TACHIDOL

1. Denominazione del medicinale

TACHIDOL 500 mg/30 mg granulato effervescente TACHIDOL 500 mg/30 mg compresse effervescenti TACHIDOL 500 mg/30 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni bustina contiene: paracetamolo 500 mg e codeina fosfato 30 mg. Ogni compressa effervescente contiene: paracetamolo 500 mg e codeina fosfato 30 mg. Ogni compressa contiene: paracetamolo 500 mg e codeina fosfato 30 mg. Eccipienti con effetti noti: granulato effervescente: maltitolo, sodio e aspartame compresse effervescenti: sorbitolo, sodio e aspartame compresse rivestite con film: lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti vedere sezione 6.1.

3. Forma farmaceutica

Granulato effervescente Granulato bianco. Compresse effervescenti Compressa di colore bianco-biancastro, rotonda con linea divisoria su un solo lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali. Compresse rivestite con film Compresse di colore bianco-biancastro, di forma allungata con linea divisoria su un solo lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

La combinazione paracetamolo e codeina è indicata nel trattamento sintomatico del dolore da moderato a severo che non risponde al trattamento con analgesici non-oppioidi utilizzati da soli. Codeina è indicata nei pazienti di età superiore ai 12 anni per il trattamento del dolore moderato acuto che non è adeguatamente controllato da altri analgesici come il paracetamolo o l’ibuprofene (da solo).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

TACHIDOL non deve essere assunto da bambini di età inferiore ai 12 anni, a causa del rischio di gravi problemi respiratori. Posologia BUSTINE ADULTI E BAMBINI AL DI SOPRA DEI 12 ANNI: 1-2 bustine secondo necessità, fino a 3 volte al giorno. Tachidol granulato effervescente va sciolto in mezzo bicchiere d'acqua ed assunto ad intervalli di almeno 4 ore. COMPRESSE EFFERVESCENTI ADULTI E BAMBINI AL DI SOPRA DEI 12 ANNI: 1 - 2 compresse effervescenti secondo necessità, fino a 3 volte al giorno. Tachidol compresse effervescenti va assunto ad intervalli di almeno 4 ore. Le compresse effervescenti devono essere sciolte in un bicchiere d’acqua. COMPRESSE RIVESTITE CON FILM ADULTI E BAMBINI AL DI SOPRA DEI 12 ANNI: 1-2 compresse secondo necessità, fino a 3 volte al giorno.

Tachidol compresse va assunto ad intervalli di almeno 4 ore. Obiettivi e interruzione del trattamento Prima di iniziare il trattamento con TACHIDOL, devono essere concordati con il paziente una strategia di trattamento, che includa la durata e gli obiettivi del trattamento, nonché un piano per la fine del trattamento, in conformità alle linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento deve essere mantenuto un contatto frequente tra medico e paziente, per valutare la necessità di continuare il trattamento, considerare la sua interruzione e, se necessario, per adeguare i dosaggi. Quando un paziente non ha più necessità di una terapia con la codeina, può essere consigliabile ridurre, gradualmente, la dose al fine di prevenire i sintomi di astinenza. In assenza di un adeguato controllo del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della patologia sottostante (vedere paragrafo 4.4). Durata del trattamento Il farmaco non deve essere assunto per più di 3 giorni. Il trattamento con TACHIDOL deve essere limitato alla durata minima necessaria. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Qualora non sia raggiunto un efficace sollievo dal dolore, si deve consigliare ai pazienti/a chi si prende cura di loro di consultare un medico. Popolazione pediatrica Bambini di età inferiore ai 12 anni Codeina non deve essere usata nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppioidi in ragione del variabile e imprevedibile metabolismo della codeina in morfina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Bambini di età inferiore a 12 anni. Pazienti affetti da grave anemia emolitica. Grave insufficienza epatocellulare e patologie epatiche in fase attiva. Insufficienza respiratoria. Soggetti affetti da fenilchetonuria (vedere paragrafo 4.4). Pazienti pediatrici (fino a 18 anni di età) che si sottopongono a interventi di tonsillectomia e/o adenoidectomia per la sindrome delle apnee ostruttive del sonno a causa di un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza (vedere il paragrafo 4.6) Nelle donne durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Nei pazienti per i quali è noto che sono metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Dosi elevate o prolungate del prodotto possono provocare un’epatopatia ad alto rischio e alterazioni, anche gravi, a carico del rene e del sangue (paracetamolo) o dipendenza (codeina). In caso di reazioni allergiche si deve sospendere la somministrazione. Nelle persone anziane l'uso prolungato degli alcaloidi dell'oppio può aggravare una preesistente patologia (cerebrale, vescicale, ecc.). Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) In caso di somministrazione ripetuta di oppioidi come TACHIDOL, possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). L’uso ripetuto di TACHIDOL può portare a OUD. Una dose più elevata e una più lunga durata del trattamento con oppioidi può aumentare il rischio di sviluppare OUD. L’abuso o l’uso errato intenzionale di TACHIDOL può determinare sovradosaggio e/o la morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con un’anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) d

3 disturbi da uso di sostanze (incluso disturbo da uso di alcol), negli utilizzatori di tabacco o nei pazienti con un’anamnesi personale di altri disturbi della salute mentale (ad es., depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con TACHIDOL e durante il trattamento, con il paziente devono essere concordati gli obiettivi del trattamento e un piano per la sua interruzione (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento, inoltre, il paziente deve essere informato dei rischi e dei segni di OUD. È necessario consigliare ai pazienti di contattare il medico, nel caso tali segni si manifestassero. I pazienti dovranno essere monitorati per i segni di comportamento di ricerca di sostanza d’abuso (ad es., richieste troppo anticipate di rinnovo della prescrizione). Ciò include la rivalutazione circa l’uso di oppioidi concomitanti e di farmaci psico-attivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione un consulto con uno specialista delle dipendenze. Anziani I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di effetti indesiderati associati all’uso di oppioidi, come depressione respiratoria e costipazione. Per i pazienti anziani è raccomandata una dose iniziale inferiore alla dose abituale per gli adulti. I pazienti anziani hanno anche una maggiore probabilità di uso di farmaci concomitanti, e ciò aumenta il rischio di interazioni farmacologiche. Somministrare con cautela nei soggetti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30ml/min) o epatica. In tali casi è consigliabile distanziare le dosi di almeno 8 ore. Usare con cautela in caso di alcoolismo cronico, eccessiva assunzione di alcol (3 o più bevande alcoliche al giorno), anoressia, bulimia o cachessia, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), disidratazione, ipovolemia. Durante il trattamento con paracetamolo prima di assumere qualsiasi altro farmaco controllare che non contenga lo stesso principio attivo, poiché se il paracetamolo è assunto in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse. È opportuno, per la presenza di codeina, non assumere bevande alcoliche; la codeina può provocare aumento dell’ipertensione intracranica. Effetti di classe degli oppioidi Effetti sul sistema nervoso centrale Gli effetti degli oppioidi sul sistema nervoso centrale possono causare depressione respiratoria grave e potenzialmente fatale. Gli effetti depressivi degli oppioidi sul sistema nervoso centrale, tra cui la depressione respiratoria e la sedazione, devono essere considerati in caso di accertata o sospetta patologia intracranica, come trauma cranico o altre lesioni intracraniche. Questi effetti sul sistema nervoso centrale possono anche complicare la valutazione neurologica. Gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con epilessia, a causa della loro capacità di abbassare la soglia convulsiva. L'uso prolungato di analgesici, inclusi gli oppioidi, aumenta il rischio di cefalea da abuso di farmaci. La terapia con oppioidi, in particolare l'uso cronico, può indurre iperalgesia in alcuni individui. Potrebbe essere indicata una riduzione della dose o una revisione del trattamento. L'uso concomitante di alcol e codeina può potenziare la depressione del sistema nervoso centrale: l'assunzione di alcol durante il trattamento con Tachidol non è raccomandato. Effetti gastrointestinali La costipazione è un effetto indesiderato della terapia con oppioidi e richiede un monitoraggio della funzione intestinale. Nausea e vomito sono inoltre effetti indesiderati della terapia con oppioidi, difficilmente i pazienti possono sviluppare tolleranza. La somministrazione di oppioidi può nascondere i sintomi di condizioni addominali acute. Patologie epatobiliar

La codeina può causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento del rischio di sintomatologia livello del tratto biliare e di pancreatite. Pertanto, nei pazienti con pancreatite e malattie del tratto biliare, codeina/paracetamolo deve essere somministrato con cautela. Effetti respiratori Gli oppioidi provocano depressione respiratoria a causa dei loro effetti depressivi sul sistema nervoso centrale. Il rischio di depressione respiratoria può essere aumentato dall'uso concomitante di farmaci e da fattori farmacogenetici. Tachidol deve essere usato con cautela nei pazienti con asma. Gli oppioidi, in particolare la morfina e i suoi derivati, possono provocare il rilascio di istamina. In presenza di tosse che produce catarro, la codeina può impedirne l’espettorazione. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta, in modo dose-dipendente, il rischio di apnea centrale nel sonno (CSA). Nei pazienti che presentano apnea centrale nel sonno (CSA), prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale degli oppioidi. Effetti dermatologici Il prurito è un effetto indesiderato della terapia con oppioidi. Effetti ormonali Gli oppioidi possono causare una riduzione dei livelli di ormoni e devono essere usati con cautela nei pazienti con disturbi ormonali. Effetti immunologici Alcuni oppioidi, tra cui la morfina, possono avere un effetto inibitorio sulla funzione immunologica. Il significato clinico di questo effetto non è definito. Effetti muscoloscheletrici Durante la terapia con oppioidi possono verificarsi rigidità muscolare e mioclono. Effetti urogenitali Gli oppioidi possono causare ritenzione urinaria riducendo il tono della muscolatura liscia della vescica e la consapevolezza della distensione della vescica, ed inibendo il riflesso della minzione. Pertanto, gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con stenosi uretrale o ipertrofia prostatica. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Pazienti con ipovolemia o ipotensione che ricevono oppioidi devono essere monitorati per i potenziali effetti emodinamici. Tolleranza Con l'uso prolungato di oppioidi può verificarsi riduzione dell’efficacia analgesica, o tolleranza. La tolleranza crociata tra gli oppioidi non è completa e la tolleranza può svilupparsi a gradi diversi per oppioidi diversi. Come con altri oppioidi, in caso di non sufficiente controllo del dolore in risposta a un aumento della dose di codeina, deve essere presa in considerazione la possibilità di iperalgesia indotta da oppioidi. Potrebbe essere indicata una riduzione della dose o una revisione del trattamento. Nei pazienti che hanno subito l’asportazione della colecisti, la codeina può indurre dolore addominale biliare o pancreatico acuto, generalmente associato con anomalie nei test di laboratorio, indicative di spasmo dello sfintere d

Oddi. Pertanto, nei pazienti con pancreatite e malattie del tratto biliare, medicinali contenenti codeina devono essere somministrati con cautela. Usare con cautela nei soggetti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare Tachidol a qualsiasi altro farmaco (vedere anche il paragrafo 4.5.). Tachidol granulato effervescente contiene: - maltitolo: pazienti affetti da rari problemi ereditari d’intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale; - 12,3 mmoli (282,9 mg) di sodio per bustina equivalente al 14% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto; - aspartame, una fonte di fenilalanina. Può essere dannoso a chi è affetto da fenilchetonuria (vedere il paragrafo 4.3) Non sono disponibili studi né non-clinici né clinici sull’uso di aspartame nei bambini al di sotto delle 12 settimane di età. Tachidol compresse effervescenti contiene: - sorbitolo, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale. - 15,2 mmoli (349 mg) di sodio per compressa effervescente equivalente al 17,5 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. - aspartame, una fonte di fenilalanina. Può essere dannoso a chi è affetto da fenilchetonuria (vedere il paragrafo 4.3). Non sono disponibili studi né non-clinici né clinici sull’uso di aspartame nei bambini al di sotto delle 12 settimane di età. Tachidol compresse rivestite con film contiene: lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o dal malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Metabolizzatori ultrarapidi e intossicazione da morfina-Metabolismo CYP2D6 La codeina viene metabolizzata dall’enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo. Se un paziente ha una carenza o gli manca completamente questo enzima un sufficiente effetto analgesico non sarà ottenuto. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore vasto o ultrarapido vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. Questi pazienti convertono codeina in morfina rapidamente con conseguente incremento dei livelli sierici di morfina attesi. Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupilla miotica, nausea, vomito, costipazione e mancanza di appetito. Nei casi più gravi questo può comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultrarapidi in diverse popolazioni sono riassunti di seguito: Popolazione Prevalenza% Africani/Etiopi 29% Africani Americani 3,4% a 6,5% Asiatici 1,2% a 2% Caucasici 3,6% a 6,5% Greci 6,0% Ungheresi 1,9% Nord Europei 1-2% Uso post-operatorio nei bambini In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini post-intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l’apnea ostruttiva del sonno, ha indotto a rari, ma pericolosi per la vita, eventi avversi tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all’intern

6 dell’intervallo di dose appropriato; tuttavia, vi erano evidenze che questi bambini fossero ultra-rapidi o forti metabolizzatori nella loro capacità di metabolizzare codeina in morfina. Bambini con funzione respiratoria compromessa La codeina non è raccomandata per l’uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina. Rischio dall’uso concomitante di farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L’uso concomitante di Tachidol e farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci sedativi dovrebbe essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili trattamenti alternativi. Se è stata presa la decisione di prescrivere Tachidol insieme a medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato informare i pazienti e i loro familiari di tener conto di questi sintomi (vedere sezione 4.5). Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica in pazienti con malattie gravi, quali compromissione renale severa e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o e altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il paracetamolo può aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati se somministrato contemporaneamente ad altri farmaci. L'assorbimento per via orale del paracetamolo dipende dalla velocità dello svuotamento gastrico. La somministrazione concomitante di farmaci che aumentano (ad es. procinetici) la velocità dello svuotamento gastrico può determinare un aumento della biodisponibilità del prodotto. La somministrazione concomitante di colestiramina riduce l'assorbimento del paracetamolo. L'assunzione contemporanea di paracetamolo e cloramfenicolo può indurre un aumento dell’emivita del cloramfenicolo, con il rischio di elevarne la tossicità. La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell’acido fosfotungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosio-ossidasi-perossidasi). Nel corso di terapie con anticoagulanti orali si possono verificare modifiche dell’INR, che possono portare a modificare il dosaggio assunto. Farmaci induttori delle monoossigenasi Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle monossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimmide, fenobarbital, carbamazepina). Lo stesso vale nei casi di etilismo e nei pazienti trattati con zidovudina. Fenitoina La somministrazione concomitante di fenitoina può risultare in una diminuita efficacia del paracetamolo ed in un aumentato rischio di epatotossicità. I pazienti in trattamento con fenitoina devono evitare l’assunzione di dosi elevate e/o croniche di paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati in caso di evidenza di epatotossicità. Probeneci

Il probenecid causa una riduzione di almeno due volte della clearance del paracetamolo attraverso l’inibizione della sua coniugazione con acido glicuronico. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di paracetamolo se somministrato contemporaneamente al probenecid. Salicilamide La salicilammide può prolungare l’emivita di eliminazione (t1/2) del paracetamolo. Associazioni controindicate • agonisti e antagonisti della morfina (buprenorfina, nalbufina, pentazocina) in funzione del ridotto effetto analgesico dovuto al blocco competitivo dei recettori, con rischio di insorgenza di sindrome da rigetto • alcool l’alcool aumenta l’effetto sedativo degli analgesici morfinici. Lo stato di ridotta allerta può rendere pericoloso guidare e usare macchinari • Naltrexone Vi è un rischio di ridotto effetto analgesico. Il dosaggio dei derivati della morfina deve essere aumentato se necessario. Associazioni da valutare • Altri analgesici agonisti della morfina (alfentanil, destromoramide, destropropossifene, fentanyl, diidrocodeina, idromorfone, morfina, ossicodone, petidina, fenoperidina, remifentanil, sufentanil, tramadolo), farmaci antitussivi morfino-simili (destrometorfano, noscapina, folcodina), farmaci morfinici soppressori della tosse (codeina, etimorfina), barbiturici, metadone Aumentato rischio di depressione respiratoria che può essere fatale in caso di sovradosaggio. • Altri farmaci ad azione sedativa: derivati della morfina (analgesici, soppressori della tosse e trattamenti di sostituzione), neurolettici, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine (meprobamato), ipnotici, antidepressivi sedativi (amitriptilina, doxepina, mirtazapina, mianserina, trimipramina), antistaminici H1 ad azione sedativa, farmaci antipertensivi ad azione centrale, baclofene e talidomide. Si può verificare sedazione, aumento dell’azione depressiva a livello centrale. Lo stato di vigilanza alterato può rendere pericoloso guidare o usare macchinari (vedere 4.7). • Medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L’uso concomitante di TACHIDOL con medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati come gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) può causare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o la morte a causa dell’effetto additivo depressivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4). • Si deve prestare attenzione quando il paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina poiché l'assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). Anticolinergici La somministrazione concomitante di anticolinergici con oppioidi, tra cui la codeina, può aumentare l'inibizione della funzione intestinale e aumentare il rischio di stasi intestinale.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

L’esperienza clinica con l’uso di paracetamolo durante la gravidanza e l’allattamento è limitata. Gravidanza Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indicano né tossicità malformativa, né fetale/neonatale del paracetamolo. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile. Nelle pazienti in gravidanza, la posologia raccomandata e la durata del trattamento devono essere strettamente osservate.

L'uso materno di codeina nel terzo trimestre è stato associato con sindrome neonatale caratterizzata da sintomi da astinenza da oppioidi che includono irrequietezza, pianto eccessivo, tremori, ipertonia, tachipnea, piressia, vomito e diarrea. Per quanto attiene la presenza di codeina, se il farmaco è assunto al termine della gravidanza, vanno tenute in considerazione le sue caratteristiche morfinomimetiche (rischio teorico di depressione respiratoria nei neonati in caso di assunzione di alte dosi prima della nascita, rischio di sindrome di astinenza in caso di somministrazione cronica al termine della gravidanza). Nella pratica clinica, sebbene in alcuni casi campione sia stato dimostrato un incremento del rischio di malformazioni cardiache, la maggior parte degli studi epidemiologici escludono il rischio di malformazioni. Studi condotti su animali hanno dimostrato un effetto teratogeno. Allattamento Codeina non deve essere usata durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). La codeina passa nel latte materno. Alle normali dosi terapeutiche codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a dosi molto basse ed è improbabile che possa influenzare negativamente il lattante. Tuttavia, se il paziente è un ultrarapido metabolizzatore del CYP2D6, livelli più elevati di metabolita attivo, morfina, possono essere presenti nel latte materno e in rarissimi casi, possono provocare sintomi di tossicità da oppioidi nel neonato, che possono essere fatali. E’ stato riportato un caso di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno la cui madre era una metabolizzatrice ultra-rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il prodotto può causare sonnolenza ed è pertanto consigliabile astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Con l’uso del paracetamolo sono state segnalate reazioni cutanee di vario tipo e gravità inclusi i casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica. A dosi terapeutiche, gli effetti indesiderati correlati alla codeina sono paragonabili a quelli degli altri oppioidi, sebbene siano più rari e più modesti. Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di TACHIDOL organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Sono state utilizzate le seguenti scale di valori di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Effetti indesiderati Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Trombocitopenia1 , leucopenia1 , anemia1 agranulocitosi1 , neutropenia1,2 Disturbi del sistema immunitario Non nota Shock anafilattico1 reazione da ipersensibilità2 Disturbi psichiatrici Non nota Disforia2 , euforia2 , allucinazione1,2 , abuso di farmaci1,2 dipendenza da droghe1,2 Patologie del sistema nervoso Non nota Sonnolenza1,2 , sedazione2 , mioclono1,2, parestesia1,2, sincope1,2, tremore1,2 Patologie dell’occhio Non nota Miosi2 Patologie dell'orecchio e del labirinto Non nota Vertigini1,2 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Edema della laringe1 , depressione respiratoria1,2 , broncospasmo2 , dispnea 1,2 Patologie gastrointestinali Non nota Reazione gastrointestinale1 , stipsi2 , nausea2 , vomito2 ,

9 sindrome addominale acuta2 (di tipo biliare o pancreatico, che suggeriscono spasmo dello sfintere di Oddi*), pancreatite2 , Patologie epatobiliari Non nota Epatite1 , colica biliare1,2 , disfunzione dello sfintere di Oddi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota Eritema multiforme1 , sindrome di Stevens Johnson1 , necrolisi epidermica1 , angioedema1 , prurito2 , orticaria2 , eruzione cutanea2 Patologie renali e urinarie Non nota Insufficienza renale acuta1 , nefrite interstiziale1 , ematuria1 , anuria1 , ritenzione urinaria2 Esami diagnostici Non nota Prove di funzionalità epatica alterate1 , INR aumentato1,2, IRN diminuito1,2 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Acidosi metabolica con gap anionico elevato (1) Effetti indesiderati correlati al paracetamolo (2) Effetti indesiderati correlati alla codeina * in particolare, nei pazienti che sono stati sottoposti a colecistectomia Dipendenza da sostanze d’abuso L’uso ripetuto di TACHIDOL può causare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuale del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Descrizione di reazioni avverse selezionate Acidosi metabolica con gap anionico elevato In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni cutanee gravi. In caso di sovradosaggio, il paracetamolo può provocare citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi massiva e irreversibile. A dosaggi superiori a quelli terapeutici vi è un rischio di dipendenza e sindrome da astinenza a seguito di un’improvvisa interruzione della somministrazione che può essere osservata sia nei pazienti sia nei neonati nati da madri codeina-dipendenti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Paracetamolo Esiste il rischio di intossicazione, specialmente nei pazienti con malattie epatiche, in caso di alcolismo cronico, nei pazienti affetti da malnutrizione cronica e nei pazienti che ricevono induttori enzimatici. In questi casi il sovradosaggio può essere fatale. L'intossicazione acuta si manifesta con nausea, vomito, anoressia, pallore, dolori addominali, malessere, sudorazione: tali sintomi compaiono in genere entro le prime 24 ore.

Il paracetamolo, assunto in dosi elevate di gran lunga superiori a quelle comunemente consigliate, può provocare citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi completa e irreversibile, che comporta insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia, che possono portare al coma ed alla morte. Contemporaneamente, si osservano aumentati livelli delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattico deidrogenasi e della bilirubina, insieme ad una diminuzione del valore della protrombina, che può mostrarsi da 12 a 48 ore dopo la somministrazione. Sintomi clinici di danno epatico si manifestano di solito già dopo uno o due giorni, e raggiungono il massimo dopo 3-4 giorni. Misure di emergenza: • Ospedalizzazione immediata • Prima di iniziare il trattamento prelevare un campione di sangue per determinare i livelli plasmatici di paracetamolo, il prima possibile, ma non prima di 4 ore dopo il sovradosaggio • Eliminazione rapida del paracetamolo tramite lavanda gastrica • Il trattamento in seguito ad un sovradosaggio include la somministrazione dell’antidoto l’N-acetilcisteina (NAC) per via endovenosa od orale, se possibile entro 8 ore dall’ingestione. L’N-acetilcisteina può, tuttavia, dare un certo grado di protezione anche dopo 16 ore. La posologia è di 150 mg/kg/e.v. in soluzione glucosata in 15 minuti, poi 50 mg/kg nelle 4 ore successive e 100 mg/kg nelle 16 ore successive, cioé un totale di 300 mg/kg in 20 ore. • Trattamento sintomatico Devono essere effettuati dei test epatici all’inizio del trattamento, che saranno ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche ritornano nella norma in una o due settimane con piena ripresa della funzionalità epatica. Nei casi molto gravi, tuttavia, può essere necessario il trapianto epatico. Codeina Al fine di evitare il rischio di sovradosaggio o di effetti indesiderati gravi, controllare che altri farmaci somministrati (con o senza prescrizione medica) non contengano oppioidi o altri depressori del sistema nervoso centrale. Segnali negli adulti: i sintomi sono rappresentati da depressione acuta dei centri respiratori (cianosi, ridotta funzionalità respiratoria), sonnolenza, rash, prurito, vomito, atassia, edema polmonare (raro). Segnali nei bambini (dose tossica: 2 mg/kg come singola dose): ridotta funzionalità respiratoria, arresto respiratorio, miosi, convulsioni, segnali di rilascio di istamina: rossore facciale e gonfiore, orticaria, collasso, ritenzione urinaria. Misure di emergenza: - Ventilazione assistita - Somministrazione di naloxone.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, alcaloidi naturali dell’oppio Codice ATC: N02AA59 La codeina è un analgesico ad azione centrale debole. Codeina esercita il suo effetto attraverso i recettori oppioidi µ, anche se la codeina ha una bassa affinità per questi recettori, e il suo effetto analgesico è dovuto alla sua conversione in morfina. Codeina, in particolare in combinazione con altri analgesici come paracetamolo, ha dimostrato di essere efficace nel dolore nocicettivo acuto. L'associazione paracetamolo-codeina possiede un’attività antalgica superiore a quella dei suoi componenti presi singolarmente, con un effetto nettamente più prolungato nel tempo. La loro azione è sinergica in quanto il paracetamolo agisce sui meccanismi biochimici centrali e periferici del dolore, mentre la codeina interagisce con i recettori oppioidi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il paracetamolo e la codeina hanno caratteristiche farmacocinetiche sovrapponibili e caratterizzate da un rapido assorbimento intestinale e da una totale biodisponibilità, da una scarsa affinità per le proteine plasmatiche ed un'altrettanto rapida distribuzione nei tessuti. Il paracetamolo viene metabolizzato a livello epatico e l'escrezione, prevalentemente urinaria, si completa entro 24 ore. Anche la codeina viene metabolizzata dal fegato ed escreta con le urine principalmente sotto forma di metaboliti inattivi glucuroconiugati. La codeina attraversa la barriera feto-placentare e passa nel latte materno. Gruppi speciali di pazienti Metabolizzatori lenti ed ultrarapidi dell’enzima CYP2D6 La codeina è metabolizzata principalmente tramite glucuroconiugazione, ma attraverso una via metabolica minore, quale l’O-demetilazione, essa viene convertita in morfina. Questa trasformazione metabolica è catalizzata dall’enzima CYP2D6. Circa il 7% della popolazione di origine caucasica presenta un deficit dell’enzima CYP2D6 dovuto a variazione genetica. Questi soggetti sono detti metabolizzatori lenti e possono non beneficiare dell’effetto terapeutico atteso poiché incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina. Viceversa, circa il 5.5% della popolazione in Europa occidentale è costituito da metabolizzatori ultra-rapidi. Questi soggetti presentano uno o più duplicati del gene CYP2D6 e quindi possono presentare concentrazioni più alte di morfina nel sangue con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse (vedi anche sezioni 4.4 e 4.6). L’esistenza di metabolizzatori ultra-rapidi va considerata con particolare attenzione nel caso di pazienti con insufficienza renale nei quali si potrebbe verificare un aumento della concentrazione del metabolita attivo morfina6-glucoronide. La variazione genetica relativa all’enzima CYP2D6 può essere accertata dal test di tipizzazione genetica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità acuta e cronica non hanno evidenziato un potenziamento negativo tra i due principi attivi, le cui caratteristiche metaboliche restano immodificate. Per il paracetamolo non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

GRANULATO EFFERVESCENTE: maltitolo, mannitolo, sodio bicarbonato, acido citrico, aroma limone, aspartame, povidone, sodio docusato. COMPRESSE EFFERVESCENTI: acido citrico, sodio bicarbonato, sodio carbonato, sorbitolo, aspartame, aroma di arancio, aroma di limone, sodio docusato, emulsione di simeticone. COMPRESSE RIVESTITE CON FILM: croscarmellosa sodica, acido stearico, povidone, silice precipitata, sodio laurilsolfato, lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio diossido (E171), Macrogol 4000.

6.2 Incompatibilità

Non sono note incompatibilità chimico-fisiche verso altri composti.

6.3 Periodo di validità

Granulato effervescente: 2 anni. Compresse effervescenti e compresse: 3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Granulato effervescente: conservare a temperatura inferiore a 25o C. Compresse effervescenti: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Conservare a temperatura inferiore a 30o C. Compresse rivestite con film: non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. La mezza compressa può essere conservata per 24 ore nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tachidol granulato effervescente: Astuccio contenente 10 bustine termosaldate bipartite in carta-alluminio-polietilene. Tachidol compresse effervescenti: Astuccio contenente due tubi in polipropilene chiusi con tappo in polietilene ciascuno dei quali contiene 8 compresse effervescenti divisibili. Tachidol compresse rivestite con film: blister opaco in PVC/PVC/alluminio: confezione da 10, 12, 16, 20 e 24 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia, 70 - 00181 ROMA

8. Numero(i) delle autorizzazioni all’immissione in commercio

TACHIDOL granulato effervescente, 10 bustine: 031825021 TACHIDOL compresse effervescenti, 16 compresse: 031825096 TACHIDOL compresse rivestite con film, 10 compresse divisibili: 031825045 TACHIDOL compresse rivestite con film, 12 compresse divisibili: 031825058 TACHIDOL compresse rivestite con film, 16 compresse divisibili: 031825060 TACHIDOL compresse rivestite con film, 20 compresse divisibili: 031825072 TACHIDOL compresse rivestite con film, 24 compresse divisibili: 031825084

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Giugno 1997/Luglio 2021.

10. Data di revisione del testo