PARACETAMOLO E CODEINA ACCORD HEALTHCARE

1. Denominazione del medicinale

Paracetamolo e Codeina Accord Healthcare500 mg/30 mg compresse effervescenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa effervescente contiene 500 mg di paracetamolo e 30 mg di codeina fosfato emiidrato. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 100 mg di sorbitolo (E420). Ogni compressa contiene 419 mg di sodio (equivalenti a 18,20 mmol). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa effervescente 500mg/30mg Compresse di colore da bianco a biancastro, rotonde, piatte, con bordi smussati, lisce su entrambi i lati. Il diametro della compressa è di circa 26 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Paracetamolo e Codeina Accord Healthcare è indicato nei pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) per alleviare il dolore severo. Paracetamolo e Codeina Accord Healthcare è indicato nei pazienti di età superiore a 12 anni per il trattamento del dolore acuto moderato che non è adeguatamente controllato da altri analgesici come il paracetamolo o l'ibuprofene (da solo).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Paracetamolo e Codeina Accord Healthcare deve essere usato alla dose minima efficace per il più breve periodo di tempo. Adulti (dai 18 anni in su): Da una a due compresse ogni 6 ore per un massimo di tre somministrazioni nelle 24 ore. Tuttavia, in caso di ulteriore dolore severo, questo dosaggio può essere incrementato fino a 8 compresse al giorno (dosaggio massimo). Non superare le otto compresse nelle 24 ore. La dose massima totale giornaliera di paracetamolo non deve superare i 4 g al giorno; la dose massima totale giornaliera non deve superare i 240 mg negli adulti. Popolazione pediatrica Nella popolazione pediatrica il dosaggio deve essere determinato in base alla componente della codeina e al peso. La dose singola raccomandata di codeina è di 0,5 – 1 mg / kg di peso corporeo /

2 dose con una dose massima giornaliera di codeina di 60 mg, ogni 6 ore quando necessario fino a un massimo di 240 mg al giorno. Non si devono superare le dosi massime di paracetamolo di 15 mg / kg di peso corporeo / dose (60 mg / kg di peso corporeo / die) e di codeina di 1 mg / kg di peso corporeo / dose (4 mg / kg di peso corporeo / die). Questo medicinale non deve essere usato negli adolescenti di età compresa tra i 12-18 anni che sono stati sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia a causa della sindrome dell'apnea ostruttiva del sonno (vedere il paragrafo 4.3). Adolescenti dai 16 ai 18 anni (> 55 kg) Da una a due compresse ogni 6 ore fino a un massimo di tre somministrazioni nelle 24 ore. Non superare le 6 compresse nelle 24 ore. Adolescenti dai 12 ai 15 anni (40-55 Kg) Una compressa ogni 6 ore fino a un massimo di quattro dosi nelle 24 ore. Non superare le 4 compresse nelle 24 ore. Bambini di età inferiore a 12 anni Paracetamolo e Codeina Accord Healthcare non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppioidi dovuto al metabolismo variabile e imprevedibile della codeina in morfina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazioni speciali Anziani La dose iniziale deve essere ridotta alla metà della dose raccomandata e deve essere titolata alla necessità individuale e alla condizione medica generale. Compromissione renale Si raccomanda, quando si somministra paracetamolo a pazienti con compromissione renale, di ridurre la dose e di aumentare l'intervallo minimo tra ciascuna somministrazione ad almeno 6 ore salvo diversa indicazione del medico. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore ai 10 mL/min), l’intervallo tra le due dosi deve essere di almeno 8 ore. Vedere la tabella di seguito. Velocità di filtrazione glomerulare Dose 10‐50 mL/min 500 mg ogni 6 ore <10 mL/min 500 mg ogni 8 ore Compromissione epatica Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o sindrome di Gilbert, la dose deve essere ridotta o l'intervallo tra le somministrazioni prolungato. La dose giornaliera di paracetamolo non deve superare i 2 g/die. La dose massima giornaliera di paracetamolo non deve superare i 60 mg/kg/giorno (fino a un massimo di 2 g al giorno) nelle seguenti situazioni: - Peso inferiore a 50 kg - Alcolismo cronico - Disidratazione - Malnutrizione cronica Modo di somministrazione Per la somministrazione orale Le compresse effervescenti devono essere disciolte in almeno mezzo bicchiere di acqua (circe 100-125 mL di acqua).

La soluzione risultante deve essere bevuta immediatamente.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibile al paracetamolo o alla codeina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. In pazienti con asma acuta, depressione respiratoria, alcolismo acuto, lesioni alla testa, aumento della pressione intracranica e dopo interventi chirurgici sulle vie biliari. In tutti i pazienti pediatrici (0-18 anni di età) che si sottopongono ad interventi di tonsillectomia e/o adenoidectomia per la sindrome da apnea ostruttiva del sonno a causa di un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4). Nelle donne durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Nei pazienti per i quali è noto che sono metabolizzatori ultrarapidi del CYP2D6. In pazienti che sono attualmente in trattamento con inibitori delle monoaminossidasi o entro 14 giorni dall'interruzione della terapia con inibitori delle monoaminossidasi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela nelle seguenti circostanze (vedere paragrafo 4.2 se pertinente): - Compromissione epatica - Alcolismo cronico - Compromissione renale (GFR≤50mL/min) - Sindrome di Gilbert (ittero familiare non emolitico) - Trattamento concomitante con medicinali che influenzano la funzionalità epatica - Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi - Anemia emolitica - Carenza di glutatione - Disidratazione - Malnutrizione cronica - Peso inferiore a 50 kg - Anziani Paracetamolo e Codeina Accord Healthcaredeve essere utilizzato dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio in caso di: - Dipendenza da oppioidi - Stipsi cronica - Coscienza compromessa - Funzionalità respiratoria compromessa e malattia cronica ostruttiva delle vie aeree Metabolismo del CYP2D6 La codeina viene metabolizzata dall'enzima epatico CYP2D6 in morfina, il suo metabolita attivo. Se un paziente ha una carenza o è completamente privo di questo enzima non si otterrà un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore forte o ultra rapido, vi è un aumento del rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. Questi pazienti convertono rapidamente la codeina in morfina, con conseguente incremento dei livelli sierici previsti di morfina. I sintomi generali di tossicità da oppioidi includono nausea, vomito, stipsi, mancanza di appetito,sonnolenza, respiro superficiale, pupille piccole e confusione. Nei casi più severi ciò pu

4 includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. Le stime della prevalenza dei metabolizzatori ultra-rapidi nelle diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione % Prevalenza Africana/Etiope 29% Afroamericana 3.4% - 6.5% Asiatica 1.2% - 2% Caucasica 3.6% - 6.5% Greca 6.0% Ungherese 1.9% Nordeuropea 1% - 2% Rischi derivanti dall'uso concomitante di oppioidi e benzodiazepine: L'uso concomitante di oppioidi, inclusa la codeina, con benzodiazepine può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di oppioidi e benzodiazepine deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni terapeutiche alternative sono inadeguate. Se si decide di prescrivere codeina in concomitanza con benzodiazepine, è necessario prescrivere i dosaggi efficaci più bassi e la durata minima dell'uso concomitante e seguire attentamente i pazienti per i segni e i sintomi di sedazione e depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5). Rischi derivanti dall'uso concomitante di oppioidi e alcol: L'uso concomitante di oppioidi, inclusa la codeina, con alcol può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. L'uso concomitante con alcol non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Uso post-operatorio nei bambini In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata ai bambini postintervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l’apnea ostruttiva del sonno, ha portato a eventi avversi rari , ma potenzialmente letali, inclusa la morte (vedere anche paragrafo 4.3). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che rientravano nell'intervallo di dose appropriato; tuttavia, c'erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultra-rapidi o forti nella loro capacità di metabolizzare la codeina in morfina. Bambini con funzionalità respiratoria compromessa La codeina non è raccomandata per l'uso nei bambini in cui la funzionalità respiratoria potrebbe essere compromessa inclusi disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie severe, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina. Paracetamolo e Codeina Accord Healthcare deve essere somministrato con cautela in alcuni pazienti, come quelli con funzionalità cardiaca, epatica o renale compromessa, e in caso di iperplasia prostatica benigna, stenosi uretrale, insufficienza surrenalica (morbo di Addison), ipotiroidismo, sclerosi multipla, condizioni della cistifellea e colite ulcerosa cronica, e malattie che si presentano con ridotta capacità respiratoria come l'enfisema, la cifoscoliosi e l'obesità severa. Questo prodotto deve essere usato solo con grande cautela in tutti pazienti le cui condizioni possono essere esacerbate dagli oppioidi, come quelli che assumono in concomitanza farmaci depressori del SNC, quelli con ipertrofia prostatica o quelli con disturbi infiammatori e ostruttivi intestinali. Deve essere usata cautela anche quando si prevede una terapia prolungata.

Un ampio uso di analgesici per alleviare cefalee o emicranie, specialmente a dosi elevate, può portare a cefalee che non devono essere trattati con dosi aumentate del farmaco. In tali casi non si deve continuare a prendere l'analgesico senza aver avuto il parere di un medico. Usare con cautela nei pazienti con disturbi convulsivi. Si consiglia cautela nella somministrazione di paracetamolo a pazienti con compromissione renale o epatica severa. I rischi di sovradosaggio sono maggiori in quelli con malattia epatica alcolica. In pazienti con insufficienza della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 10 mL/min): l'intervallo tra le dosi deve essere aumentato (minimo 8 ore). Vedere paragrafo 4.2. L'epatotossicità può verificarsi con il paracetamolo anche a dosi terapeutiche, dopo una breve durata del trattamento e in pazienti senza una disfunzione epatica preesistente (vedere paragrafo 4.8). Si consiglia cautela nei pazienti con sensibilità all'acido acetilsalicilico e/o ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). La codeina ha un potenziale primario di dipendenza. Con l'uso prolungato di alte dosi si sviluppano tolleranza, dipendenza psicologica e fisica (dipendenza) con sintomi di astinenza, come irrequietezza e irritabilità, dopo l'interruzione improvvisa del farmaco. Vi è tolleranza crociata con altri oppioidi. Ci si possono aspettare rapide ricadute nei pazienti con dipendenza da oppiacei preesistente (compresi quelli in remissione). La somministrazione deve essere interrotta gradualmente dopo trattamenti prolungati. Sono stati segnalati casi di abuso di farmaci con codeina, inclusi casi in bambini e adolescenti. Si raccomanda particolare cautela per l'uso in bambini, adolescenti, giovani adulti e in pazienti con una storia di abuso di farmaci e/o alcol. Il rischio-beneficio dell'uso continuato deve essere regolarmente valutato dal medico prescrittore. Nei pazienti sottoposti a colecistectomia, la codeina può indurre dolore addominale acuto biliare o pancreatico, che di solito si verifica con risultati di laboratorio anomali, suggerendo uno spasmo dello sfintere di Oddi. Paracetamolo e Codeina Accord Healthcare è controindicato per l'uso in questi pazienti. Paragrafo 4.3. Se il paziente ha una tosse produttiva, la codeina può impedire l'espettorazione. I pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti di questo medicinale, in particolare alla depressione respiratoria; sono anche più inclini a soffrire di ipertrofia, ostruzione prostatica e compromissione renale legata all'età e hanno una maggiore probabilità di effetti indesiderati dovuti alla ritenzione urinaria indotta da oppioidi. Pazienti anziani: Il dosaggio iniziale deve essere ridotto alla metà del dosaggio raccomandato; questo può essere successivamente aumentato in base alla tolleranza e alle esigenze del paziente. Vedere paragrafo 4.2 Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica in pazienti con malattie gravi quali, compromissione renale severa e sepsi o in pazienti con malnutrizione e altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico), che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. Eccipienti con effetti noti:

Questo medicinale contiene 419 mg di sodio per dose equivalente a 21% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS. La dose massima giornaliera di questo medicinale corrisponde a 2g dell’apporto giornaliero massimo di sodio raccomandato dall’OMS. Paracetamolo e Codeina Accord Healthcare è considerato ad alto contenuto di sodio. Ciò dovrebbe essere preso in considerazione soprattutto per coloro che seguono una dieta a basso contenuto di sale. Ai pazienti con problemi di intolleranza ereditaria rara al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario. Questo medicinale contiene 100 mg di sorbitolo per ogni compressa effervescente. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Paracetamolo Il paracetamolo può aumentare l'emivita di eliminazione del cloramfenicolo. I contraccettivi orali possono aumentare la sua velocità di eliminazione. La velocità di assorbimento del paracetamolo può essere aumentata dalla metoclopramide o dal domperidone. L'assorbimento del paracetamolo viene ridotto dalla colestiramina. La colestiramina non deve essere somministrata entro un'ora se si vuole ottenere il massimo effetto analgesico La resina chelante può diminuire l'assorbimento intestinale del paracetamolo e potenzialmente può diminuirne l'efficacia se assunta contemporaneamente. In generale, deve esserci un intervallo di più di 2 ore tra l'assunzione della resina e l'assunzione del paracetamolo, se possibile. Il rischio di tossicità da paracetamolo può aumentare nei pazienti che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici o farmaci che inducono gli enzimi microsomiali epatici, come antiepilettici (come fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), rifampicina e alcol. Il paracetamolo può aumentare il rischio di sanguinamento nei pazienti che assumono warfarin, antivitamina K e altre cumarine. Questi pazienti devono essere monitorati per eventuali complicazioni legate alla coagulazione e al sanguinamento. Si deve prestare cautela quando il paracetamolo viene utilizzato in concomitanza con la flucloxacillina poiché l’assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato, a causa di acidosi piroglutamica, soprattutto in pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con paracetamolo può interferire con il dosaggio dell'acido urico nel sangue con il metodo dell'acido fosfotungstico. Il trattamento con paracetamolo può interferire con il dosaggio della glicemia quando le concentrazioni sono anormalmente elevate. Benzodiazepine e oppioidi: L'uso concomitante di benzodiazepine e oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte, a causa dell'effetto depressivo additivo del SNC. Limitare il dosaggio e la durata dell'uso concomitante di benzodiazepine e oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Alcol e oppioidi: L'uso concomitante di alcol e oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo del SNC. L'uso concomitante con alcol non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Codeina:

Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) La somministrazione concomitante di IMAO può potenziare gli effetti sul sistema nervoso centrale e altri effetti collaterali di gravità imprevedibile. La codeina non deve essere usato in pazienti che sono attualmente in trattamento con un inibitore della monoamminossidasi o entro 14 giorni dall'interruzione della terapia con un inibitore della monoaminossidasi. Vedere la paragrafo 4.3. Antidepressivi triciclici Una depressione respiratoria indotta dalla codeina può essere potenziata dagli antidepressivi triciclici. Farmaci antidiarroici antiperistaltici L'uso concomitante di codeina con farmaci antidiarroici antiperistaltici può aumentare il rischio di stipsi severa e depressione del SNC. Combinazioni non consigliate con la codeina Agonisti-antagonisti della morfina (buprenorfina, nalbufina, pentazocina): effetto analgesico ridotto a causa del blocco del recettore competitivo, con rischio di sindrome da astinenza. Naltrexone: rischio di effetto analgesico ridotto. Le dosi del derivato della morfina devono essere aumentate se necessario. Combinazioni da tenere in considerazione: I pazienti che ricevono altri analgesici narcotici, antitosse, antiipertensivi, antistaminici, antipsicotici, agenti ansiolitici, benzodiazepine, barbiturici, metadone o altri depressori del SNC (incluso l'alcool) in concomitanza con questo farmaco contenente codeina possono presentare depressione additiva del SNC incluso un aumento del rischio di depressione respiratoria. Inibitori del CYP2D6 La codeina viene metabolizzata dall'enzima epatico CYP2D6 nel suo metabolita attivo morfina. I medicinali che inibiscono l’attività del CYP2D6 possono ridurre l’effetto analgesico della codeina. I pazienti che assumono codeina e inibitori del CYP2D6 da moderati a potenti (come chinidina, fluoxetina, paroxetina, bupropione, cinacalcet, metadone) devono essere adeguatamente monitorati per una ridotta efficacia e segni e sintomi di astinenza. Se necessario, deve essere preso in considerazione un aggiustamento del trattamento. Induttori del CYP3A4 I medicinali che inducono l’attività del CYP3A4 possono ridurre l’effetto analgesico della codeina. I pazienti che assumono codeina e induttori del CYP3A4 (come la rifampicina) devono essere adeguatamente monitorati per una ridotta efficacia e segni e sintomi di astinenza. Se necessario, deve essere preso in considerazione un aggiustamento del trattamento.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Paracetamolo Una grande quantità di dati sull'uso in gravidanza non indicano né malformazioni, né tossicità fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Codeina: Vi sono dati limitati sull’uso della codeina durante la gravidanza nelle donne. Gli oppiacei attraversano la placenta. La codeina può causare depressione respiratoria e sindrome da astinenza nei neonati. La somministrazione di codeina appena prima del parto può causare depressione respiratoria nel neonato e ritardato svuotamento gastrico e rischio di polmonite nella madre durante il parto.

La codeina non deve essere utilizzata durante le ultime fasi del parto e durante il parto di un neonato prematuro. Allattamento Paracetamolo e Codeina Accord Healthcare è controindicato durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). La codeina e il paracetamolo vengono escreti nel latte materno. La codeina è parzialmente metabolizzata dal citocromo P450 2D6 (CYP2D6) in morfina, che viene escreta nel latte materno. Se le madri che allattano sono metabolizzatori ultrarapidi del CYP2D6, nel loro latte materno possono essere presenti livelli più elevati di morfina. Ciò può provocare sintomi di tossicità da oppioidi sia nella madre che nel bambino allattato con latte materno. Anche a dosi terapeutiche possono verificarsi eventi avversi pericolosi per la vita o morte neonatale. Fertilità Non sono noti effetti di paracetamolo/codeina sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Paracetamolo e Codeina Accord Healthcare può causare sonnolenza, disturbi della coordinazione visomotoria e dell'acuità visiva, compromettendo la capacità mentale e/o fisica necessaria per l'esecuzione di compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate sembrano più evidenti nei pazienti ambulatoriali rispetto a quelli non ambulatoriali e alcuni di questi effetti possono essere alleviati se il paziente si sdraia. La frequenza utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); Comune (da ≥ 1/100 a < comprese segnalazioni isolate; Non nota: la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Codeina Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune (≥ Non nota (La frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Patologie del sistema nervoso Capogiro, sedazione, cefalea Confusione, crisi epilettiche, sonnolenza Patologie dell'occhio La miosi, la coordinazione visomotoria e l'acuità visiva possono essere influenzate negativamente in modo dose-dipendente a dosi più elevate o in pazienti particolarmente sensibili. Disturbi psichiatrici Disforia, euforia Stato confusionale, l'uso a lungo termine comporta anche il rischio di tossicodipendenza. Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Respiro affannoso Depressione respiratori

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune (≥ Non nota (La frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) Patologie gastrointestinali Nausea, vomito stipsi, dolore addominale Bocca secca Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, eruzione cutanea, orticaria Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Patologie vascolari Ipotensione Paracetamolo Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune (≥1/10) Raro (≥1/10,000 a <1/1000) Molto raro (< 1/10000) Non nota (La frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema emolinfopoietico Disturbi piastrinici, disturbi delle cellule staminali, discrasia sanguigna Trombocitopenia Neutropenia Leucopenia Anemia emolitica Agranulocitosi Anemia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità incluso eruzione cutanea (escluso angioedema) Shock anafilattico, angioedema Patologie del sistema nervoso Tremore NAS, cefalea NAS Vertigine Patologie dell’occhio Visione anormale Disturbi psichiatriche Depressione NAS, confusione, allucinazioni Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Edema della laringe Broncospasmo (più probabile negli asmatici sensibili all’aspirina o altri FANS) Patologie gastrointestinali Emorragia NAS dolore addominale NAS, diarrea NAS nausea, vomito Effetti gastrointestinal

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune (≥1/10) Raro (≥1/10,000 a <1/1000) Molto raro (< 1/10000) Non nota (La frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) Patologie cutanee e sottocutanee Sudorazione, porpora, angioedema Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni cutanee gravi . Eritema, orticaria, eruzione cutanea Necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), pustolosi esantematica acuta generalizzata, eruzione fissa da farmaci Patologie renali e urinarie Piuria sterile (urina torbida) e effetti collaterali renali Patologie cardiache Edema Patologie epatobiliari Epatite citolitica, che può portare a insufficienza epatica acuta, necrosi epatica, ittero Epatotossicità Epatite citolitica, che può portare all’insufficienza epatica acuta Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Capogiro (escluse vertigine), malessere, piressia, sedazione, farmaco interazione NAS. Reazione di ipersensibilità (richiedendo interruzione di trattamento) Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Overdose e avvelenamento Disturbi del metabolismo e nutrizione Ipoglicemia Piroglutammicoacidosi, in pazienti con fattori predisponenti alla deplezione di glutatione, Acidosi metabolica con gap anionico elevato. Descrizione di reazioni avverse selezionate Acidosi metabolica con gap anionico elevato In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione.

La codeina può causare depressione respiratoria soprattutto in caso di sovradosaggio e in pazienti con funzionalità respiratoria compromessa (vedere paragrafo 4.9). Sono stati documentati danni epatici associati all'uso terapeutico del paracetamolo; la maggior parte dei casi si è verificata in concomitanza con l'abuso cronico di alcol. È noto che l'uso regolare e prolungato di codeina porta alla dipendenza e quando il trattamento viene interrotto possono verificarsi sintomi di irrequietezza e irritabilità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Codeina Gli effetti del sovradosaggio da codeina vengono potenziati dall'ingestione simultanea di alcol e psicofarmaci. Sintomi Può svilupparsi depressione del sistema nervoso centrale, inclusa depressione respiratoria, ma è improbabile che sia severa a meno che non siano stati assunti insieme altri agenti sedativi, compreso l'alcol, o che il sovradosaggio sia molto elevato. Le pupille possono avere dimensioni puntiformi; nausea e vomito sono comuni. Sono possibili ipotensione, eruzione cutanea, prurito, atassia, edema polmonare (più raro). L'ingestione di dosi molto elevate può causare un’iniziale eccitazione, ansia, insonnia seguita in alcuni casi da sonnolenza, areflessia che progredisce fino allo stupore o al coma, cefalea , miosi, alterazioni della pressione sanguigna, aritmie, bocca secca , reazioni di ipersensibilità, pelle fredda e umida, bradicardia , tachicardia, convulsioni, disturbi gastrointestinali, nausea, vomito e depressione respiratoria. L'intossicazione severa può portare ad apnea, collasso circolatorio, arresto cardiaco e morte. Trattamento Assistenza respiratoria: deve includere misure generali sintomatiche e di supporto, tra cui il mantenimento della pervietà delle vie aeree e il monitoraggio dei segni vitali fino alla stabilizzazione. Si deve prendere in considerazione il carbone attivo in un adulto che abbia ingerito entro un'ora dall'ingestione più di 350 mg o in un bambino che abbia ingerito più di 5 mg/kg. Somministrare naloxone in caso di coma o depressione respiratoria. Il naloxone è un antagonista competitivo e ha una breve emivita; quindi, possono essere necessarie dosi elevate e ripetute in un paziente gravemente avvelenato. Monitorare per almeno quattro ore dopo l'ingestione, o per 8 ore se è stata assunta una preparazione a rilascio prolungato. Paracetamolo Il sovradosaggio di paracetamolo può provocare danno epatico che può essere fatale. Sintomi Commentato [GF1]: In accordo al commo

I sintomi generalmente compaiono entro le prime 24 ore e possono comprendere: nausea, vomito, anoressia, pallore e dolore addominale, oppure i pazienti possono essere asintomatici. Il sovradosaggio di paracetamolo può causare necrosi delle cellule epatiche che può indurre una necrosi completa e irreversibile, con conseguente insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica, coagulazione intravascolare disseminata ed encefalopatia che può portare al coma e alla morte. Contemporaneamente, sono stati osservati livelli aumentati delle transaminasi epatiche (AST, ALT), lattato deidrogenasi e bilirubina insieme a livelli aumentati di protrombina che possono manifestarsi da 12 a 48 ore dopo la somministrazione. Il danno epatico è più probabile nei pazienti che hanno assunto quantità di paracetamolo superiori a quelle raccomandate. Si ritiene che quantità eccessive di metabolita tossico si leghino irreversibilmente al tessuto epatico. Alcuni pazienti possono essere maggiormente a rischio di danni al fegato dovuti alla tossicità del paracetamolo: I fattori di rischio includono: - Pazienti con malattie del fegato - Pazienti anziani - Bambini piccoli - Pazienti in trattamento a lungo termine con carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, primidone, rifampicina, erba di San Giovanni o altri farmaci che inducono gli enzimi epatici. - Pazienti che assumono regolarmente etanolo in eccesso rispetto alle quantità raccomandate - Pazienti con carenza di glutatione, ad es. disturbi alimentari, fibrosi cistica, infezione da HIV, inedia, cachessia Può anche svilupparsi insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta. Sono state segnalate anche aritmie cardiache e pancreatite. Procedura di emergenza Immediato trasferimento in ospedale. Prelievo di sangue per determinare la concentrazione plasmatica iniziale di paracetamolo. Nel caso di un singolo sovradosaggio acuto, la concentrazione plasmatica di paracetamolo deve essere misurata 4 ore dopo l'ingestione. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di carbone attivo se il sovradosaggio di paracetamolo è avvenuto nell'ora precedente. L'antidoto N-acetilcisteina deve essere somministrato il prima possibile in accordo con le linee guida terapeutiche nazionali. Deve essere attuato un trattamento sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oppioidi in combinazione con analgesici non oppioidi, codeina e paracetamolo codice ATC: N02AJ06 Il paracetamolo è un analgesico che agisce perifericamente, probabilmente bloccando la generazione di impulsi a livello dei chemiorecettori sensibili alla bradichinina che evocano il dolore. Sebbene sia un inibitore della prostaglandina sintetasi, il sistema della sintetasi del SNC piuttosto che di quella periferia sembra essere più sensibile ad esso. Questo potrebbe spiegare la mancanza di un'apprezzabile attività antinfiammatoria da parte del paracetamolo. Il paracetamolo mostra anche attività antipiretica. Commentato [GF2]: In accordo a MedDR

La codeina è un analgesico ad azione centrale debole. La codeina esercita il suo effetto attraverso i recettori oppioidi μ, sebbene la codeina abbia una bassa affinità per questi recettori e il suo effetto analgesico è dovuto alla sua conversione in morfina. La codeina, in particolare in combinazione con altri analgesici come il paracetamolo, si è dimostrata efficace nel dolore nocicettivo acuto.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo la somministrazione orale di due compresse effervescenti (cioè, una dose di paracetamolo 1000 mg e codeina fosfato 60 mg), le concentrazioni plasmatiche massime medie di paracetamolo e codeina erano rispettivamente di 20,4 μg/mL e 218,8 ng/mL. I tempi medi per raggiungere le concentrazioni plasmatiche massime sono state di 0,34 ore per il paracetamolo e di 0,42 ore per la codeina. L'AUC media per le 10 ore successive alla somministrazione è stata di 50,0 μg.mL-1.h per il paracetamolo e di 450,0 ng.mL-1.h per la codeina. Le biodisponibilità di paracetamolo e codeina quando somministrati in associazione sono simili a quelle di quando vengono somministrati separatamente.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità del paracetamolo per la riproduzione e lo sviluppo. Il paracetamolo e la codeina non sono risultati genotossici nei test convenzionali di genotossicità. Non sono disponibili ulteriori dati non-clinici rilevanti su paracetamolo e codeina che si aggiungano alle informazioni fornite in altre sezioni di questo RCP.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido citrico (E 330) Sorbitolo (E420) Bicarbonato di sodio (E 500 (II)) Povidone (E 1201) Simeticone Carbonato di sodio (E 500 (I)) Saccarina sodica (E 954) Polietilenglicole (E 1521) Dosaggio 500 mg / 30 mg Aroma Limone (contiene maltodestrina di mais, gomma di acacia (gomma arabica, E414), sostanze aromatizzanti naturali, preparati aromatizzanti, sostanze aromatizzanti, alfa-tocoferolo (E307))

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni in strip Surlyn (striscia laminata a base di carta semplice a 4 strati, 50 g/m² di carta sul lato esterno/12 g/m² di estrusione di PE/9 μ di alluminio/23 g/m² di surlyn sul lato interno) { Surlyn è un copolimero di etilene e acido metacrilico utilizzato come materiale di imballaggio}: contenente: 4, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, , 28, 30, 32, 36, 40, 50, 60, 90 e 100 compresse Per la Francia: 4, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcellona, Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 051050019 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 4 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050021 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 8 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050033 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 10 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050045 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 12 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050058 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 14 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050060 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 16 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050072 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 20 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050084 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 24 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050096 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 28 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050108 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 30 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050110 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 32 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050122 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 36 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLY

AIC 051050134 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 40 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050146 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 50 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050159 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 60 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050161 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 90 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN AIC 051050173 “500 MG/30 MG COMPRESSE EFFERVESCENTI” 100 COMPRESSE IN STRIP CARTA/PE/AL/SURLYN

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 febbraio 2025 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Febbraio 2026