CO-EFFERALGAN

1. Denominazione del medicinale

Co-Efferalgan 500 mg + 30 mg compresse rivestite con film Co-Efferalgan 500 mg + 30 mg compresse effervescenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene paracetamolo 500 mg e codeina fosfato 30 mg. Eccipienti con effetti noti: Co-Efferalgan 500 mg + 30 mg compresse rivestite con film • sodio. Co-Efferalgan 500 mg + 30 mg compresse effervescenti: • sodio; • aspartame (E951); • sorbitolo (E420); • sodio benzoato (E211); • aroma pompelmo (contiene fruttosio, glucosio, saccarosio, alcol etilico e solfiti). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film Compresse effervescenti

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Co-Efferalgan è indicato in pazienti di età superiore a 12 anni per il trattamento del dolore moderato acuto che non è adeguatamente controllato da altri analgesici come il paracetamolo o l'ibuprofene utilizzati da soli.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Per evitare il rischio di sovradosaggio, controllare che altri farmaci somministrati (con o senza prescrizione medica) non contengano paracetamolo o codeina. Un sovradosaggio accidentale di paracetamolo può provocare danno epatico grave e morte (vedere paragrafo 4.9). Posologia Adulti 1 o 2 compresse ogni somministrazione, a seconda dell'entità del dolore, da assumere da 1 a 3 volte al giorno, ad intervalli di almeno 6 ore. Popolazione pediatrica Il dosaggio deve essere determinato in base al peso. Adolescenti dai 12 anni di età e con peso superiore a 60 kg La posologia raccomandata è di 1 o 2 compresse ogni somministrazione, a seconda dell’intensità del dolore, da assumere da 1 a 3 volte al giorno, ad intervalli di almeno 6 ore.

2 2 Adolescenti dai 12 anni di età e con peso inferiore a 60 kg La posologia raccomandata è di 1 compressa per ogni somministrazione, fino ad un massimo di 4 compresse al giorno, ad intervalli di almeno 6 ore. Bambini di età inferiore ai 12 anni La codeina non deve essere usata nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppioidi, in ragione del variabile e imprevedibile metabolismo della codeina in morfina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Compromissione renale Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) l'intervallo tra due somministrazioni deve essere di almeno 8 ore. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica, la dose deve essere ridotta o l'intervallo tra due somministrazioni prolungato. La dose massima giornaliera di paracetamolo non deve superare i 2 g nei seguenti casi: - adulti di peso inferiore a 50 kg - epatopatia attiva cronica o compensata, in particolare quelli con insufficienza epatica da lieve a moderata - sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia familiare) - alcolismo cronico - malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico) - disidratazione. Nei pazienti con compromissione epatica deve essere considerata una riduzione della dose di codeina. Anziani La dose iniziale deve essere dimezzata in funzione del dosaggio raccomandato per gli adulti e può essere successivamente aumentata in funzione della tolleranza e dei requisiti. Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere limitata a 3 giorni. Se non si ottiene un efficace sollievo dal dolore il paziente/chi si prende cura del paziente deve essere consigliato a sentire il parere di un medico. Modo di somministrazione Uso orale. Compresse effervescenti Le compresse effervescenti devono essere sciolte in un bicchiere d’acqua, secondo le indicazioni. Non deglutire o masticare. Compresse rivestite con film Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua. Non rompere o masticare.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Bambini di età inferiore a 12 anni. Codeina: Pazienti pediatrici (fino a 18 anni di età) che si sottopongono a interventi di tonsillectomia e/o adenoidectomia per la sindrome delle apnee ostruttive del sonno, a causa di un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4).

3 3 Casi di insufficienza respiratoria, indipendentemente dal grado, in quanto la codeina ha un effetto depressivo sui centri respiratori. Donne durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Pazienti per i quali è noto che sono metabolizzatori ultrarapidi del CYP2D6.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Uso di altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi Durante il trattamento con paracetamolo, prima di assumere qualsiasi altro farmaco (con o senza prescrizione medica) controllare che non contenga lo stesso principio attivo, poiché se il paracetamolo è assunto in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse. Co-Efferalgan contiene codeina, un analgesico oppioide. Al fine di evitare il rischio di sovradosaggio o di effetti indesiderati gravi, controllare che altri farmaci somministrati (con o senza prescrizione medica) non contengano oppioidi o altri depressori del sistema nervoso centrale. Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare qualsiasi altro farmaco. Vedere anche paragrafo 4.5. Rischio da uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L’uso concomitante di Co-Efferalgan e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati possono causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, prescrizioni concomitanti con questi medicinali sedativi dovrebbero essere limitate a pazienti per i quali non è possibile usare trattamenti alternativi. Se si decide di prescrivere Co-Efferalgan in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere più breve possibile. I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Per tale motivo, è fortemente raccomandato informare i pazienti e coloro che li assistono di tener ben presente questi sintomi. (vedere paragrafo 4.5) Uso di dosi elevate e/o per periodi prolungati Dosi elevate o prolungate di paracetamolo possono provocare una epatopatia ad alto rischio e alterazioni, anche gravi, a carico del rene e del sangue. Nelle persone anziane l’uso prolungato degli alcaloidi dell’oppio può aggravare una preesistente patologia (cerebrale, vescicale ecc). Dipendenza, abuso e uso improprio Co-Efferalgan contiene codeina, la cui somministrazione abituale o prolungata può causare dipendenza psicologica e fisica. Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di abuso e/o dipendenza (soprattutto da farmaci e alcol) o disordini mentali (es. depressione maggiore). L’abuso o l’uso improprio possono portare a sovradosaggio e/o morte (vedere paragrafo 4.9). Può essere osservata sindrome da astinenza a seguito di un’improvvisa interruzione della somministrazione sia nei pazienti sia nei neonati nati da madri codeina-dipendenti. Pertanto l’uso prolungato di Co-Efferalgan non è raccomandato. Avvertenze correlate al paracetamolo Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela nei seguenti casi (vedere paragrafo 4.2): - pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (compresa la sindrome di Gilbert), insufficienza epatica grave (Child-Pugh > 9), epatite acuta, in trattamento concomitante con farmaci che alterano la funzionalità epatica, carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, anemia emolitica; - pazienti con insufficienza renale; - alcolismo cronico, anoressia, bulimia o cachessia, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), disidratazione, ipovolemia, digiuno prolungato. Il consumo di alcol durante la terapia non è raccomandato.

4 4 L’uso prolungato (continuato o ripetuto) di analgesici (>3 mesi) in pazienti con cefalea cronica può aumentare o peggiorare la cefalea. La cefalea indotta da un uso eccessivo di analgesici (MOH - Medication-Overuse Headache) non deve essere trattata con un aumento del dosaggio. In questi casi, è necessaria la valutazione medica. Il paracetamolo può causare reazioni cutanee gravi come pustolosi esantematosa acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, che possono essere fatali. I pazienti devono essere informati circa i segni di reazioni cutanee gravi, e l'uso del farmaco deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. In caso di trattamento cronico con farmaci che possono determinare l'induzione delle monoossigenasi epatiche o di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto, vedere paragrafo 4.5. Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica nei pazienti a rischio più elevato con malattie gravi quali compromissione renale grave e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico), che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio per rilevare l'insorgenza di disturbi dell’equilibrio acido-base, in particolare l'HAGMA, La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. Avvertenze correlate alla codeina Metabolismo CYP2D6 La codeina viene metabolizzata dall'enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo. Se un paziente ha una carenza o gli manca completamente questo enzima, non si otterrà un sufficiente effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore esteso o ultrarapido, vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. Questi pazienti convertono codeina in morfina rapidamente, con conseguente incremento dei livelli sierici attesi di morfina. Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultrarapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza Africani/Etiopi 29% Africani Americani 3,4% - 6,5% Asiatici 1,2% - 2% Caucasici 3,6% - 6,5% Greci 6,0% Ungheresi 1,9% Nord Europei 1% - 2% Il rischio di intossicazione è più alto nei soggetti metabolizzatori ultrarapidi con ridotta funzionalità renale (vedere anche paragrafo 5.2). È stato riportato un caso di intossicazione da morfina a dosi terapeutiche di codeina in un metabolizzatore ultrarapido. È stato inoltre riportato un caso fatale di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno, la cui madre era una metabolizzatrice ultrarapida trattata con codeina a dosi terapeutiche (vedere anche paragrafo 4.6). In assenza di tipizzazione del CYP2D6 è necessario uno stretto monitoraggio per segni di tossicità da oppioidi.

5 5 Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupilla miotica, nausea, vomito, costipazione e mancanza di appetito. Nei casi più gravi, questo può comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. Nei metabolizzatori ultrarapidi noti del CYP2D6 è raccomandata la terapia analgesica alternativa poichè Co-Efferalgan è controindicato in questa popolazione. Effetti di classe degli oppioidi Effetti sul sistema nervoso centrale Gli effetti degli oppioidi sul sistema nervoso centrale possono causare depressione respiratoria grave e potenzialmente fatale. Gli effetti depressivi degli oppioidi sul sistema nervoso centrale, tra cui la depressione respiratoria e la sedazione, devono essere considerati in caso di accertata o sospetta patologia intracranica, come trauma cranico o altre lesioni intracraniche. Questi effetti sul sistema nervoso centrale possono anche complicare la valutazione neurologica. Gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con epilessia, a causa della loro capacità di abbassare la soglia convulsiva. L'uso prolungato di analgesici, inclusi gli oppioidi, aumenta il rischio di cefalea da abuso di farmaci. La terapia con oppioidi, in particolare l'uso cronico, può indurre iperalgesia in alcuni individui. L'uso concomitante di alcol e codeina può potenziare la depressione del sistema nervoso centrale: l'assunzione di alcol durante il trattamento con Co-Efferalgan non è raccomandato. Effetti gastrointestinali La costipazione è un effetto indesiderato della terapia con oppioidi e richiede un monitoraggio della funzione intestinale. Nausea e vomito sono inoltre effetti indesiderati della terapia con oppioidi, difficilmente i pazienti possono sviluppare tolleranza. La somministrazione di oppioidi può nascondere i sintomi di condizioni addominali acute. Si ritiene che alcuni oppioidi, tra cui la morfina, aumentino la pressione dello sfintere di Oddi, sebbene questo effetto non sia stato stabilito in modo definito. Per tale motivo, occorre cautela in caso di malattia delle vie biliari, come la pancreatite e la colelitiasi. Effetti respiratori Gli oppioidi provocano depressione respiratoria a causa dei loro effetti depressivi sul sistema nervoso centrale. Il rischio di depressione respiratoria può essere aumentato dall'uso concomitante di farmaci e da fattori farmacogenetici. Co-Efferalgan deve essere usato con cautela nei pazienti con asma. Gli oppioidi, in particolare la morfina e i suoi derivati, possono provocare il rilascio di istamina. In presenza di tosse che produce catarro, la codeina può impedirne l’espettorazione. Effetti dermatologici Il prurito è un effetto indesiderato della terapia con oppioidi. Effetti ormonali Gli oppioidi possono causare una riduzione dei livelli di ormoni e devono essere usati con cautela nei pazienti con disturbi ormonali. Effetti immunologici Alcuni oppioidi, tra cui la morfina, possono avere un effetto inibitorio sulla funzione immunologica. Il significato clinico di questo effetto non è definito. Effetti muscoloscheletrici Durante la terapia con oppioidi possono verificarsi rigidità muscolare e mioclono. Effetti urogenitali Gli oppioidi possono causare ritenzione urinaria riducendo il tono della muscolatura liscia della vescica e la consapevolezza della distensione della vescica, ed inibendo il riflesso della minzione. Pertanto, gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con stenosi uretrale o ipertrofia prostatica. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Pazienti con ipovolemia o ipotensione che ricevono oppioidi devono essere monitorati per i potenziali effetti emodinamici. Tolleranz

6 6 Con l'uso prolungato di oppioidi può verificarsi riduzione dell’efficacia analgesica, o tolleranza. La tolleranza crociata tra gli oppioidi non è completa e la tolleranza può svilupparsi a gradi diversi per oppioidi diversi. Anziani I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di effetti indesiderati associati all’uso di oppioidi, come depressione respiratoria e costipazione. Per i pazienti anziani è raccomandata una dose iniziale inferiore alla dose abituale per gli adulti. I pazienti anziani hanno anche una maggiore probabilità di uso di farmaci concomitanti, e ciò aumenta il rischio di interazioni farmacologiche. Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici devono essere monitorati attentamente per la progressione di segni di depressione del sistema nervoso centrale associati alla codeina, come sonnolenza estrema e riduzione della frequenza respiratoria. In alcuni pazienti, differenze farmacogenetiche nel metabolismo della codeina possono aumentare il rischio di effetti indesiderati o ridurre la risposta alla terapia. Uso post-operatorio nei bambini In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini post-intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l'apnea ostruttiva del sonno, ha indotto rari, ma pericolosi per la vita, eventi avversi tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all'interno dell’intervallo di dose appropriato; tuttavia vi erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultrarapidi o estesi nella loro capacità di metabolizzare codeina in morfina. Bambini con funzione respiratoria compromessa La codeina non è raccomandata per l'uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, il che include disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina. Eccipienti Co-Efferalgan compresse effervescenti contiene: - 30 mg di aspartame (E951), una fonte di fenilalanina, per compressa: può essere dannoso nei pazienti affetti da fenilchetonuria; - 300 mg di sorbitolo (E420) per compressa. Sorbitolo è una fonte di fruttosio i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale; - 384,64 mg di sodio per compressa, equivalente a circa il 19% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo medicinale è quindi considerato ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio; - 58,5 mg di sodio benzoato (E211) per compressa; - Aroma pompelmo, a sua volta contenente 5 mg di fruttosio, 5 mg di glucosio e 4 mg di saccarosio per compressa. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale; - L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti fruttosio (o sorbitolo) e l'assunzione di fruttosio (o sorbitolo) con la dieta deve essere considerato; - Aroma pompelmo, contiene 0,5 mg di alcol (etanolo) per compressa. La quantità per compressa equivale a una piccola quantità di birra o vino (tracce). La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. - Aroma pompelmo, a sua volta contenente solfiti. Raramente può causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo. Co-Efferalgan compresse rivestite con film contiene: - meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente "senza sodio".

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni correlate al paracetamolo Il paracetamolo può aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati se somministrato contemporaneamente ad altri farmaci. Esami diagnostici La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell'acido fosfotungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosioossidasi-perossidasi). Anticoagulanti L'uso concomitante di paracetamolo con cumarinici, incluso warfarin, può portare a variazioni dei valori di INR. In tali casi, deve essere effettuato un monitoraggio più rigido dei valori di INR durante l’uso concomitante e dopo l’interruzione del trattamento con paracetamolo. Farmaci induttori delle monoossigenasi Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle monoossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimmide, fenobarbital, carbamazepina). Fenitoina La somministrazione concomitante di fenitoina può risultare in una diminuita efficacia del paracetamolo ed in un aumentato rischio di epatotossicità. I pazienti in trattamento con fenitoina devono evitare l’assunzione di dosi elevate e/o croniche di paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati in caso di evidenza di epatotossicità. Probenecid Il probenecid causa una riduzione di almeno due volte della clearance del paracetamolo attraverso l’inibizione della sua coniugazione con acido glucuronico. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di paracetamolo se somministrato contemporaneamente al probenecid. Salicilamide La salicilamide può prolungare l’emivita di eliminazione (t1/2) del paracetamolo. Flucloxacillina Si deve usare cautela quando paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina in quanto l’assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, in particolare in pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) La somministrazione concomitante con cloramfenicolo può indurre un aumento dell’emivita del paracetamolo, con il rischio di elevarne la tossicità. I farmaci che rallentano lo svuotamento gastrico (p.e. gli anticolinergici) possono determinare stasi antrale ritardando l’assorbimento del paracetamolo e quindi l’insorgenza dell’effetto analgesico. Usare con estrema cautela nei pazienti trattati con zidovudina. Interazioni correlate alla codeina Agonisti/antagonisti ed agonisti parziali degli oppioidi L'uso con agonisti/antagonisti ed agonisti parziali degli oppioidi (buprenorfina, butorfanolo, nalbufina, nalorfina, pentazocina) può provocare un ridotto effetto analgesico e sintomi di astinenza da oppioidi.

8 8 Altri farmaci che vengono metabolizzati dal CYP2D6 o che inibiscono il CYP2D6 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (paroxetina, fluoxetina, bupropione e sertralina), neurolettici (clorpromazina, aloperidolo, levomepromazina, tioridazina), antidepressivi triciclici (imipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina), celecoxib, chinidina, desametasone e rifampicina possono ridurre l'effetto analgesico della codeina. Nalmefene e Naltrexone Nalmefene e Naltrexone, essendo antagonisti oppioidi, bloccano l’effetto analgesico della codeina. Alcol La somministrazione concomitante di alcol con analgesici oppioidi aumenta l’effetto sedativo. Altri oppioidi L'uso concomitante di codeina con altri farmaci contenenti oppioidi, come agonisti oppioidi (alfentanil, destromoramide, destropropossifene, fentanyl, diidrocodeina, idromorfone, morfina, ossicodone, petidina, fenoperidina, remifentanil, sufentanil, tramadolo, metadone) e farmaci antitussivi morfinosimili (destrometorfano, noscapina, folcodina, codeina, etimorfina) può intensificare gli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale, tra cui sedazione e depressione respiratoria, aumentando il rischio di un sovradosaggio fatale. Altri depressori del sistema nervoso centrale Barbiturici, ipnotici, ansiolitici e antidepressivi, compresi antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della monoamino-ossidasi e benzodiazepine, possono potenziare gli effetti depressivi della codeina sul sistema nervoso centrale. Altri farmaci che causano sonnolenza Derivati della morfina (analgesici, soppressori della tosse e trattamenti di sostituzione), neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine (meprobramato), ipnotici, antidepressivi sedativi (amitriptilina, doxepina, mirtazapina mianserina, trimipramina), antistaminici H1 ad azione sedativa, farmaci antipertensivi ad azione centrale, baclofen e talidomide possono avere un effetto sedativo additivo con codeina. Interazione con altri medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati L’uso concomitante di oppioidi e medicinali sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa di un aumentato effetto depressivo sul sistema nervoso centrale. La dose e la durata del trattamento concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). Anticolinergici La somministrazione concomitante di anticolinergici con oppioidi, tra cui la codeina, può aumentare l'inibizione della funzione intestinale e aumentare il rischio di stasi intestinale.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Paracetamolo L’esperienza clinica con l’uso di paracetamolo durante la gravidanza è limitata. Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indicano né tossicità malformativa, né fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile. Codein

9 9 Non ci sono adeguati e studi riproduttivi controllati con codeina durante la gravidanza. Sebbene non vi è alcuna evidenza definitiva di malformazioni congenite nell'uomo dovute all'uso di codeina durante la gravidanza, un’associazione non può essere esclusa. L'uso materno di codeina in qualsiasi fase della gravidanza può essere associato a parto cesareo programmato e l'uso nel terzo trimestre può essere associato ad un aumentato rischio di parto cesareo urgente ed emorragia post-partum. L'uso materno di codeina nel terzo trimestre è stato associato con sindrome neonatale caratterizzata da sintomi da astinenza da oppioidi che includono irrequietezza, pianto eccessivo, tremori, ipertonia, tachipnea, piressia, vomito e diarrea. Esiste il rischio di depressione respiratoria nei neonati in caso di assunzione di alte dosi prima della nascita e rischio di sindrome di astinenza in caso di somministrazione cronica al termine della gravidanza. Allattamento Paracetamolo Dopo somministrazione orale, il paracetamolo è escreto nel latte materno. È stato riportato rash nei bambini allattati con latte materno. Codeina La codeina non deve essere usata durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Alle normali dosi terapeutiche, la codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a dosi molto basse, ed è improbabile che possa influenzare negativamente il lattante. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultrarapido del CYP2D6, livelli più elevati del metabolita attivo morfina possono essere presenti nel latte materno, e in rarissimi casi possono provocare sintomi di tossicità da oppioidi nel neonato, che possono essere fatali. È stato riportato un caso di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno la cui madre era una metabolizzatrice ultrarapida trattata con codeina a dosi terapeutiche. Co-Efferalgan è controindicato durante l'allattamento con latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Co-Efferalgan può causare sonnolenza o disturbi cognitivi associati alla codeina e influenzare la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La tabella sottostante elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione di paracetamolo, derivanti dalla sorveglianza successiva alla commercializzazione. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito non è nota. Classificazione per Sistemi ed Organi Termini MedDRA Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Neutropenia Agranulocitosi Leucopenia Anemia Patologie gastrointestinali Diarrea Dolore addominale Reazioni gastrointestinali Patologie epatobiliari Insufficienza epatica Necrosi epatica Epatite Alterazione della funzionalità epatic

10 10 Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Shock anafilattico Ipersensibilità Angioedema Edema della laringe Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo Esami diagnostici INR anormale (vedere paragrafo 4.5) Enzimi epatici aumentati Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria Eritema Eritema multiforme Eruzione cutanea Porpora Pustolosi esantematosa acuta generalizzata Necrolisi tossica epidermica Sindrome di Stevens-Johnson Eruzione fissa da farmaci Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigine Patologie vascolari Ipotensione (soprattutto a seguito di anafilassi) Patologie renali e urinarie Insufficienza renale acuta Nefrite interstiziale Ematuria Anuria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi metabolica con gap anionico elevato Descrizione di reazioni avverse selezionate Acidosi metabolica con gap anionico elevato In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. La tabella sottostante elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione di Co-Efferalgan, derivanti dalla sorveglianza successiva alla commercializzazione. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito non è nota. Classificazione per Sistemi ed Organi Termini MedDRA Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigine Patologie gastrointestinali Dolore addominale Stipsi Diarrea Nausea Pancreatite Vomit

11 11 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Malessere Edema Patologie epatobiliari Colica biliare Epatite Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Ipersensibilità Esami diagnostici Alanina aminotransferasi aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Amilasi ematica aumentata Gamma-glutamiltransferasi aumentata INR aumentato Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rabdomiolisi Patologie del sistema nervoso Capogiro Mioclono Parestesia Sonnolenza Sincope Tremore Sedazione Disturbi psichiatrici Stato confusionale Abuso. L’uso prolungato comporta un rischio di dipendenza da medicinali (vedere paragrafo 4.4). Esiste un rischio di dipendenza e di sindrome d’astinenza a seguito di sospensione brusca che può essere osservata sia nei pazienti che nei nati da madri che hanno assunto codeina (vedere paragrafo 4.6) Dipendenza da droghe (vedere paragrafo 4.4) Allucinazione Euforia Disforia Patologie renali e urinarie Insufficienza renale Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Depressione respiratoria Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema Eritema Prurito Eruzione cutanea Orticaria Patologie vascolari Ipotensione Patologie dell'occhio Miosi Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Ritenzione urinari

12 12 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Paracetamolo Esiste il rischio di intossicazione, specialmente nei pazienti con malattie epatiche, in caso di alcolismo cronico, nei pazienti affetti da malnutrizione cronica, e nei pazienti che ricevano induttori enzimatici. In questi casi il sovradosaggio può essere fatale. I sintomi generalmente appaiono entro le prime 24 ore e comprendono: nausea, vomito, anoressia, pallore, malessere e diaforesi. Il sovradosaggio con ingestione acuta di 7,5 g o più di paracetamolo negli adulti e 140 mg/kg di peso corporeo nei bambini causa citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi completa e irreversibile, che comporta insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia, che possono portare al coma ed alla morte. Contemporaneamente, si osservano aumentati livelli delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattico deidrogenasi e della bilirubina, insieme ad una diminuzione del valore della protrombina, che può mostrarsi da 12 a 48 ore dopo la somministrazione. Sintomi clinici di danno epatico si manifestano di solito già dopo 1 o 2 giorni, e raggiungono il massimo dopo 3 o 4 giorni. Dopo sovradosaggio di paracetamolo, sono stati osservati: -danno renale acuto, -coagulazione intravascolare disseminata, -rari casi di pancreatite acuta. Misure di emergenza - Ospedalizzazione immediata. - Prima di iniziare il trattamento prelevare un campione di sangue per determinare i livelli plasmatici di paracetamolo, il prima possibile, ma non prima di 4 ore dopo il sovradosaggio. - Eliminazione rapida del paracetamolo tramite lavanda gastrica. - Il trattamento in seguito ad un sovradosaggio include la somministrazione dell'antidoto, Nacetilcisteina (NAC), per via endovenosa od orale, se possibile, entro 8 ore dall’ingestione. La NAC può tuttavia dare un certo grado di protezione anche dopo 16 ore. - Trattamento sintomatico Devono essere effettuati dei test epatici all’inizio del trattamento, che saranno ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche ritornano nella norma in una o due settimane con una piena ripresa della funzionalità epatica. Nei casi molto gravi, tuttavia, può essere necessario il trapianto epatico. Codeina La dose massima di oppioidi è soggetta a variabilità individuale. I sintomi primari di sovradosaggio con codeina o altri oppioidi sono depressione respiratoria che va dalla diminuzione della frequenza respiratoria all’apnea, sedazione estrema che va dal torpore al coma, e miosi. Possono verificarsi anche altri sintomi legati agli effetti sul sistema nervoso centrale, tra cui mal di testa, vomito, ritenzione urinaria, riduzione della peristalsi intestinale, bradicardia ed ipotensione. Misure di emergenza - Ventilazione assistita e ad altri trattamenti sintomatici. - Somministrazione parenterale di un antagonista oppioide, generalmente naloxone. Naloxone ha una breve emivita plasmatica rispetto ai metaboliti attivi della codeina. Per ottenere la complet

13 13 inversione della depressione respiratoria indotta dagli oppioidi, la somministrazione di naloxone deve essere generalmente ripetuta in bolo o infusione continua.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica - Analgesici, alcaloidi naturali dell’oppio. Codice ATC: N02AA59. - Analgesici ed antipiretici, anilidi. Codice ATC: N02BE51. Co-Efferalgan è una specialità farmaceutica a base di paracetamolo e codeina indicata nel trattamento sintomatologico delle affezioni dolorose. Il paracetamolo occupa un posto di rilievo tra gli antalgici-antipiretici. Essendo inoltre un farmaco non salicilico, esso è ben tollerato a livello gastrico, e può quindi essere vantaggiosamente utilizzato in caso di intolleranza ai salicilati. La codeina, alcaloide naturale dell'oppio, è un analgesico ad azione centrale debole. La codeina esercita il suo effetto attraverso i recettori oppioidi μ, anche se ha una bassa affinità per questi recettori, e il suo effetto analgesico è dovuto alla sua conversione in morfina. La codeina, in particolare in combinazione con altri analgesici come il paracetamolo, ha dimostrato di essere efficace nel dolore nocicettivo acuto. L'associazione paracetamolo-codeina è dotata di effetto antalgico maggiore rispetto ai singoli componenti e più duraturo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Paracetamolo Il paracetamolo viene assorbito a livello gastro-intestinale rapidamente e quasi totalmente, con rapida diffusione nei liquidi organici e debole legame alle proteine plasmatiche; ha una emivita di circa 2 ore. A livello epatico viene metabolizzato ed eliminato per via urinaria in forma di glicuronoconiugati (6080%), solfoconiugati (20-30%) e come tale solo in piccola parte (meno del 5%). Una piccola percentuale (4% circa) ad opera del citocromo P 450 dà luogo ad un metabolita che viene coniugato dal glutatione; la quantità di tale metabolita aumenta in caso di intossicazione da sovradosaggio. Codeina La codeina è assorbita rapidamente a livello intestinale, con emivita di circa 3 ore; a livello epatico viene trasformata in glicuronoconiugati inattivi ed escreta per via urinaria. La codeina attraversa la barriera placentare. Metabolizzatori lenti ed ultrarapidi dell’enzima CYP2D6 La codeina è metabolizzata principalmente tramite glucuroconiugazione, ma attraverso una via metabolica minore, quale l’O-demetilazione, essa viene convertita in morfina. Questa trasformazione metabolica è catalizzata dall’enzima CYP2D6. Circa il 7% della popolazione di origine caucasica presenta un deficit dell’enzima CYP2D6 dovuto a variazione genetica. Questi soggetti sono detti metabolizzatori lenti e possono non beneficiare dell’effetto terapeutico atteso poichè incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina. Viceversa circa il 5.5% della popolazione in Europa occidentale è costituito da metabolizzatori ultrarapidi. Questi soggetti presentano uno o più duplicati del gene CYP2D6 e quindi possono presentare concentrazioni più alte di morfina nel sangue con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.6). L’esistenza di metabolizzatori ultrarapidi va considerata con particolare attenzione nel caso di pazienti con insufficienza renale nei quali si potrebbe verificare un aumento della concentrazione del metabolita attivo morfina-6-glucoronide. La variazione genetica relativa all’enzima CYP2D6 può essere accertata dal test di tipizzazione genetica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il paracetamolo somministrato ai comuni animali da laboratorio e per diverse vie (orale, i.p., sottocutanea) si è dimostrato privo di proprietà ulcerogene, anche a seguito di somministrazioni prolungate. Inoltre è risultato ben tollerato in specifici studi di carcinogenesi.

14 14 Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Il suo profilo tossicologico non viene potenziato dalla associazione con codeina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Compresse rivestite con film Povidone, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Agente filmante: ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), propilene glicole (E1520). Compresse effervescenti Sodio idrogeno carbonato, sodio carbonato anidro, acido citrico anidro, sorbitolo (E420), sodio docusato, sodio benzoato (E221), povidone, aspartame (E951), aroma naturale pompelmo (contiene fruttosio, glucosio, saccarosio, alcol etilico e solfiti).

6.2 Incompatibilità

Non sono note incompatibilità specifiche.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Compresse rivestite con film Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Compresse effervescenti Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Compresse rivestite con film Blister alluminio/PVC. Astuccio contenente 16 compresse. Compresse effervescenti Strip alluminio/polietilene. Astuccio contenente 16 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

UPSA S.A.S., Rueil Malmaison (Francia) rappresentata in Italia da UPSA ITALY S.R.L. Viale Luca Gaurico

8. Numero dell’autorizzazione all'immissione in commercio

Co-Efferalgan 500 mg + 30 mg compresse rivestite con film 027989033 Co-Efferalgan 500 mg + 30 mg compresse effervescenti 027989019

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data prima autorizzazione: 18 Giugno 1993 Data ultimo rinnovo: 1 Giugno 2010

15 15

10. Data di revisione del testo