PARACETAMOLO E CODEINA DOC GENERICI

1. Denominazione del medicinale

PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici 500 mg + 30 mg compresse.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene: 500 mg di paracetamolo e 30 mg di codeina (come codeina fosfato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse per uso orale. Compressa di colore bianco, rotonda, con una linea di incisione su un lato. La linea d’incisione non è concepita per rompere la compressa.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici è indicato in pazienti di età superiore ai 12 anni per il trattamento del dolore moderato acuto che non è adeguatamente controllato da altri analgesici come il paracetamolo o l'ibuprofene utilizzati da soli.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Per evitare il rischio di sovradosaggio, controllare che altri farmaci somministrati (con o senza prescrizione medica) non contengano paracetamolo o codeina. Un sovradosaggio accidentale di paracetamolo può provocare danno epatico grave e morte (vedere paragrafo 4.9). Posologia Adulti 1–2 compresse ogni somministrazione, a seconda dell’entità del dolore, da assumere da 1 a 3 volte al giorno, ad intervalli di almeno 6 ore. Popolazione pediatrica Il dosaggio deve essere determinato in base al peso. Adolescenti dai 12 anni di età e con peso superiore a 60 kg La posologia raccomandata è di 1 o 2 compresse ogni somministrazione, a seconda dell'intensità del dolore, da assumere da 1 a 3 volte al giorno, ad intervalli di almeno 6 ore. Adolescenti dai 12 anni di età e con peso inferiore a 60 kg La posologia raccomandata è di 1 compressa per ogni somministrazione, fino ad un massimo di 4 compresse al giorno, ad intervalli di almeno 6 ore. Bambini di età inferiore ai 12 anni La codeina non deve essere usata nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppioidi, in ragione del variabile e imprevedibile metabolismo della codeina in morfina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Compromissione renale Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) l’intervallo tra due somministrazioni deve essere di almeno 8 ore. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica, la dose deve essere ridotta o l'intervallo tra due somministrazioni prolungato.

La dose massima giornaliera di paracetamolo non deve superare i 2 g nei seguenti casi: - adulti di peso inferiore a 50 kg - epatopatia attiva cronica o compensata, in particolare quelli con insufficienza epatica da lieve a moderata - sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia familiare) - alcolismo cronico - malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico) - disidratazione. Nei pazienti con compromissione epatica deve essere considerata una riduzione della dose di codeina. Anziani La dose iniziale deve essere dimezzata in funzione del dosaggio raccomandato per gli adulti e può essere, successivamente, aumentata in funzione della tolleranza e dei requisiti. Obiettivi e interruzione del trattamento Prima di iniziare il trattamento con PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici devono essere concordati con il paziente una strategia di trattamento, che includa la durata e gli obiettivi del trattamento, nonché un piano per la fine del trattamento, in conformità alle linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento deve essere mantenuto un contatto frequente tra medico e paziente, per valutare la necessità di continuare il trattamento, considerare la sua interruzione e, se necessario, per adeguare i dosaggi. Quando un paziente non ha più necessità di una terapia con la codeina, può essere consigliabile ridurre, gradualmente, la dose al fine di prevenire i sintomi di astinenza. In assenza di un adeguato controllo del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della patologia sottostante (vedere paragrafo 4.4). Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere limitata a 3 giorni. Se non si ottiene un efficace sollievo dal dolore, al paziente/chi si prende cura del paziente deve essere consigliato di sentire il parere di un medico. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Qualora non sia raggiunto un efficace sollievo dal dolore, si deve consigliare ai pazienti/a chi si prende cura di loro di consultare un medico. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d'acqua. Non rompere o masticare.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al paracetamolo o al propacetamolo cloridrato (precursore del paracetamolo), alla codeina, o ad altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Bambini di età inferiore ai 12 anni. Codeina: Pazienti pediatrici (fino ai 18 anni di età) che si sottopongono a interventi di tonsillectomia e/o adenoidectomia per la sindrome delle apnee ostruttive del sonno, a causa di un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4). Casi di insufficienza respiratoria, indipendentemente dal grado, in quanto la codeina ha un effetto depressivo sui centri respiratori. Donne durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Pazienti per i quali è noto che sono metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Uso di altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi Durante il trattamento con paracetamolo, prima di assumere qualsiasi altro farmaco (con o senza prescrizione medica) controllare che non contenga lo stesso principio attivo, poiché se il paracetamolo è assunto in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse. PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici contiene codeina, un analgesico oppioide. Al fine di evitare il rischio di sovradosaggio o di effetti indesiderati gravi, controllare che altri farmaci somministrati (con o senza prescrizione medica) non contengano oppioidi o altri depressori del sistema nervoso centrale.

Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare qualsiasi altro farmaco. Vedere anche il paragrafo 4.5. Rischio dall’uso concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati: L’uso concomitante di PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, prescrizioni concomitanti con questi medicinali sedativi dovrebbero essere limitate ai pazienti per i quali non è possibile usare trattamenti alternativi. Se si decide di prescrivere PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal riguardo, è fortemente raccomandato informare i pazienti e coloro che li assistono di tener ben presente questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta, in modo dose-dipendente, il rischio di apnea centrale nel sonno (CSA). Nei pazienti che presentano apnea centrale nel sonno (CSA), prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale degli oppioidi. Uso di dosi elevate e/o per periodi prolungati Dosi elevate o prolungate di paracetamolo possono provocare una epatopatia ad alto rischio e alterazioni, anche gravi, a carico del rene e del sangue. Nelle persone anziane l'uso prolungato degli alcaloidi dell'oppio può aggravare una preesistente patologia (cerebrale, vescicale, ecc). Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) In caso di somministrazione ripetuta di oppioidi come PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici, possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). L’uso ripetuto di PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici può portare a OUD. Una dose più elevata e una più lunga durata del trattamento con oppioidi può aumentare il rischio di sviluppare OUD. L’abuso o l’uso errato intenzionale di PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici può determinare sovradosaggio e/o la morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con un’anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso disturbo da uso di alcol), negli utilizzatori di tabacco o nei pazienti con un’anamnesi personale di altri disturbi della salute mentale (ad es., depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici e durante il trattamento, con il paziente devono essere concordati gli obiettivi del trattamento e un piano per la sua interruzione (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento, inoltre, il paziente deve essere informato dei rischi e dei segni di OUD. È necessario consigliare ai pazienti di contattare il medico, nel caso tali segni si manifestassero. I pazienti dovranno essere monitorati per i segni di comportamento di ricerca di sostanza d’abuso (ad es., richieste troppo anticipate di rinnovo della prescrizione). Ciò include la rivalutazione circa l’uso di oppioidi concomitanti e di farmaci psico-attivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione un consulto con uno specialista delle dipendenze. La sindrome da astinenza a seguito di un'improvvisa interruzione della somministrazione può essere osservata sia nei pazienti sia nei neonati nati da madri codeina-dipendenti. Avvertenze correlate al paracetamolo Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela nei seguenti casi (vedere paragrafo 4.2): - pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (compresa la sindrome di Gilbert), insufficienza epatica grave (Child–Pugh >9), epatite acuta, in trattamento concomitante con farmaci che alterano la funzionalità epatica, carenza di glucosio–6–fosfato–deidrogenasi, anemia emolitica; - pazienti con insufficienza renale; - alcolismo cronico, eccessiva assunzione di alcool (3 o più bevande alcoliche al giorno), anoressia, bulimia o cachessia, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), disidratazione, ipovolemia. Il paracetamolo può causare reazioni cutanee gravi come pustolosi esantematosa acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, che possono essere fatali. I pazienti devono essere informati circa i segni di reazioni cutanee gravi, e l'uso del medicinale deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

In caso di trattamento cronico con medicinali che possono determinare l'induzione delle monoossigenasi epatiche o di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto, vedere paragrafo 4.5. Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica in pazienti con malattie gravi, quali compromissione renale severa e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. Avvertenze correlate alla codeina Metabolismo CYP2D6 La codeina viene metabolizzata dall'enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo. Se un paziente ha una carenza o gli manca completamente questo enzima, non si otterrà un sufficiente effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore esteso o ultrarapido, vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. Questi pazienti convertono codeina in morfina rapidamente con conseguente incremento dei livelli serici di morfina attesi. Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultrarapidi in diverse popolazioni sono riassunti di seguito: Popolazione Prevalenza % Africani/Etiopi 29% Africani Americani 3.4% - 6.5% Asiatici 1.2% - 2% Caucasici 3.6% - 6.5% Greci 6.0% Ungheresi 1.9% Nord Europei 1%-2% Il rischio di intossicazione è più alto nei soggetti metabolizzatori ultrarapidi con ridotta funzionalità renale (vedere anche paragrafo 5.2). È stato riportato un caso di intossicazione da morfina a dosi terapeutiche di codeina in un metabolizzatore ultrarapido. È stato inoltre riportato un caso fatale di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno, la cui madre era una metabolizzatrice ultrarapida trattata con codeina a dosi terapeutiche (vedere anche paragrafo 4.6). In assenza di tipizzazione del CYP2D6 è necessario uno stretto monitoraggio per segni di tossicità da oppioidi. Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupilla miotica, nausea, vomito, costipazione e mancanza di appetito. Nei casi più gravi, questo può comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. Nei metabolizzatori ultrarapidi noti del CYP2D6 è raccomandata la terapia analgesica alternativa poiché PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici è controindicato in questa popolazione. Effetti di classe degli oppioidi Effetti sul sistema nervoso centrale Gli effetti degli oppioidi sul sistema nervoso centrale possono causare depressione respiratoria grave e potenzialmente fatale. Gli effetti depressivi degli oppioidi sul sistema nervoso centrale, tra cui la depressione respiratoria e la sedazione, devono essere considerati in caso di accertata o sospetta patologia intracranica, come trauma cranico o altre lesioni intracraniche. Questi effetti sul sistema nervoso centrale possono anche complicare la valutazione neurologica. Gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con epilessia, a causa della loro capacità di abbassare la soglia convulsiva. L'uso prolungato di analgesici, inclusi gli oppioidi, aumenta il rischio di cefalea da abuso di farmaci.

Come con altri oppioidi, in caso di non sufficiente controllo del dolore in risposta a un aumento della dose di codeina, deve essere presa in considerazione la possibilità di iperalgesia indotta da oppioidi. Potrebbe essere indicata una riduzione della dose o una revisione del trattamento. L'uso concomitante di alcol e codeina può potenziare la depressione del sistema nervoso centrale: l'assunzione di alcol durante il trattamento con PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici non è raccomandato. Effetti gastrointestinali La costipazione è un effetto indesiderato della terapia con oppioidi e richiede un monitoraggio della funzione intestinale. Nausea e vomito sono inoltre effetti indesiderati della terapia con oppioidi, difficilmente i pazienti possono sviluppare tolleranza. La somministrazione di oppioidi può nascondere i sintomi di condizioni addominali acute. Patologie epatobiliari La codeina può causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento del rischio di sintomatologia livello del tratto biliare e di pancreatite. Pertanto, nei pazienti con pancreatite e malattie del tratto biliare, codeina/paracetamolo deve essere somministrato con cautela. Effetti respiratori Gli oppioidi provocano depressione respiratoria a causa dei loro effetti depressivi sul sistema nervoso centrale. Il rischio di depressione respiratoria può essere aumentato dall'uso concomitante di farmaci e da fattori farmacogenetici. PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici deve essere usato con cautela nei pazienti con asma. Gli oppioidi, in particolare la morfina e i suoi derivati, possono provocare il rilascio di istamina. In presenza di tosse che produce catarro, la codeina può impedirne l'espettorazione. Effetti dermatologici Il prurito è un effetto indesiderato della terapia con oppioidi. Effetti ormonali Gli oppioidi possono causare una riduzione dei livelli di ormoni e devono essere usati con cautela nei pazienti con disturbi ormonali. Effetti immunologici Alcuni oppioidi, tra cui la morfina, possono avere un effetto inibitorio sulla funzione immunologica. Il significato clinico di questo effetto non è definito. Effetti muscoloscheletrici Durante la terapia con oppioidi possono verificarsi rigidità muscolare e mioclono. Effetti urogenitali Gli oppioidi possono causare ritenzione urinaria riducendo il tono della muscolatura liscia della vescica e la consapevolezza della distensione della vescica, ed inibendo il riflesso della minzione. Pertanto, gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con stenosi uretrale o ipertrofia prostatica. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Pazienti con ipovolemia o ipotensione che ricevono oppioidi devono essere monitorati per i potenziali effetti emodinamici. Tolleranza Con l'uso prolungato di oppioidi può verificarsi riduzione dell'efficacia analgesica, o tolleranza. La tolleranza crociata tra gli oppioidi non è completa e la tolleranza può svilupparsi a gradi diversi per oppioidi diversi. Anziani I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di effetti indesiderati associati all'uso di oppioidi, come depressione respiratoria e costipazione. Per i pazienti anziani è raccomandata una dose iniziale inferiore alla dose abituale per gli adulti. I pazienti anziani hanno anche una maggiore probabilità di uso di farmaci concomitanti, e ciò aumenta il rischio di interazioni farmacologiche. Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici devono essere monitorati attentamente per la progressione di segni di depressione del sistema nervoso centrale associati alla codeina, come sonnolenza estrema e riduzione della frequenza respiratoria. In alcuni pazienti, differenze farmacogenetiche nel metabolismo della codeina possono aumentare il rischio di effetti indesiderati o ridurre la risposta alla terapia. Uso post-operatorio nei bambin

In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini post-intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l'apnea ostruttiva del sonno, ha indotto a rari, ma pericolosi per la vita, eventi avversi, tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all'interno dell'intervallo di dose appropriato; tuttavia vi erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultrarapidi o estesi nella loro capacità di metabolizzare codeina in morfina. Bambini con funzione respiratoria compromessa La codeina non è raccomandata per l'uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, il che include disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina. PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente è ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni correlate al paracetamolo Il paracetamolo può aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati se somministrato contemporaneamente ad altri farmaci. Esami diagnostici La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell’acido fosfotungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosio–ossidasi– perossidasi). Anticoagulanti L'uso concomitante di paracetamolo con cumarinici, incluso warfarin, può portare a variazioni dei valori di INR. In tali casi, deve essere effettuato un monitoraggio più rigido dei valori di INR durante l'uso concomitante e dopo l'interruzione del trattamento con paracetamolo. Farmaci induttori delle mono-ossigenasi Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle mono-ossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimmide, fenobarbital, carbamazepina). Fenitoina La somministrazione concomitante di fenitoina può risultare in una diminuita efficacia del paracetamolo ed in un aumentato rischio di epatotossicità. I pazienti in trattamento con fenitoina devono evitare l’assunzione di dosi elevate e/o croniche di paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati in caso di evidenza di epatotossicità. Probenecid Il probenecid causa una riduzione di almeno due volte della clearance del paracetamolo attraverso l’inibizione della sua coniugazione con acido glucuronico. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di paracetamolo se somministrato contemporaneamente al probenecid. Salicilamide La salicilamide può prolungare l’emivita di eliminazione (t½) del paracetamolo. Flucloxacillina È necessaria cautela quando il paracetamolo è somministrato in concomitanza con flucloxacillina, a causa dell'aumento del rischio di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA) a causa di acidosi piroglutamica, in particolare nei pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante con cloramfenicolo può indurre un aumento dell'emivita del paracetamolo, con il rischio di elevarne la tossicità. I farmaci che rallentano lo svuotamento gastrico (p.e. gli anticolinergici) possono determinare stasi antrale ritardando l'assorbimento del paracetamolo e quindi l'insorgenza dell'effetto analgesico. Usare con estrema cautela nei pazienti trattati con zidovudina.

Interazioni correlate alla codeina Agonisti/antagonisti ed agonisti parziali degli oppioidi L'uso concomitante con agonisti/antagonisti ed agonisti parziali degli oppioidi (buprenorfina, butorfanolo, nalbufina, nalorfina, pentazocina) può provocare un ridotto effetto analgesico e sintomi di astinenza da oppioidi. Altri farmaci che vengono metabolizzati dal CYP2D6 o che inibiscono il CYP2D6 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (paroxetina, fluoxetina, bupropione e sertralina), neurolettici (clorpromazina, aloperidolo, levomepromazina, tioridazina), antidepressivi triciclici (imipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina), celecoxib, chinidina, desametasone e rifampicina possono ridurre l'effetto analgesico della codeina. Naltrexone Naltrexone, essendo un antagonista oppioide, blocca l'effetto analgesico della codeina. Alcol La somministrazione concomitante di alcol con analgesici oppioidi aumenta l'effetto sedativo. Altri oppioidi L'uso concomitante di codeina con altri farmaci contenenti oppioidi, come agonisti oppioidi (alfentanil, destromoramide, destropropossifene, fentanyl, diidrocodeina, idromorfone, morfina, ossicodone, petidina, fenoperidina, remifentanil, sufentanil, tramadolo, metadone) e farmaci antitussivi morfino-simili (destrometorfano, noscapina, folcodina, codeina, etimorfina) può intensificare gli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale, tra cui sedazione e depressione respiratoria, aumentando il rischio di un sovradosaggio fatale. Altri depressori del sistema nervoso centrale Barbiturici, ipnotici, ansiolitici e antidepressivi, compresi antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della monoamino-ossidasi e benzodiazepine, possono potenziare gli effetti depressivi della codeina sul sistema nervoso centrale. Altri farmaci che causano sonnolenza Derivati della morfina (analgesici, soppressori della tosse e trattamenti di sostituzione), neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine (meprobramato), ipnotici, antidepressivi sedativi (amitriptilina, doxepina, mirtazapina mianserina, trimipramina), antistaminici H1 ad azione sedativa, farmaci antipertensivi ad azione centrale, baclofen e talidomide possono avere un effetto sedativo additivo con codeina. Interazione con altri medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati L’uso concomitante di oppioidi e medicinali sedativi quali le benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa di un aumentato effetto depressivo sul sistema nervoso centrale. La dose e la durata del trattamento concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) può causare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o la morte (vedere paragrafo 4.4). Anticolinergici La somministrazione concomitante di anticolinergici con oppioidi, tra cui la codeina, può aumentare l'inibizione della funzione intestinale e aumentare il rischio di stasi intestinale.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Paracetamolo L’esperienza clinica con l’uso di paracetamolo durante la gravidanza e l’allattamento è limitata. Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indicano né tossicità malformativa, né fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile.

Codeina Non ci sono adeguati e studi riproduttivi controllati con codeina durante la gravidanza. Nella pratica clinica, sebbene in alcuni casi campione sia stato dimostrato un incremento del rischio di malformazioni cardiache, la maggior parte degli studi epidemiologici escludono il rischio di malformazioni. Studi condotti su animali hanno dimostrato un effetto teratogeno. Sebbene non vi è alcuna evidenza definitiva di malformazioni congenite nell'uomo dovute all'uso di codeina durante la gravidanza, un'associazione non può essere esclusa. L'uso materno di codeina in qualsiasi fase della gravidanza può essere associato a parto cesareo programmato e l'uso nel terzo trimestre può essere associato ad un aumentato rischio di parto cesareo urgente ed emorragia post-partum. L'uso materno di codeina nel terzo trimestre è stato associato con sindrome neonatale caratterizzata da sintomi da astinenza da oppioidi che includono irrequietezza, pianto eccessivo, tremori, ipertonia, tachipnea, piressia, vomito e diarrea. Esiste il rischio di depressione respiratoria nei neonati in caso di assunzione di alte dosi prima della nascita, rischio di sindrome da astinenza in caso di somministrazione cronica al termine della gravidanza. Allattamento Paracetamolo Dopo somministrazione orale, il paracetamolo è escreto nel latte materno. È stata riportata eruzione cutanea nei lattanti. Codeina La codeina non deve essere usata durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Alle normali dosi terapeutiche, la codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a dosi molto basse ed è improbabile che possa influenzare negativamente il lattante. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultrarapido del CYP2D6, livelli più elevati del metabolita attivo morfina possono essere presenti nel latte materno e in rarissimi casi, possono provocare sintomi di tossicità da oppioidi nel neonato, che possono essere fatali. È stato riportato un caso di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno la cui madre era una metabolizzatrice ultrarapida trattata con codeina a dosi terapeutiche. PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici è controindicato durante l'allattamento con latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici può causare sonnolenza o disturbi cognitivi associati alla codeina e influenzare la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La tabella sottostante elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione di paracetamolo, derivanti dalla sorveglianza successiva alla commercializzazione. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito non è nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per Sistemi ed Organi Termini MedDRA Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Neutropenia Agranulocitosi Leucopenia Anemia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi metabolica con gap anionico elevato Patologie gastrointestinali Diarrea Dolore addominale Reazioni gastrointestinali Patologie epatobiliari Epatite Alterazione della funzionalità epatica Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattico Angioedema Ipersensibilit

Edema della laringe Esami diagnostici INR diminuito INR aumentato Enzimi epatici aumentati Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria Eritema Eritema multiforme Eruzione cutanea Pustolosi esantematosa acuta generalizzata Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-Johnson Patologie vascolari Ipotensione (come sintomo di anafilassi) Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Patologie renali e urinarie Insufficienza renale acuta Nefrite interstiziale Ematuria Anuria Descrizione di reazioni avverse selezionate Acidosi metabolica con gap anionico elevato In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. La tabella sottostante elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione di PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici, derivanti dalla sorveglianza successiva alla commercializzazione. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito non è nota. Classificazione per Sistemi ed Organi Termini MedDRA Patologie del sistema a em mo olinfopoietico Trombocitopenia Patologi ie del ll l'o or re ecchio e del labirinto Vertigine Patologie g gastroint te estinali Dolore addominale Stipsi Diarrea Nausea Pancreatite Vomito P Pato ol lo ogie sistemiche e condizioni re el la ative alla sede di somministrazione Astenia Malessere Edema Patologie epatobiliari Colica biliare Epatite Disfunzione dello sfintere di Oddi Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Ipersensibilità Esami diagnostici Alanina amminotrasferasi aumentata Aspartato amminotrasferasi aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Amilasi ematica aumentata Gamma glutamiltrasferasi aumentata INR aumentat

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rabdomiolisi Patologie del sistema nervoso Capogiro Mioclono Parestesia Sonnolenza Sincope Tremore Sedazione Disturbi psichiatrici Stato confusionale Abuso di farmaci Dipendenza da droghe Allucinazione Euforia Disforia Patologie renali e urinarie Insufficienza renale Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Depressione re es spira at to or ria Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema Eritema Prurito Eruzione cutanea Orticaria Patologie vascolari Ipotensione Patologie dell'occhio Miosi Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura R Ri itenzione e urinaria Dipendenza da sostanze d’abuso L’uso ripetuto di PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici può causare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Paracetamolo Esiste il rischio di intossicazione, specialmente nei pazienti con malattie epatiche, in caso di alcolismo cronico, nei pazienti affetti da malnutrizione cronica, e nei pazienti che ricevano induttori enzimatici. In questi casi il sovradosaggio può essere fatale. I sintomi generalmente appaiono entro le prime 24 ore e comprendono: nausea, vomito, anoressia, pallore, malessere e diaforesi. Il sovradosaggio con ingestione acuta di 7,5 g o più di paracetamolo negli adulti e 140 mg/kg di peso corporeo nei bambini causa citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi completa e irreversibile, che comporta insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia, che possono portare al coma ed alla morte. Contemporaneamente, si osservano aumentati livelli delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattico deidrogenasi e della bilirubina, insieme ad una diminuzione del valore della protrombina, che può mostrarsi da 12 a 48 ore dopo la somministrazione. Sintomi clinici di danno epatico si manifestano di solito già dopo 1 o 2 giorni, e raggiungono il massimo dopo 3 a 4 giorni. Misure di emergenza: – Ospedalizzazione immediata.

– Prima di iniziare il trattamento prelevare un campione di sangue per determinare i livelli plasmatici di paracetamolo, il prima possibile, ma non prima di 4 ore dopo il sovradosaggio. – Eliminazione rapida del paracetamolo tramite lavanda gastrica. – Il trattamento in seguito ad un sovradosaggio include la somministrazione dell’antidoto, l’N–acetilcisteina (NAC), per via endovenosa od orale, se possibile, entro 8 ore dall’ingestione. L’NAC può, tuttavia, dare un certo grado di protezione anche dopo 16 ore. – Trattamento sintomatico. Devono essere effettuati dei test epatici all’inizio del trattamento, che saranno ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche ritornano nella norma in una o due settimane con una piena ripresa della funzionalità epatica. Nei casi molto gravi, tuttavia, può essere necessario il trapianto epatico. Codeina La dose massima di oppioidi è soggetta a variabilità individuale. I sintomi primari di sovradosaggio con codeina o altri oppioidi sono depressione respiratoria che va dalla diminuzione della frequenza respiratoria all'apnea, sedazione estrema che va dal torpore al coma, e miosi. Possono verificarsi anche altri sintomi legati agli effetti sul sistema nervoso centrale, tra cui mal di testa, vomito, ritenzione urinaria, riduzione della peristalsi intestinale, bradicardia ed ipotensione. Misure di emergenza: – Ventilazione assistita e ad altri trattamenti sintomatici. – Somministrazione parenterale di un antagonista oppioide, generalmente naloxone. Naloxone ha una breve emivita plasmatica rispetto ai metaboliti attivi della codeina. Per ottenere la completa inversione della depressione respiratoria indotta dagli oppioidi, la somministrazione di naloxone deve essere generalmente ripetuta in bolo o infusione continua.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oppioidi in combinazione con analgesici non-oppioidi. Codice ATC: N02AJ06. PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici è una specialità farmaceutica a base di paracetamolo e codeina, indicato nel trattamento sintomatologico delle affezioni dolorose. Il paracetamolo occupa un posto di rilievo tra gli antalgici–antipiretici. Essendo inoltre un farmaco non salicilico, esso è ben tollerato a livello gastrico, e può quindi essere vantaggiosamente utilizzato in caso di intolleranza ai salicilati. La codeina, alcaloide naturale dell'oppio, è un analgesico ad azione centrale debole. La codeina esercita il suo effetto attraverso i recettori μ, anche se ha una bassa affinità per questi recettori, e il suo effetto analgesico è dovuto alla sua conversione in morfina. La codeina, in particolare in combinazione con altri analgesici come il paracetamolo, ha dimostrato di essere efficace nel dolore nocicettivo acuto. L’associazione paracetamolo–codeina è dotata di effetto antalgico maggiore rispetto ai singoli componenti e più duraturo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Paracetamolo Il paracetamolo viene assorbito a livello gastro–intestinale rapidamente e quasi totalmente, con rapida diffusione nei liquidi organici e debole legame alle proteine plasmatiche; ha una emivita di circa 2 ore. A livello epatico viene metabolizzato ed eliminato per via urinaria in forma di glicuronoconiugati (60–80%), solfoconiugati (20–30%) e come tale solo in piccola parte (meno del 5%). Una piccola percentuale (4% circa) ad opera del citocromo P 450 dà luogo ad un metabolita che viene coniugato dal glutatione; la quantità di tale metabolita aumenta in caso di intossicazione da sovradosaggio. Codeina La codeina è assorbita rapidamente a livello intestinale, con emivita di circa 3 ore; a livello epatico viene trasformata in glicuronoconiugati inattivi ed escreta per via urinaria. La codeina attraversa la barriera placentare. Metabolizzatori lenti ed ultrarapidi dell’enzima CYP2D6

La codeina è metabolizzata principalmente tramite glucuroconiugazione, ma attraverso una via metabolica minore, quale l’O–demetilazione, essa viene convertita in morfina. Questa trasformazione metabolica è catalizzata dall’enzima CYP2D6. Circa il 7% della popolazione di origine caucasica presenta un deficit dell’enzima CYP2D6 dovuto a variazione genetica. Questi soggetti sono detti metabolizzatori lenti e possono non beneficiare dell’effetto terapeutico atteso poiché incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina. Viceversa circa il 5.5% della popolazione in Europa occidentale è costituito da metabolizzatori ultrarapidi. Questi soggetti presentano uno o più duplicati del gene CYP2D6 e quindi possono presentare concentrazioni più alte di morfina nel sangue con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse (vedi anche sezioni 4.4 e 4.6). L’esistenza di metabolizzatori ultrarapidi va considerata con particolare attenzione nel caso di pazienti con insufficienza renale nei quali si potrebbe verificare un aumento della concentrazione del metabolita attivo morfina–6–glucoronide. La variazione genetica relativa all’enzima CYP2D6 può essere accertata dal test di tipizzazione genetica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il paracetamolo somministrato ai comuni animali da laboratorio e per diverse vie (orale, i.p., sottocutanea) si è dimostrato privo di proprietà ulcerogene, anche a seguito di somministrazioni prolungate. Inoltre è risultato ben tollerato anche in specifici studi di carcinogenesi. Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Il suo profilo tossicologico non viene potenziato dalla associazione con codeina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido di mais pregelatinizzato Acido stearico Povidone Magnesio stearato Croscarmellosa sodica

6.2 Incompatibilità

Non sono note incompatibilità specifiche.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister trasparente PVC/Alluminio contenente 16 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. - Via Turati 40 - 20121 Milano – Italia.

8. Numero dell’autorizzazione all'immissione in commercio

PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici 500 mg + 30 mg compresse - 16 compresse – AIC 042711010.

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: ottobre 2014. Data del rinnovo più recente: ottobre 2019.

10. Data di revisione del testo