BROMAZEPAM HEXAL

1. Denominazione del medicinale

Bromazepam Hexal 1,5 mg compresse Bromazepam Hexal 3 mg compresse Bromazepam Hexal 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Bromazepam Hexal 1,5 mg compresse Una compressa contiene: Principio attivo: 1,5 mg di bromazepam Eccipiente con effetti noti:lattosio 118, 5 mg Bromazepam Hexal 3 mg compresse Una compressa contiene: Principio attivo: 3 mg di bromazepam. Eccipiente con effetti noti: lattosio 115, 5 mg Bromazepam Hexal 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione Un ml di soluzione contiene: Principio attivo: 2,5 mg di bromazepam Eccipienti con effetti noti: glicole propilenico 913,6 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse Gocce orali, soluzione

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa. Insonnia. Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Per la variabilità delle risposte individuali la posologia va regolata caso per caso. La dose media di Bromazepam Hexal varia da 1,5 a 3 mg, 2-3 volte al giorno (12 compresse da 1,5 mg 2-3 volte al dì oppure 1 compressa da 3 mg 2-3 volte al dì, oppure 15-30 gocce 2-3 volte al dì). Nelle prime fasi del trattamento il paziente deve essere monitorato con regolarità per identificare il dosaggio minimo efficace ed eventualmente ridurne la frequenza di somministrazione per prevenire un eventuale sovradosaggio nel corso del trattamento.

RCP Bromazepam HX Pazienti anziani Nel trattamento di pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati a causa del potenziale aumento della sensibilità dovuta ad una differente farmacocinetica e farmacodinamica. Pazienti con compromissione epatica I pazienti con insufficienza epatica grave non devono essere trattati con Lexotan (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Lexotan nella popolazione pediatrica. Ansia Il trattamento dovrebbe essere il più breve possibile. Il paziente dovrebbe essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato dovrebbe essere valutata attentamente, particolarmente se il paziente è senza sintomi. La durata complessiva del trattamento, generalmente, non dovrebbe superare le 8-12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso, ciò non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. Insonnia Il trattamento dovrebbe essere il più breve possibile. La durata del trattamento, generalmente, varia da pochi giorni a due settimane, fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in caso affermativo, non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. Il trattamento dovrebbe essere iniziato con la dose consigliata più bassa. La dose massima non dovrebbe essere superata.

4.3 Controindicazioni

Bromazepam non deve essere somministrato a pazienti con • Ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • Grave insufficienza respiratoria; • Grave insufficienza epatica (le benzodiazepine non sono indicate nel trattamento dei pazienti con grave insufficienza epatica, poiché possono causare encefalopatia); • miastenia gravis; • Sindrome da apnea notturna. • Glaucoma ad angolo stretto. • Intossicazione acuta da alcol, medicinali ipnotici o analgesici o psicotropi (neurolettici, antidepressivi, litio).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Precauzioni generali Le benzodiazepine non devono essere usate da sole per trattare la depressione o l’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti). Pertanto, i

RCP Bromazepam HX pazienti con segni e sintomi di disturbo depressivo o tendenze suicide, bromazepam deve essere usato con cautela e la prescrizione dovrebbe essere limitata. Anamnesi medica di abuso di alcool e droghe Le benzodiazepine dovrebbero essere usate con estrema cautela in pazienti con una storia di abuso di droga o alcool (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo “Dipendenza”). Uso concomitante di alcool/agenti depressivi del SNC L’uso concomitante di bromazepam con alcool e/o con medicinali con attività depressiva sul Sistema Nervoso Centrale deve essere evitato, poiché potrebbe aumentare gli effetti clinici di bromazepam, tra i quali possibile sedazione profonda e depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti, che possono portare al coma e alla morte (vedere paragrafi 4.5 e 4.9).Gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi sono state riportate con l’uso delle benzodiazepine. Casi di angioedema riguardanti la lingua, la glottide o la laringe sono stati riportati in pazienti dopo aver assunto la prima dose o dosi successive di benzodiazepine. Alcuni pazienti che assumevano benzodiazepine hanno avuto sintomi addizionali come dispnea, chiusura della gola, o nausea e vomito. Alcuni pazienti hanno avuto necessità di terapie al pronto soccorso. Se l’angioedema riguarda la lingua, la glottide o la laringe, si può verificare ostruzione delle vie respiratorie che potrebbe essere fatale. I pazienti che sviluppano angioedema dopo trattamento con le benzodiazepine non devono essere trattati nuovamente con il farmaco. Rischio derivante dall’uso concomitante di oppioidi: L’uso concomitante di Bromazepam Hexal e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine come Bromazepam Hexal o medicinali correlati ad esse, con gli oppioidi, deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Bromazepam Hexal in concomitanza agli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla posologia nel paragrafo 4.2) I pazienti devono essere seguiti attentamente per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5) Tolleranza Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per un periodo prolungato. Dipendenza L'uso di benzodiazepine e di composti benzodiazepino-simili può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psicologica da questi medicinali. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; esso è maggiore in pazienti con una storia di abuso di droga o alcool. Pertanto, le benzodiazepine devono essere utilizzate con estrema cautela nei pazienti con una storia di abuso di alcol o droga. L’abuso è stato segnalato più comunemente nei poliabusatori. La possibilità di dipendenza è ridotta quando Bromazepam Hexal è usato nella dose appropriata con un trattamento a breve termine.

RCP Bromazepam HX Sintomi da sospensione Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, l’interruzione improvvisa del trattamento sarà accompagnato dai sintomi da astinenza. Questi possono consistere in cefalea, diarrea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o convulsioni. Altri sintomi sono: depressione, insonnia, sudorazione, tinnito persistente, movimenti involontari, vomito, parestesia, alterazioni percettive, crampi addominali e muscolari, tremore, mialgia, agitazione, palpitazioni, tachicardia, attacchi di panico, vertigini, iper-reflessia, perdita della memoria a breve termine, ipertermia. Ci sono elementi per prevedere che, nel caso di benzodiazepine con una durata breve di azione, i sintomi da astinenza possano diventare manifesti all’interno dell’intervallo di somministrazione tra una dose e l’altra, particolarmente per dosaggi elevati. Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione, è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsi sintomi da astinenza. Insonnia ed ansia di rimbalzo All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si suggerisce di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio. Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile a seconda dell’indicazione (vedere paragrafo 4.2), e non dovrebbe superare le quattro settimane per l’insonnia ed otto-dodici settimane nel caso dell’ansia, compreso un periodo di sospensione graduale. L’estensione della terapia oltre questi periodi non deve avvenire senza rivalutazione della situazione clinica. All’inizio del trattamento può essere utile informare il paziente che lo stesso sarà di durata limitata (vedere paragrafo 4.2) e spiegare precisamente come il dosaggio deve essere diminuito progressivamente. Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi se dovessero accadere alla sospensione del medicinale. Amnesia Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l’ingestione del farmaco e, quindi, per ridurre il rischio ci si dovrebbe accertare che i pazienti possano avere un sonno ininterrotto di diverse ore (vedere paragrafo 4.8). Gli effetti amnesici possono essere associati ad alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.8). L’amnesia anterograda può comparire utilizzando le dosi terapeutiche più alte (è stata documentata con 6 mg): il rischio è superiore a dosaggi più elevati. Reazioni psichiatriche e paradosse Quando si usano benzodiazepine è noto che possano accadere reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, ansia, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi,

RCP Bromazepam HX alterazioni del comportamento e sono noti altri effetti avversi legati al comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale deve essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani così come nei pazienti con sindrome cerebrale organica. Per il momento non si può escludere la possibilità che nei pazienti in stato acuto di psicosi endogene, specialmente stati depressivi gravi, i sintomi siano aggravati dall’uso del Bromazepam Hexal. Pertanto, le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario delle malattie psicotiche. La presenza di depressione deve essere sempre esclusa in particolare nei disturbi iniziali e mattutini del sonno, poiché i sintomi sono oltretutto diversamente mascherati e sono sempre presenti i rischi causati dalla malattia di base (ad esempio tendenze suicide). Gruppi specifici di pazienti Pazienti pediatrici: le benzodiazepine non devono essere somministrate a pazienti di età inferiore ai 18 anni senza un’attenta valutazione dell’effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.Pazienti anziani : gli effetti farmacologici delle benzodiazepine sembrano essere maggiori nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, anche a concentrazioni simili di benzodiazepine nel plasma, probabilmente a causa dei cambiamenti correlati all’età nelle interazioni farmaco-recettore, nei meccanismi post-recettori e nella funzione d’organo. L’uso di benzodiazepine può essere associato con un aumento del rischio di cadute dovuto a effetti indesiderati quali atassia, debolezza muscolare, capogiri, sonnolenza, stanchezza, affaticamento e perciò si raccomanda di trattare con cautela i pazienti anziani. Gli anziani dovrebbero assumere una dose ridotta (vedere 4.2). Pazienti con insufficienza respiratoria cronica: egualmente, una dose più bassa è suggerita per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria. Pazienti con insufficienza renale: Bromazepam Hexal deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale. Le stesse misure prudenziali devono essere adottate per i pazienti con insufficienza cardiaca e bassa pressione sanguigna i quali devono essere sottoposti a regolari controlli durante la terapia con Bromazepam Hexal (così come è consigliato con le altre benzodiazepine e gli altri agenti psicotropi). Pazienti con psicosi: le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario della malattia psicotica. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Sia le compresse che le capsule contengono lattosio quindi i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Le gocce orali, contengono: • meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè sono essenzialmente “senza sodio”; • glucosio (contenuto nell’aroma mora). I pazienti affetti da rari problemi di mal assorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. • alcol (contenuto nell’aroma tutti frutti). Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcool), inferiori a 100 mg per dose. • glicole propilenico. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei bambini con meno di 5

RCP Bromazepam HX anni di età. Sebbene glicole propilenico non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso. Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a glicole propilenico come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Bromazepam Hexal compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Bromazepam Hexal gocce contiene: 913,6 mg di glicole propilenico per ml corrispondente a 25 gocce. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei bambini con meno di 5 anni di età Sebbene propilene glicole non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso. Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche Gli effetti indesiderati delle benzodiazepine, come la sedazione e la depressione cardiorespiratoria, quando somministrate in concomitanza ad alcool o ad altri farmaci deprimenti il SNC possono essere aumentati. L’assunzione concomitante di alcool va evitata (vedere paragrafo 4.4). L'effetto sedativo può essere aumentato quando il medicinale è somministrato in concomitanza ad alcool. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7). Bromazepam deve essere somministrato con cautela in associazione con altri farmaci che deprimono il SNC. L'effetto depressivo centrale può aumentare nei casi di uso concomitante di antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, alcuni agenti antidepressivi, oppioidi, narcotici analgesici, antiepilettici, anestetici e antistaminici sedativi. Gli analgesici narcotici possono causare un aumento dell’euforia che porta ad un aumento della dipendenza psichica. Deve essere prestata particolare attenzione quando bromazepam viene somministrato con farmaci che deprimono le funzioni respiratorie come oppioidi (analgesici, antitussivi, trattamenti sostitutivi), in particolare nei pazienti anziani. Oppioid

RCP Bromazepam HX L’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine come il Bromazepam Hexal o medicinali correlati ad esse, con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate. (vedere paragrafo 4.4). Particolare attenzione deve essere adottata nelle persone anziane. Interazioni farmacocinetiche Inibitori del citocromo P450 Composti che inibiscono i principali enzimi epatici ossidativi (specialmente citocromo P450) possono aumentare l'attività delle benzodiazepine. In grado inferiore, questo si applica anche alle benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione. Si possono verificare interazioni farmacocinetiche quando bromazepam viene somministrato insieme a farmaci che inibiscono l'enzima epatico CYP3A4, comportando un aumento dei livelli plasmatici di bromazepam. La somministrazione concomitante di bromazepam con potenti inibitori del citocromo P3A4 (per esempio antimicotici azolici, inibitori delle proteasi o alcuni macrolidi) deve essere effettuata con cautela considerando una potenziale riduzione della dose. Nel caso di analgesici narcotici si può anche verificare aumento di euforia, correlata ad un aumento della dipendenza psichica. La somministrazione concomitante di cimetidina (un inibitore di diversi citocromi) e verosimilmente del propranololo, possono prolungare l’emivita di eliminazione del bromazepam attraverso una sostanziale riduzione della clearance (con cimetidina: riduzione del 50%). La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un inibitore del CYP1A2, porta ad un aumento significativo dell’esposizione a bromazepam (aumento dell’AUC di 2,4 volte) e dell’emivita di eliminazione (aumento di 1,9 volte). In uno studio condotto in vitro su epatociti umani bromazepam non ha indotto enzimi epatici ossidativi. La somministrazione di teofilline o amminofilline può ridurre gli effetti delle benzodiazepine. Il bromazepam non influenza il metabolismo dell’antipirina, che è un marker surrogato per l’attività del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C e CYP3A. Inoltre, in vitro, il bromazepam non induce gli isoenzimi maggiori del CYP450 a livello dell’mRNA e non attiva i recettori degli ormoni nucleari. Pertanto, è improbabile che bromazepam causi interazioni farmacocinetiche farmacofarmaco basate sull’induzione del CYP450.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza d’impiego di bromazepam in gravidanza non è ancora stata stabilita. Una revisione delle segnalazioni spontanee di eventi avversi al farmaco ha mostrato un’incidenza sovrapponibile a quella che ci si potrebbe attendere in una popolazione simile non trattata. Un aumento del rischio di malformazioni congenite associate all’uso di diazepam, meprobamato e clordiazepossido, durante il primo trimestre di gravidanza, è stato osservato in diversi studi. Bromazepam deve essere evitato durante la gravidanza a meno che non sia disponibile un’alternativa più sicura. Tuttavia, alcuni studi epidemiologici preliminari casocontrollo, hanno mostrato un aumento dell'incidenza di rischio di schisi orale in neonati. I dati indicano che il rischio di nascita di un bambino con schisi orale dopo l'esposizione a benzodiazepine tramite la madre è inferiore a 2/1000 a fronte di un tasso atteso per tali difetti di circa 1/1000 nella popolazione generale.

RCP Bromazepam HX Il trattamento con benzodiazepine a dosi elevate, durante il secondo e / o terzo trimestre di gravidanza, ha rivelato una diminuzione di movimenti attivi fetali e una variabilità del ritmo cardiaco fetale. Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, la paziente dovrà comunicare al proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione del medicinale. Se Bromazepam Hexal è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza, o durante il travaglio, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia,depressione respiratoria o apnea dovuti all’azione farmacologica del medicinale. Inoltre, i neonati nati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante le fasi avanzate della gravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio di sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale, quali ipereccitabilità, agitazione e tremore anche dopo alcuni giorni dalla nascita. Se il trattamento con bromazepam è necessario durante l’ultimo trimestre di gravidanza, i neonati devono essere monitorati. Allattamento Il bromazepam viene escreto nel latte materno. Bromazepam Hexal è controindicato durante l’allattamento con latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La sedazione, l’amnesia, la compromissione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”). Questo effetto aumenta se il paziente ha assunto alcool.

4.8 Effetti indesiderati

In corso di trattamento con bromazepam sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, con le frequenze descritte di seguito: Molto comune (≥1/10); Comune (da ≥1/100 a <1/10); Non comune (da ≥1/1000 a <1/100); Raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati Patologie del sistema immunitario Non nota Ipersensibilità, shock anafilattico, angioedem

RCP Bromazepam HX Disturbi psichiatrici Non nota Stato confusionale*,disorientamento* disturbi dello stato emotivo e dell’umore*, alterazioni della libido, dipendenza da farmaci**, abuso di farmaci**, sindrome da sospensione** Depressione Reazioni paradosse quali irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, deliri, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento **, nervosismo, ansia, sogni anormali, iperattività, amnesia anterograda**, disturbi della memoria Patologie del sistema nervoso Non nota Sonnolenza*, cefalea*, capogiri*, riduzione della vigilanza*, atassia* Patologie dell’occhio Non nota Diplopia*, visione offuscata Patologie cardiache Non nota Insufficienza cardiaca, incluso arresto cardiaco Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Depressione respiratoria, apnea, peggioramento dell’apnea notturna Patologie gastrointestinali Non nota patologie gastrointestinali nausea*, vomito*, costipazione Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota patologie della cute e del tessuto sottocutaneo,eruzione cutanea, prurito, orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota Debolezza muscolare* Patologie renali e urinarie Non nota Ritenzione urinari

RCP Bromazepam HX Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota Stanchezza* Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non nota Cadute, fratture*** * Questi fenomeni si manifestano principalmente all’inizio della terapia e in genere scompaiono in seguito alla somministrazione ripetuta. ** Vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”. *** Il rischio di cadute e di fratture aumenta nei pazienti che assumono in concomitanza sedativi (incluse le bevande alcoliche) e negli anziani. Inoltre con le benzodiazepine sono state raramente riportate altre reazioni avverse che comprendono: aumento della bilirubina, ittero, aumento delle transaminasi epatiche, aumento della fosfatasi alcalina, trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia, SIADH (sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico). EFFETTI INDESIDERATI DELLA CLASSE DELLE BENZODIAZEPINE (BDZ) Amnesia Amnesia anterograda può comparire anche ai dosaggi terapeutici, il rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.4). Depressione Durante l’uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. Le benzodiazepine o i composti benzodiazepinosimili possono causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Tali reazioni possono essere abbastanza gravi. Sono più probabili nei bambini e negli anziani. Insonnia ed ansia di rimbalzo All’interruzione del trattamento, può presentarsi una sindrome transitoria quale l’insonnia, che ricorre in forma aggravata a seguito del trattamento con benzodiazepine. Poiché, dopo l’improvvisa sospensione del trattamento, il rischio di fenomeni di rimbalzo/da astinenza è più alto, si raccomanda di diminuire gradualmente la dose. Il paziente deve essere informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, al fine di minimizzare l’ansia provocata da tali sintomi, che possono comparire quando le benzodiazepine vengono sospese. Dipendenza L’uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Può verificarsi dipendenza psichica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine. L’abuso di benzodiazepine è più frequente nei poliabusatori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

RCP Bromazepam HX

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le benzodiazepine causano comunemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosaggio di bromazepam è raramente pericoloso per la vita se il medicinale viene assunto da solo, ma può provocare difficoltà di articolazione del linguaggio, areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e coma. Nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi farmaco, deve essere considerata la possibilità che siano state assunte contemporaneamente altre sostanze. Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta solitamente con vario grado di depressione del sistema nervoso centrale che varia dall’obnubilamento al coma. Nei casi lievi, i sintomi includono obnubilamento, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi, i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte. Il coma, se sopravviene, di solito dura poche ore, ma può essere più prolungato e ciclico, in particolare nei pazienti anziani. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con patologie respiratorie. Le benzodiazepine aumentano gli effetti di altri agenti depressivi del sistema nervoso centrale, compreso l’alcool. Trattamento Occorre monitorare i segni vitali del paziente e istituire misure di supporto sulla base del quadro clinico del paziente. In particolare, può essere necessario un trattamento sintomatico per gli effetti cardiorespiratori o per gli effetti sul sistema nervoso centrale. L’ulteriore assorbimento deve essere prevenuto utilizzando un metodo appropriato come ad esempio con il trattamento (entro 1-2 ore) con carbone attivo per ridurre l’assorbimento. Nel caso di utilizzo di carbone attivo in pazienti privi di conoscenza, è indispensabile la protezione delle vie aeree. In caso di ingestione mista dovrebbe essere considerato il lavaggio gastrico, ma non come un trattamento di routine. Nella terapia d’urgenza deve essere prestata particolare attenzione alle funzioni respiratorie cardiovascolari e del sistema nervoso centrale. Se la depressione del SNC è grave occorre considerare la somministrazione di flumazenil, un’antagonista delle benzodiazepine, che può essere utile come antidoto. Flumazenil deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate. L’uso del flumazenil non è indicato nei pazienti affetti da epilessia in trattamento con benzodiazepine. L’effetto antagonista in questi pazienti può scatenare crisi convulsive. Flumazenil ha un’emivita breve (circa un’ora), quindi i pazienti cui è stato somministrato devono essere monitorati dopo che i suoi effetti si sono esauriti. Flumazenil deve essere usato con estrema cautela in presenza di farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull’uso corretto di questo medicinale fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo al flumazenil.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ansiolitico, codice ATC: N05BA08 L’azione delle benzodiazepine a livello centrale è mediata da un aumento della neurotrasmissione GABAergica a livello delle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine l’affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentata attraverso una modulazion

RCP Bromazepam HX allosterica positiva risultante in un aumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso di ioni cloruro della transmembrana postsinaptica. Bromazepam Hexal a basse dosi riduce selettivamente gli stati di tensione o di ansia associati o meno a depressione. A dosaggi elevati compare un effetto sedativo e miorilassante.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il bromazepam è assorbito velocemente e il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 2 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta delle compresse di bromazepam è del 60%. Il cibo può ridurre la biodisponibilità di bromazepam. Durante somministrazioni ripetute di bromazepam l’entità dell’assorbimento rimane costante; allo stato stazionario sono osservate le concentrazioni attese con conferma di cinetica lineare del farmaco. A seguito di dosi orali multiple da 3 mg somministrate tre volte al giorno, la concentrazione massima media del bromazepam osservata allo stato stazionario è di 120 ng/mL. Distribuzione Dopo l’assorbimento, bromazepam è distribuito rapidamente nel corpo. Il legame del bromazepam tramite interazione idrofobica con le proteine plasmatiche è pari al 70%; i ligandi sono albumina e la α1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione è di circa 50 litri. Il bromazepam è una benzodiazepina descrivibile con un modello ad un solo compartimento. Biotrasformazione ed eliminazione Il bromazepam viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Non si formano metaboliti con un’emivita più lunga del farmaco progenitore. Da un punto di vista quantitativo, due sono i metaboliti dominanti: il 3-idrossibromazepam (meno attivo del bromazepam) e la 2-(2-amino5-bromo-3-idrossibenzoil) piridina (non attiva). Il bromazepam è metabolizzato, almeno in parte, dal citocromo P450 (CYP450). In ogni caso, gli isozimi specifici del CYP coinvolti non sono stati identificati. Tuttavia, le osservazioni che un potente inibitore del CYP3A4 (itraconazolo) e un inibitore moderato del CYP2C9 (fluconazolo) non abbiano effetti sulla farmacocinetica di bromazepam suggeriscono che questi isozimi non siano coinvolti in misura maggiore. L’interazione pronunciata con fluvoxamina (vedi paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione – Interazioni farmacocinetiche) indica un coinvolgimento del CYP1A2. Bromazepam ha un’emivita di eliminazione di circa 20 ore e una clearance di eliminazione di circa 40mL/min. Nelle urine, rispetto alla dose somministrata, si ritrova solamente il 2% di bromazepam in quanto tale, il glucurono-coniugato 3-idrossibromazepam e la 2-(2-amino-5-bromo-3idrossibenzoil) piridina sono rispettivamente il 27% e il 40% della dose somministrata. L’eliminazione è prevalentemente renale e avviene secondo una cinetica lineare. Farmacocinetica in popolazioni speciali Anziani I pazienti anziani possono avere picchi di concentrazione significativamente più elevati, un minore volume di distribuzione, un’aumentata frazione libera sierica, una clearence minore e quindi anche un’emivita di eliminazione più lunga. Pazienti con compromissione renale Non sono stati condotti studi .

RCP Bromazepam HX Pazienti con compromissione epatica Non sono stati condotti studi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL 50 nel topo è pari a 2000 mg/kg p.o. Carcinogenicità Gli studi di carcinogenesi nel ratto non hanno evidenziato alcuna potenziale carcinogenicità di bromazepam. Mutagenicità Bromazepam non è risultato genotossico nei test in vitro e in vivo. Alterazione della fertilità La somministrazione orale giornaliera di bromazepam non ha avuto alcun effetto sulla fertilità e la capacità riproduttiva generale dei ratti. Teratogenicità Quando bromazepam è stato somministrato a ratte in gravidanza si sono osservati aumenti della mortalità fetale, un aumento del tasso di nati morti e una riduzione della sopravvivenza dei neonati. Gli studi di embriotossicità/teratogenicità non hanno evidenziato effetti teratogeni fino alla dose di 125 mg/kg/die. In seguito alla somministrazione orale di dosi fino a 50 mg/kg/die a coniglie in gravidanza si sono osservati una riduzione dell’incremento di peso delle madri, una riduzione del peso dei feti e un aumento dell’incidenza di riassorbimento. Tossicità cronica Gli studi di tossicità a lungo termine non hanno evidenziato deviazioni rispetto al normale, con l’eccezione di un aumento del peso epatico. L’esame istopatologico ha evidenziato un’ipertrofia epatocellulare centrolobulare che è stata considerata indicativa di induzione enzimatica da parte di bromazepam. Gli effetti collaterali osservati dopo somministrazione di dosi elevate sono stati sedazione, atassia, manifestazione convulsive isolate brevi, occasionale aumento della fosfatasi alcalina serica e un aumento borderline delle SGPT (ALT), di entità da lieve a moderata.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Bromazepam Hexal 1,5 mg compresse Una compressa contiene: cellulosa microgranulare, lattosio, talco, magnesio stearato. Bromazepam Hexal 3 mg compresse Una compressa contiene: cellulosa microgranulare, lattosio, talco, magnesio stearato, E172. Bromazepam Hexal 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione Un ml contiene: saccarina sodica, disodio edetato (sequestrene Na2), aromi misti di frutta, acqua depurata, glicole propilenico.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Bromazepam Hexal1,5 mg compresse 3 anni Bromazepam Hexal 3 mg compresse 3 anni Bromazepam Hexal 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione 3 ann

RCP Bromazepam HX

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Bromazepam Hexal1,5 mg compresse Blister contenente 20 compresse da 1,5 mg racchiuso in un astuccio di cartone litografato. Bromazepam Hexal3 mg compresse Blister contenente 20 compresse da 3 mg racchiuso in un astuccio di cartone litografato. Bromazepam Hexal2,5 mg/ml gocce orali, soluzione Flacone in vetro scuro contenente 20 ml di soluzione per gocce orali (2,5 mg/ml), con contagocce in polietilene racchiuso in un astuccio di cartone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento e la manipolazione.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo, 43 20154 Milano Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Novembre 2003

10. Data di revisione del testo