più a lungo ed essere ciclico, in particolare nei pazienti anziani. Gli effetti di depressione respiratoria associati alle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con malattie respiratorie. Le benzodiazepine aumentano gli effetti di altri depressori del sistema nervoso centrale,compreso l’alcol. Trattamento Occorre monitorare i segni vitali del paziente e istituire misure di supporto sulla base dello stato clinico del paziente. In particolare, può essere necessario un trattamento sintomatico per gli effetti cardiorespiratori o per gli effetti sul sistema nervoso centrale. Un ulteriore assorbimento deve essere prevenuto utilizzando un metodo appropriato, per esempio un trattamento (entro 1-2 ore) con carbone attivo, per ridurre l’assorbimento. Se viene utilizzato il carbone attivo è indispensabile una protezione delle vie aeree neipazienti privi di coscienza. In caso di ingestione di più farmaci può essere considerata la lavanda gastrica, ma non come trattamento di routine.

Nella terapia d'urgenza deve essere prestata particolare attenzione alle funzioni respiratorie, cardiovascolari e del sistema nervoso centrale. Se la depressione del SNC è grave occorre considerare la somministrazione di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, che può essere utile come antidoto. Flumazenil deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate. L’uso del flumazenil non è indicato nei pazienti affetti da epilessia in trattamento con benzodiazepine. L’effetto antagonista in questi pazienti può scatenare crisiconvulsive. Flumazenil ha una breve emivita (circa un'ora), pertanto i pazienti ai quali viene somministrato flumazenil devono essere monitorarti dopo che i suoi effetti sono terminati. Flumazenil deve essere usato con estrema cautela in presenza di medicinali che possono abbassare la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull’uso corretto di questo medicinale fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo al flumazenil.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:ansiolitici, derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05BA08. L’azione delle benzodiazepine a livello centrale è mediata da un aumento della neurotrasmissione GABAergica a livello delle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine l’affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentata attraverso una modulazione allosterica positiva risultante in un aumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso di ioni cloruro della transmembrana postsinaptica. Bromazepam a basse dosi riduce selettivamente gli stati di tensione o di ansia associati o meno a depressione. A dosaggi elevati compare un effetto sedativo e miorilassante.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il bromazepam è assorbito velocemente dopo somministrazione orale ed il picco della concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta delle compresse è del 60%. Il cibo può ridurre la biodisponibilità di bromazepam. Durante somministrazioni ripetute di bromazepam l’entità dell’assorbimento rimane costante; allo stato stazionario sono osservate le concentrazioni attese con conferma di cinetica lineare del farmaco. A seguito di dosi orali multiple da 3 mg somministrate tre volte al giorno, la concentrazione massima media del bromazepam osservata allo stato stazionario è di 120 ng/mL. Distribuzione Dopo l’assorbimento, bromazepam è distribuito rapidamente nel corpo. Il legame di bromazepam tramite interazione idrofobica con le proteine plasmatiche è pari al 70%; i ligandi sono albumina e la α1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione è di circa 50 litri. Bromazepam è una benzodiazepina descrivibile con un modello ad un solo compartimento. Biotrasformazione ed eliminazione Il bromazepam viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Non si formano metaboliti con un’emivita più lunga del farmaco progenitore. Da un punto di vista quantitativo, due sono i metaboliti dominanti: il 3-idrossibromazepam (meno attivo del bromazepam) e la 2-(2-amino-5-bromo-3-idrossibenzoil) piridina (non attiva).

Il bromazepam è metabolizzato, almeno in parte,dal citocromo P450 (CYP450). In ogni caso, gli isozimi specifici del CYP coinvolti non sono stati identificati. Tuttavia, le osservazioni che un potente inibitore del CYP3A4 (itraconazolo) e un inibitore moderato del CYP2C9 (fluconazolo) non abbiano effetti sulla farmacocinetica di bromazepam suggeriscono che questi isozimi non siano coinvolti in misura maggiore L’interazione pronunciata con fluvoxamina (vedi paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione - Interazioni farmacocinetiche) indica un coinvolgimento del CYP1A2. Bromazepam ha un’emivita di eliminazione di circa 20 ore e una clearance di eliminazione di circa 40mL/min. Nelle urine, rispetto alla dose somministrata, si ritrova il 2% di bromazepam in quanto tale, il 27% del glucurono-coniugato 3-idrossibromazepam e il 40% di 2-(2-amino-5-bromo-3-idrossibenzoil) piridina. L’eliminazione è prevalentemente renale e avviene secondo una cinetica lineare. Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti Anziani I pazienti anziani possono avere picchi di concentrazione significativamente più elevati, un minore volume di distribuzione, un’aumentata frazione libera sierica, una clearence minore e quindi anche un’emivita di eliminazione più lunga. Pazienti con compromissione renale Non sono stati condotto studi. Pazienti con compromissione epatica Non sono stati condotti studi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50 nel topo è pari a 2000 mg/kg p.o. Carcinogenicità Gli studi di carcinogenesi nel ratto non hanno evidenziato alcuna potenziale di carcinogenicità di bromazepam. Mutagenicità Bromazepam non è risultato genotossico nei test in vitro e in vivo. Alterazione della fertilità La somministrazione orale giornaliera di bromazepam non ha avuto alcun effetto sulla fertilità e la capacità riproduttiva generale dei ratti. Teratogenicità Quando bromazepam è stato somministrato a ratte in gravidanza si sono osservatiaumenti della mortalità fetale, un aumento del tasso di nati morti e una riduzione della sopravvivenza dei neonati. Gli studi di embriotossicità/teratogenicità non hanno evidenziato effetti teratogeni fino alla dose di 125 mg/kg/die. In seguito alla somministrazione orale di dosi fino a 50 mg/kg/die a coniglie in gravidanza si sono osservati una riduzione dell’incremento di peso delle madri, una riduzione del peso dei feti e un aumento dell’incidenza di riassorbimento. Tossicità cronica Gli studi di tossicità a lungo termine non hanno evidenziato deviazioni rispetto al normale, con l’eccezione di un aumento del peso epatico. L’esame istopatologico ha evidenziato un’ipertrofia epatocellulare centrolobulare che è stata considerata indicativa di induzione enzimatica da parte di bromazepam. Gli effetticollaterali osservatidopo somministrazione di dosi elevate sono stat

12 sedazione, atassia, manifestazione convulsive isolate brevi, occasionale aumento della fosfatasi alcalina serica e un aumento borderline delle SGPT (ALT),di entità da lieve a moderata.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Bromazepam Mylan Generics Italia 1,5 mg compresse Una compressa contiene: cellulosa microcristallina, lattosio, talco, magnesio stearato. Bromazepam Mylan Generics Italia 3 mg compresse Una compressa contiene: cellulosa microcristallina, lattosio, talco, magnesio stearato,ossido di ferro rosso (E172). Bromazepam Mylan Generics Italia 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione Un ml contiene: saccarina sodica, disodio edetato, aromi misti di frutta, acqua depurata, glicole propilenico.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Bromazepam Mylan Generics Italia 1,5 mg compresse Blister in accoppiato di alluminio e materiale plastico contenente 20 compresse da 1,5 mg racchiuso in un astuccio di cartone litografato. Bromazepam Mylan Generics Italia 3 mg compresse Blister in accoppiato di alluminio e materiale plastico contenente 20 compresse da 3 mg racchiuso in un astuccio di cartone litografato. Bromazepam Mylan Generics Italia 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione Flacone in vetro scuro contenente 20 ml di soluzione per gocce orali (2,5 mg/ml), con contagocce in polietilene racchiuso in un astuccio di cartone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Istruzioni per l’apertura e l’uso del flacone: Il flacone ha una chiusura di sicurezza che lo protegge da manipolazioni di bambini. Per aprire premere il tappo e girarlo; per far uscire le gocce bisogna tenere il flacone in posizione verticale rivolto verso il basso. Dopo l’uso chiudere il flacone con il tappo che deve essere girato fino a chiusura ermetica (v. figura).

13 1) Per aprire, premere e contemporaneamente svitare 2) Per far uscire le gocce, tenere il flacone in posizione verticale rivolto verso il basso 3) Per chiudere, avvitare

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A.,Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29 aprile 2005

10. Data di revisione del testo