PARACETAMOLO E CODEINA PENSA

1. Denominazione del medicinale

PARACETAMOLO E CODEINA PENSA 500 mg +30 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

PARACETAMOLO E CODEINA PENSA 500 mg + 30 mg compresse ogni compressa contiene paracetamolo 500 mg, codeina fosfato 30 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse per uso orale. PARACETAMOLO E CODEINA PENSA 500 mg +30 mg compresse: compressa divisibile di colore bianco, di forma oblunga, 18,3 mm di lunghezza e 5,5 mm di spessore. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Paracetamolo e codeina PENSA è indicato in pazienti di età superiore ai 12 anni per il trattamento del dolore moderato acuto che non è adeguatamente controllato da altri analgesici come il paracetamolo o l'ibuprofene utilizzati da soli.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Per evitare il rischio di sovradosaggio, controllare che altri farmaci somministrati (con o senza prescrizione medica) non contengano paracetamolo o codeina. 1-2 compresse a seconda dell'entità del dolore 1-3 volte al giorno ad intervalli di almeno 4 ore. In caso di grave insufficienza renale l'intervallo tra due somministrazioni deve essere di almeno 8 ore. Compromissione renale Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) l'intervallo tra due somministrazioni deve essere di almeno 8 ore. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica, la dose deve essere ridotta o l'intervallo tra due somministrazioni prolungato. La dose massima giornaliera di paracetamolo non deve superare i 2 g (4 compresse di PARACETAMOLO E CODEINA PENSA al giorno) nei seguenti casi: - adulti di peso inferiore a 50 kg - epatopatia attiva cronica o compensata, in particolare quelli con insufficienza epatica da lieve a moderata - sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia familiare) - alcolismo cronico - malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico) - disidratazione. Anziani La dose iniziale deve essere dimezzata in funzione del dosaggio raccomandato per gli adulti e può essere, successivamente, aumentato in funzione della tolleranza e dei requisiti. Popolazione pediatrica Bambini di età inferiore ai 12 anni: la codeina non deve essere usata nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppioidi, in ragione del variabile e imprevedibile metabolismo della codeina in morfina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere limitata a 3 giorni. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Qualora non sia raggiunto un efficace sollievo dal dolore, si deve consigliare ai pazienti/a chi si prende cura di loro di consultare un medico. Modo di somministrazione: Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua. Non rompere o masticare. Le compresse possono essere divise, se necessario, in due dosi uguali. Obiettivi e interruzione del trattamento Prima di iniziare il trattamento con PARACETAMOLO E CODEINA PENSA, devono essere concordati con il paziente una strategia di trattamento, che includa la durata e gli obiettivi del trattamento, nonché un piano per la fine del trattamento, in conformità alle linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento deve essere mantenuto un contatto frequente tra medico e paziente, per valutare la necessità di continuare il trattamento, considerare la sua interruzione e, se necessario, per adeguare i dosaggi. Quando un paziente non ha più necessità di una terapia con la codeina, può essere consigliabile ridurre, gradualmente, la dose al fine di prevenire i sintomi di astinenza. In assenza di un adeguato controllo del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della patologia sottostante (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Bambini di età inferiore ai 12 anni. Pazienti affetti da grave anemia emolitica. Grave insufficienza epatocellulare e patologie epatiche in fase attiva. In casi di insufficienza respiratoria, indipendentemente dal grado, in quanto la codeina ha un effetto depressivo sui centri respiratori. In tutti i pazienti pediatrici (fino a 18 anni di età) che si sottopongono a interventi di tonsillectomia e/o adenoidectomia per la sindrome delle apnee ostruttive del sonno, a causa di un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4). Nelle donne durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Nei pazienti per i quali è noto che sono metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica nei pazienti con malattie gravi, quali compromissione renale severa e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico), che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. Uso di altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi Durante il trattamento con paracetamolo, prima di assumere qualsiasi altro farmaco (con o senza prescrizione medica) controllare che non contenga lo stesso principio attivo, poiché se il paracetamolo è assunto in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse.

Paracetamolo e Codeina PENSA contiene codeina, un analgesico oppioide. Al fine di evitare il rischio di sovradosaggio o di effetti indesiderati gravi, controllare che altri farmaci somministrati (con o senza prescrizione medica) non contengano oppioidi o altri depressori del sistema nervoso centrale. Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare qualsiasi altro farmaco. Vedere anche paragrafo 4.5. Uso di dosi elevate e/o per periodi prolungati Dosi elevate o prolungate di paracetamolo possono provocare una epatopatia ad alto rischio e alterazioni, anche gravi, a carico del rene e del sangue (paracetamolo) o dipendenza (codeina). Avvertenze correlate al paracetamolo Non somministrare durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l'induzione delle monoossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (vedere paragrafo 4.5). Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela nei seguenti casi (vedere paragrafo 4.2): - pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (compresa la sindrome di Gilbert), insufficienza epatica grave (Child-Pugh > 9), epatite acuta, in trattamento concomitante con farmaci che alterano la funzionalità epatica, carenza di glucosio-6-fosfatodeidrogenasi, anemia emolitica - soggetti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) - alcolismo cronico, eccessiva assunzione di alcol (3 o più bevande alcoliche al giorno), anoressia, bulimia o cachessia, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), disidratazione, ipovolemia. Il paracetamolo può causare reazioni cutanee gravi come pustolosi esantematosa acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, che possono essere fatali. I pazienti devono essere informati circa i segni di reazioni cutanee gravi, e l'uso del farmaco deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Avvertenze correlate alla codeina Metabolismo CYP2D6 La codeina viene metabolizzata dall'enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo. Se un paziente ha una carenza o gli manca completamente questo enzima, non si otterrà un sufficiente effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore esteso o ultrarapido, vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. Questi pazienti convertono codeina in morfina rapidamente, con conseguente incremento dei livelli sierici attesi di morfina. Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupilla miotica, nausea, vomito, costipazione e mancanza di appetito. Nei casi più gravi, questo può comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. Il trattamento del sovradosaggio da morfina è descritto nel paragrafo 4.9. Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultra-rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza Africani/Etiopi 29% Africani Americani 3,4% - 6,5% Asiatici 1,2% - 2% Caucasici 3,6% - 6,5% Greci 6,0% Ungheresi 1,9% Nord Europei 1% - 2% Il rischio di intossicazione è più alto nei soggetti metabolizzatori ultra-rapidi con ridotta funzionalità renale (vedere anche paragrafo 5.2). È stato riportato un caso di intossicazione da morfina a dosi terapeutiche di codeina in un metabolizzatore ultra-rapido.

È stato inoltre riportato un caso fatale di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno, la cui madre era una metabolizzatrice ultra-rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche (vedere anche paragrafo 4.6). Patologie epatobiliari La codeina può causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento del rischio di sintomatologia livello del tratto biliare e di pancreatite. Pertanto, nei pazienti con pancreatite e malattie del tratto biliare, codeina/paracetamolo deve essere somministrato con cautela. Effetti di classe degli oppioidi Effetti sul sistema nervoso centrale Gli effetti degli oppioidi sul sistema nervoso centrale possono causare depressione respiratoria grave e potenzialmente fatale. Gli effetti depressivi degli oppioidi sul sistema nervoso centrale, tra cui la depressione respiratoria e la sedazione, devono essere considerati in caso di accertata o sospetta patologia intracranica, come trauma cranico o altre lesioni intracraniche. Questi effetti sul sistema nervoso centrale possono anche complicare la valutazione neurologica. Gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con epilessia, a causa della loro capacità di abbassare la soglia convulsiva. L'uso prolungato di analgesici, inclusi gli oppioidi, aumenta il rischio di cefalea da abuso di farmaci. Come con altri oppioidi, in caso di non sufficiente controllo del dolore in risposta a un aumento della dose di codeina, deve essere presa in considerazione la possibilità di iperalgesia indotta da oppioidi. Potrebbe essere indicata una riduzione della dose o una revisione del trattamento. L'uso concomitante di alcol e codeina può potenziare la depressione del sistema nervoso centrale: l'assunzione di alcol durante il trattamento con Paracetamolo e Codeina PENSA non è raccomandato. Effetti gastrointestinali La costipazione è un effetto indesiderato della terapia con oppioidi e richiede un monitoraggio della funzione intestinale. Nausea e vomito sono inoltre effetti indesiderati della terapia con oppioidi, difficilmente i pazienti possono sviluppare tolleranza. La somministrazione di oppioidi può nascondere i sintomi di condizioni addominali acute. Effetti respiratori. Gli oppioidi provocano depressione respiratoria a causa dei loro effetti depressivi sul sistema nervoso centrale. Il rischio di depressione respiratoria può essere aumentato dall'uso concomitante di farmaci e da fattori farmacogenetici. Paracetamolo e Codeina PENSA deve essere usato con cautela nei pazienti con asma. Gli oppioidi, in particolare la morfina e i suoi derivati, possono provocare il rilascio di istamina. In presenza di tosse che produce catarro, la codeina può impedirne l’espettorazione. Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta, in modo dose-dipendente, il rischio di apnea centrale nel sonno (CSA). Nei pazienti che presentano apnea centrale nel sonno (CSA), prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale degli oppioidi. Effetti dermatologici Il prurito è un effetto indesiderato della terapia con oppioidi. Effetti ormonali Gli oppioidi possono causare una riduzione dei livelli di ormoni e devono essere usati con cautela nei pazienti con disturbi ormonali.

Effetti immunologici Alcuni oppioidi, tra cui la morfina, possono avere un effetto inibitorio sulla funzione immunologica. Il significato clinico di questo effetto non è definito. Effetti muscoloscheletrici Durante la terapia con oppioidi possono verificarsi rigidità muscolare e mioclono. Effetti urogenitali Gli oppioidi possono causare ritenzione urinaria riducendo il tono della muscolatura liscia della vescica e la consapevolezza della distensione della vescica, ed inibendo il riflesso della minzione. Pertanto, gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con stenosi uretrale o ipertrofia prostatica. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Pazienti con ipovolemia o ipotensione che ricevono oppioidi devono essere monitorati per i potenziali effetti emodinamici. Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) In caso di somministrazione ripetuta di oppioidi come Paracetamolo e Codeina PENSA, possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). L’uso ripetuto di Paracetamolo e Codeina PENSA può portare a OUD. Una dose più elevata e una più lunga durata del trattamento con oppioidi può aumentare il rischio di sviluppare OUD. L’abuso o l’uso errato intenzionale di Paracetamolo e Codeina PENSA può determinare sovradosaggio e/o la morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con un’anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso disturbo da uso di alcol), negli utilizzatori di tabacco o nei pazienti con un’anamnesi personale di altri disturbi della salute mentale (ad es., depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Paracetamolo e Codeina PENSA e durante il trattamento, con il paziente devono essere concordati gli obiettivi del trattamento e un piano per la sua interruzione (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento, inoltre, il paziente deve essere informato dei rischi e dei segni di OUD. È necessario consigliare ai pazienti di contattare il medico, nel caso tali segni si manifestassero. I pazienti dovranno essere monitorati per i segni di comportamento di ricerca di sostanza d’abuso (ad es., richieste troppo anticipate di rinnovo della prescrizione). Ciò include la rivalutazione circa l’uso di oppioidi concomitanti e di farmaci psico-attivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione un consulto con uno specialista delle dipendenze. La tolleranza crociata tra gli oppioidi non è completa e la tolleranza può svilupparsi a gradi diversi per oppioidi diversi. La sindrome da astinenza a seguito di un'improvvisa interruzione della somministrazione può essere osservata sia nei pazienti sia nei neonati nati da madri codeina-dipendenti. Anziani I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di effetti indesiderati associati all’uso di oppioidi, come depressione respiratoria e costipazione. Per i pazienti anziani è raccomandata una dose iniziale inferiore alla dose abituale per gli adulti. I pazienti anziani hanno anche una maggiore probabilità di uso di farmaci concomitanti, e ciò aumenta il rischio di interazioni farmacologiche. Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici devono essere monitorati attentamente per la progressione di segni di depressione del sistema nervoso centrale associati alla codeina, come sonnolenza estrema e riduzione della frequenza respiratoria. In alcuni pazienti, differenze farmacogenetiche nel metabolismo della codeina possono aumentare il rischio di effetti indesiderati o ridurre la risposta alla terapia. Uso post-operatorio nei bambin

In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini post-intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l'apnea ostruttiva del sonno, ha indotto rari, ma pericolosi per la vita, eventi avversi tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all'interno dell’intervallo di dose appropriato; tuttavia vi erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultra-rapidi o estesi nella loro capacità di metabolizzare codeina in morfina. Bambini con funzione respiratoria compromessa La codeina non è raccomandata per l'uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, il che include disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina. Rischio dall’uso concomitante di farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L’uso concomitante di Paracetamolo e Codeina PENSA e farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci sedativi dovrebbe essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili trattamenti alternativi. Se è stata presa la decisione di prescrivere Paracetamolo e Codeina PENSA insieme a medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato informare i pazienti e i loro familiari di tener conto di questi sintomi (vedere sezione 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il paracetamolo può aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati se somministrato contemporaneamente ad altri farmaci. Si deve prestare attenzione quando il paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina poiché l'assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). Esami diagnostici La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell'acido fosfotungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosio-ossidasiperossidasi). Anticoagulanti L'uso concomitante di paracetamolo con cumarinici, incluso warfarin, può portare a variazioni dei valori di INR. In tali casi, deve essere effettuato un monitoraggio più rigido dei valori di INR durante l’uso concomitante e dopo l’interruzione del trattamento con paracetamolo. Nel corso di terapie con anticoagulanti orali è opportuno ridurre le dosi. Farmaci induttori delle monoossigenasi Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle monoossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimmide, fenobarbital, carbamazepina). Fenitoina La somministrazione concomitante di fenitoina può risultare in una diminuita efficacia del paracetamolo ed in un aumentato rischio di epatotossicità. I pazienti in trattamento con fenitoina devono evitare l’assunzione di dosi elevate e/o croniche di paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati in caso di evidenza di epatotossicità. Probeneci

Il probenecid causa una riduzione di almeno due volte della clearance del paracetamolo attraverso l’inibizione della sua coniugazione con acido glucuronico. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di paracetamolo se somministrato contemporaneamente al probenecid. Salicilamide La salicilamide può prolungare l’emivita di eliminazione (t1/2) del paracetamolo. Associazioni controindicate Agonisti/antagonisti ed agonisti parziali degli oppioidi L'uso con agonisti/antagonisti ed agonisti parziali degli oppioidi (buprenorfina, butorfanolo, nalbufina, nalorfina, pentazocina) può provocare un ridotto effetto analgesico, dovuto al blocco competitivo dei recettori, con rischio di insorgenza di sindrome da rigetto e sintomi di astinenza da oppioidi. Altri farmaci che vengono metabolizzati dal CYP2D6 o che inibiscono il CYP2D6 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (paroxetina, fluoxetina, bupropione e sertralina), neurolettici (clorpromazina, aloperidolo, levomepromazina, tioridazina), antidepressivi triciclici (imipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina), celecoxib, chinidina, desametasone e rifampicina possono ridurre l'effetto analgesico della codeina. Naltrexone Naltrexone, essendo un antagonista oppioide, blocca l'effetto analgesico della codeina. Vi è un rischio di ridotto effetto analgesico. Il dosaggio dei derivati della morfina deve essere aumentato se necessario. Alcol La somministrazione concomitante di alcol con analgesici oppioidi aumenta l’effetto sedativo. Lo stato di ridotta allerta può rendere pericoloso guidare e usare macchinari Associazioni da valutare Altri oppioidi L'uso concomitante di codeina con altri farmaci contenenti oppioidi, come agonisti oppioidi (alfentanil, destromoramide, destropropossifene, fentanyl, diidrocodeina, idromorfone, morfina, ossicodone, petidina, fenoperidina, remifentanil, sufentanil, tramadolo, metadone) e farmaci antitussivi morfino-simili (destrometorfano, noscapina, folcodina, codeina, etimorfina) può intensificare gli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale, tra cui sedazione e depressione respiratoria, aumentando il rischio di un sovradosaggio fatale. Altri depressori del sistema nervoso centrale Barbiturici, ipnotici, ansiolitici e antidepressivi, compresi antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della monoamino-ossidasi e benzodiazepine, possono potenziare gli effetti depressivi della codeina sul sistema nervoso centrale. L’uso concomitante di Paracetamolo e Codeina PENSA con gabapentinoidi (gabapentina e pregabalina) può provocare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o la morte (vedere paragrafo 4.4). Altri farmaci che causano sonnolenza Derivati della morfina (analgesici, soppressori della tosse e trattamenti di sostituzione), neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine (meprobramato), ipnotici, antidepressivi sedativi (amitriptilina, doxepina, mirtazapina mianserina, trimipramina), antistaminici H1 ad azione sedativa, farmaci antipertensivi ad azione centrale, baclofene e talidomide possono avere un effetto sedativo additivo con codeina. Anticolinergici La somministrazione concomitante di anticolinergici con oppioidi, tra cui la codeina, può aumentare l'inibizione della funzione intestinale e aumentare il rischio di stasi intestinale.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’esperienza clinica con l’uso di paracetamolo durante la gravidanza è limitata.

Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indicano né tossicità malformativa, né fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile. Dati prospettici su donne in gravidanza esposte a paracetamolo non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni. Non ci sono adeguati e controllati studi riproduttivi con codeina durante la gravidanza. Sebbene non vi è alcuna evidenza definitiva di malformazioni congenite nell'uomo dovute all'uso di codeina durante la gravidanza, un’associazione non può essere esclusa. L'uso materno di codeina in qualsiasi fase della gravidanza può essere associato a parto cesareo programmato, e l'uso nel terzo trimestre può essere associato ad un aumentato rischio di parto cesareo urgente ed emorragia post-partum. L'uso materno di codeina nel terzo trimestre è stato associato con sindrome neonatale caratterizzata da sintomi da astinenza da oppioidi che includono irrequietezza, pianto eccessivo, tremori, ipotonia, tachipnea, piressia, vomito e diarrea. Esiste il rischio teorico di depressione respiratoria nei neonati in caso di assunzione di alte dosi prima della nascita. La maggior parte degli studi epidemiologici escludono il rischio di malformazioni; studi su animali hanno dimostrato un effetto teratogeno. Allattamento Dopo somministrazione orale, il paracetamolo è escreto nel latte materno. È stata riportata eruzione cutanea nei lattanti. La codeina non deve essere usata durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Alle normali dosi terapeutiche, la codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a dosi molto basse, ed è improbabile che possa influenzare negativamente il lattante. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultrarapido del CYP2D6, livelli più elevati del metabolita attivo morfina possono essere presenti nel latte materno, e in rarissimi casi possono provocare sintomi di tossicità da oppioidi nel neonato, che possono essere fatali. È stato riportato un caso di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno la cui madre era una metabolizzatrice ultrarapida trattata con codeina a dosi terapeutiche. Paracetamolo e Codeina PENSA è controindicato durante l'allattamento con latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Paracetamolo e Codeina PENSA può causare sonnolenza e di ciò devono essere avvertiti i conducenti di veicoli e le persone che usano macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Con l'uso di paracetamolo sono state segnalate reazioni cutanee di vario tipo e gravità inclusi casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità quali ad esempio angioedema, edema della laringe, shock anafilattico. Inoltre, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: trombocitopenia, leucopenia, anemia, agranulocitosi, alterazioni della funzionalità epatica ed epatiti, alterazioni a carico del rene (insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, ematuria, anuria), reazioni gastrointestinali e vertigini. A dosi terapeutiche, gli effetti indesiderati correlati alla codeina sono paragonabili a quelli degli altri oppioidi, sebbene più rari e più modesti. È possibile il verificarsi di stipsi, nausea, vomito, sedazione, euforia, disforia, ritenzione urinaria, reazioni di ipersensibilità (prurito, orticaria e rash), sonnolenza e vertigini, broncospasmo, depressione respiratoria, sindrome da dolore addominale acuto, di tipo biliare o pancreatico. La tabella sottostante elenca gli effetti indesiderati, alcuni dei quali già precedentemente menzionate, associate alla somministrazione di Paracetamolo e Codeina PENSA, organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e derivanti dalla sorveglianza successiva alla commercializzazione. Sono state utilizzate le seguenti scale di valori di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per Sistemi ed Organi Secondo MedDRA Frequenza Effetti indesiderati Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Trombocitopenia1 Neutropenia1 Agranulocitosi1 Leucopenia1 Anemia1 Patologie gastrointestinali Non nota Diarrea1 Dolore addominale1 Reazioni gastrointestinali1 Stipsi2 Nausea2 Vomito2 Sindrome addominale acuta2 (di tipo biliare o pancreatico, che suggeriscono spasmo dello sfintere di Oddi3 ) Pancreatite2 Patologie epatobiliari Non nota Epatite1 Alterazione delle funzionalità epatica1 Disfunzione dello sfintere di Oddi2 Disturbi del sistema immunitario Non nota Shock anafilattico1 Angioedema1 Ipersensibilità2 Esami diagnostici Non nota INR diminuito1 INR aumentato1 Enzimi epatici aumentati1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota Orticaria2 Eritema1 Eritema multiforme1 Eruzione cutanea2 Pustolosi esantematosa acuta generalizzata1 Necrolisi tossica epidermica1 Sindrome di Stevens-Johnson1 Prurito2 Patologie vascolari Non nota Ipotensione (come sintomo di anafilassi) Patologie dell’orecchio e del labirinto Non nota Vertigini1,2 Patologie renali e urinarie Non nota Insufficienza renale acuta1 Nefrite interstiziale1 Ematuria1 Anuria1 Ritenzione urinaria2 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Edema della laringe1 Depressione respiratoria1,2 Broncospasmo2 Disturbi psichiatrici Non nota Disforia2 , euforia2 Patologie del sistema nervoso Non nota Sonnolenza1,2 , sedazione1,2 Patologie dell’occhio Non nota Miosi2 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Acidosi metabolica con gap anionico elevato 1 Effetti indesiderati legati al paracetamolo 2 Effetti indesiderati legati alla codeina 3 In particolare in pazienti che sono stati sottoposti a colecistectomi

Dipendenza da sostanze d’abuso L’uso ripetuto di Paracetamolo e Codeina PENSA può causare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Descrizione di reazioni avverse selezionate Acidosi metabolica con gap anionico elevato In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Paracetamolo Esiste il rischio di intossicazione, specialmente nei pazienti con malattie epatiche, in caso di alcolismo cronico, nei pazienti affetti da malnutrizione cronica, e nei pazienti che ricevano induttori enzimatici. In questi casi il sovradosaggio può essere fatale. I sintomi generalmente appaiono entro le prime 24 ore e comprendono: nausea, vomito, anoressia, pallore, malessere e diaforesi. Il sovradosaggio con ingestione acuta di 7,5 g o più di paracetamolo negli adulti e 140 mg/kg di peso corporeo nei bambini causa citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi completa e irreversibile, che comporta insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia, che possono portare al coma ed alla morte. Contemporaneamente, si osservano aumentati livelli delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattico deidrogenasi e della bilirubina, insieme ad una diminuzione del valore della protrombina, che può mostrarsi da 12 a 48 ore dopo la somministrazione. Sintomi clinici di danno epatico si manifestano di solito già dopo uno o due giorni, e raggiungono il massimo dopo 3-4 giorni. Misure di emergenza: − Ospedalizzazione immediata. − Prima di iniziare il trattamento prelevare un campione di sangue per determinare i livelli plasmatici di paracetamolo, il prima possibile, ma non prima di 4 ore dopo il sovradosaggio. − Eliminazione rapida del paracetamolo tramite lavanda gastrica. − Il trattamento in seguito ad un sovradosaggio include la somministrazione dell'antidoto, l’N-acetilcisteina (NAC), per via endovenosa od orale, se possibile, entro 8 ore dall’ingestione. L'NAC può, tuttavia, dare un certo grado di protezione anche dopo 16 ore. La posologia e di 150 mg/kg/e.v. in soluzione glucosata in 15 minuti, poi 50 mg/kg nelle 4 ore successive e 100 mg/kg nelle 16 ore successive, cioè un totale di 300 mg/kg in 20 ore. − Trattamento sintomatico. Devono essere effettuati dei test epatici all’inizio del trattamento, che saranno ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche ritornano nella norma in una o due settimane con una piena ripresa della funzionalità epatica. Nei casi molto gravi, tuttavia, può essere necessario il trapianto epatico. Codeina La dose massima di oppioidi è soggetta a variabilità individuale. I sintomi primari di sovradosaggio con codeina o altri oppioidi sono depressione respiratoria che va dalla diminuzione della frequenza respiratoria all’apnea, sedazione estrema che va dal torpore al coma, e miosi. Possono verificarsi anche altri sintomi legat

agli effetti sul sistema nervoso centrale, tra cui cefalea, vomito, ritenzione urinaria, riduzione della peristalsi intestinale, rash, prurito, atassia, edema polmonare (raro), bradicardia ed ipotensione. Segnali nei bambini (dose tossica: 2 mg/kg come singola dose): ridotta funzionalità respiratoria, arresto respiratorio, miosi, convulsioni, segnali di rilascio di istamina: rossore facciale e gonfiore, orticaria, collasso, ritenzione urinaria Misure di emergenza - Ventilazione assistita e ad altri trattamenti sintomatici. Somministrazione parenterale di un antagonista oppioide, generalmente naloxone. Naloxone ha una breve emivita plasmatica rispetto ai metaboliti attivi della codeina. Per ottenere la completa inversione della depressione respiratoria indotta dagli oppioidi, la somministrazione di naloxone deve essere generalmente ripetuta in bolo o infusione continua.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Codeina, associazioni, esclusi gli psicolettici; ATC: N02AA59 Paracetamolo e Codeina PENSA è una specialità farmaceutica a base di paracetamolo e codeina, indicata nel trattamento sintomatologico delle affezioni dolorose. Il paracetamolo occupa un posto di rilievo tra gli antalgici-antipiretici. Essendo inoltre un farmaco non salicilico, esso è ben tollerato a livello gastrico, e può quindi essere vantaggiosamente utilizzato in caso di intolleranza ai salicilati. La codeina, alcaloide naturale dell'oppio, è un analgesico ad azione centrale debole. La codeina esercita il suo effetto attraverso i recettori oppioidi μ, anche se ha una bassa affinità per questi recettori, e il suo effetto analgesico è dovuto alla sua conversione in morfina. La codeina, in particolare in combinazione con altri analgesici come il paracetamolo, ha dimostrato di essere efficace nel dolore nocicettivo acuto. L'associazione paracetamolo-codeina è dotata di effetto antalgico maggiore rispetto ai singoli componenti e più duraturo. La loro azione è sinergica, in quanto il paracetamolo agisce sui meccanismi biochimici centrali e periferici del dolore, mentre la codeina interagisce con i recettori oppioidi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il paracetamolo viene assorbito a livello gastro-intestinale rapidamente e quasi totalmente, con rapida diffusione nei liquidi organici e debole legame alle proteine plasmatiche; ha una emivita di circa 2 ore. A livello epatico viene metabolizzato ed eliminato per via urinaria in forma di glicuronoconiugati (60-80%), solfoconiugati (20-30%) e come tale solo in piccola parte (meno del 5%). Una piccola percentuale (4% circa) ad opera del citocromo P 450 dà luogo ad un metabolita che viene coniugato dal glutatione; la quantità di tale metabolita aumenta in caso di intossicazione da sovradosaggio. L’escrezione, prevalentemente urinaria, si completa entro 24 ore. La codeina è assorbita rapidamente a livello intestinale, con emivita di circa 3 ore; a livello epatico viene trasformata in glicuronoconiugati inattivi ed escreta per via urinaria. La codeina attraversa la barriera placentare. Gruppi speciali di pazienti Metabolizzatori lenti ed ultrarapidi dell’enzima CYP2D6 La codeina è metabolizzata principalmente tramite glucuroconiugazione, ma attraverso una via metabolica minore, quale l’O-demetilazione, essa viene convertita in morfina. Questa trasformazione metabolica è catalizzata dall’enzima CYP2D6. Circa il 7% della popolazione di origine caucasica presenta un deficit dell’enzima CYP2D6 dovuto a variazione genetica. Questi soggetti sono detti metabolizzatori lenti e possono non beneficiare dell’effetto terapeutico atteso poichè incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina. Viceversa circa il 5.5% della popolazione in Europa occidentale è costituito da metabolizzatori ultra-rapidi. Questi soggetti presentano uno o più duplicati del gene CYP2D6 e quindi possono presentare concentrazion

più alte di morfina nel sangue con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse (vedi anche sezioni 4.4 e 4.6). L’esistenza di metabolizzatori ultra-rapidi va considerata con particolare attenzione nel caso di pazienti con insufficienza renale nei quali si potrebbe verificare un aumento della concentrazione del metabolita attivo morfina-6-glucoronide. La variazione genetica relativa all’enzima CYP2D6 può essere accertata dal test di tipizzazione genetica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità acuta e cronica non hanno evidenziato un potenziamento negativo tra i due principi attivi, le cui caratteristiche metaboliche restano immodificate. Il paracetamolo somministrato ai comuni animali da laboratorio e per diverse vie (orale, i.p., sottocutanea) si è dimostrato privo di proprietà ulcerogene, anche a seguito di somministrazioni prolungate. Inoltre è risultato privo di effetti embriotossici e teratogeni ed è stato ben tollerato anche in specifici studi di carcinogenesi. Il suo profilo tossicologico non viene potenziato dalla associazione con codeina. Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Compresse Amido di mais pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, povidone, magnesio stearato, acido stearico, crospovidone.

6.2 Incompatibilità

Non sono note incompatibilità specifiche.

6.3 Periodo di validità

60 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/PVDC/alluminio La confezione contiene 16 compresse

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

Towa Pharmaceutical S.p.A. Via E. Tazzoli, 6 20154 MILANO - Italia

8. Numero dell’autorizzazione all'immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data prima autorizzazione: 21/12/2021

10. Data di revisione del testo