PARACETAMOLO E CODEINA MYLAN PHARMA

1. Denominazione del medicinale

Paracetamolo e Codeina Mylan Pharma compresse da 500 mg/30 mg

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 500 mg di paracetamolo e 30 mg di codeina fosfato emiidrato Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 18 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa Compressa a rilascio immediato, non rivestita, di colore da bianco a quasi bianco, a forma di capsula, piatta con bordi smussati, con impresso “PC2” su un lato e una “linea di incisione” sull'altro lato della compressa. La linea di incisione non è concepita per rompere la compressa.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Paracetamolo e Codeina Mylan Pharma è indicato nei pazienti di età superiore ai 12 anni per il trattamento del dolore moderato acuto che non è adeguatamente controllato da altri analgesici come il paracetamolo o l’ibuprofene (da solo).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia deve essere adattata all’intensità del dolore; in generale deve essere utilizzata la dose minima efficace per la durata più breve possibile. Questa dose può essere assunta fino a 4 volte al giorno, con un intervallo di 6 ore tra una dose e la successiva. Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere limitata a 3 giorni. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e se non si ottiene un’efficace riduzione del dolore, il paziente/chi si prende cura del paziente deve contattare un medico. Attendere sempre un intervallo di 6 ore tra le dosi. La posologia abituale dipende dall’età e dal peso corporeo del paziente (vedere la tabella della posologia di seguito). Peso Dose Intervallo minimo Dose massim

2 (età) per somministrazione tra le dosi giornaliera 31-50 kg (12-15 anni di età) 1 compressa o 500 mg di paracetamolo + 30 mg di codeina 6 ore 4 compresse al giorno o 2 g di paracetamolo + 120 mg di codeina > 50 kg (15-18 anni di età) 1 (o 2) compressa(e) o da 500 mg a 1 g di paracetamolo + 30-60 mg di codeina 6 ore 6 compresse al giorno o 3 g di paracetamolo + 180 mg di codeina Adulti 1 (o 2) compressa(e) o da 500 mg a 1 g di paracetamolo + 30-60 mg di codeina 6 ore Da 6 (a 8) compresse al giorno o da 3 (a 4) g di paracetamolo + da 180 (a 240) mg di codeina Adulti Generalmente non è necessario assumere più di 6 compresse al giorno. Tuttavia, in caso di dolore più intenso, questa posologia può essere aumentata a 8 compresse al giorno (posologia massima). La dose massima giornaliera totale di paracetamolo non deve superare i 4 g al giorno; la dose massima giornaliera totale di codeina non deve superare i 240 mg. Popolazione pediatrica Bambini di età inferiore a 12 anni La codeina non deve essere usata nei bambini di età inferiore a 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppioidi dovuto al metabolismo variabile e non prevedibile della codeina in morfina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Bambini di età compresa tra 12 e 18 anni È obbligatorio seguire le dosi stabilite in base al peso dell’adolescente e di conseguenza scegliere una presentazione adeguata. La dose giornaliera raccomandata è: • circa 60 mg/kg/giorno di paracetamolo divisi in 4 dosi, ovvero circa 15 mg/kg ogni 6 ore, • circa 3 mg/kg/giorno di codeina divisi in 4 dosi, ovvero circa 0,5-1 mg/kg ogni 6 ore. Adolescenti di peso superiore a 50 kg Generalmente non è necessario assumere più di 1 compressa al giorno. Tuttavia, in caso di dolore più intenso, è possibile aumentare la dose a 2 compresse, fino a un massimo di 6 compresse al giorno (posologia massima). Anziani La posologia iniziale deve essere dimezzata rispetto alla dose raccomandata per gli adulti e può essere aumentata a seconda della tolleranza e delle esigenze. Compromissione renal

In presenza di insufficienza renale, esiste il rischio di accumulo di codeina e di paracetamolo. Di conseguenza: • l’intervallo tra due dosi deve essere di almeno 8 ore, • deve essere presa in considerazione una riduzione della dose, • nei bambini è necessario un attento monitoraggio. Compromissione epatica Per i pazienti con malattia epatica cronica attiva o compensata, in particolare quelli con insufficienza epatocellulare da lieve a moderata o con sindrome di Gilbert (ittero familiare non emolitico), la dose di paracetamolo non deve superare i 3 g al giorno. Altre considerazioni Nelle situazioni indicate di seguito la dose massima giornaliera totale di paracetamolo non deve superare i 60 mg/kg/giorno (senza superare i 3 g al giorno): • adulti di peso inferiore a 50 kg, • alcolismo cronico, • malnutrizione cronica (basse riserve epatiche di glutatione), • disidratazione. Dosi massime raccomandate Attenzione: per evitare un sovradosaggio, tenere conto di tutti i medicinali assunti, compresi quelli ottenuti senza prescrizione (vedere paragrafo 4.4). La dose massima giornaliera totale di codeina non deve superare i 240 mg. La dose massima giornaliera totale di paracetamolo non deve superare (vedere paragrafo 4.9): • 80 mg/kg/giorno per i bambini di peso inferiore a 37 kg; • 3 g al giorno per i bambini di peso compreso tra 38 e 50 kg; • 4 g al giorno per adulti e bambini di peso superiore a 50 kg. Modo di somministrazione Paracetamolo e Codeina Mylan Pharma è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua. Obiettivi e interruzione del trattamento Prima di iniziare il trattamento con Paracetamolo e Codeina Mylan Pharma, devono essere concordati con il paziente una strategia di trattamento, che includa la durata e gli obiettivi del trattamento, nonché un piano per la fine del trattamento, in conformità alle linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento deve essere mantenuto un contatto frequente tra medico e paziente, per valutare la necessità di continuare il trattamento, considerare la sua interruzione e, se necessario, per adeguare i dosaggi. Quando un paziente non ha più necessità di una terapia con la codeina, può essere consigliabile ridurre, gradualmente, la dose al fine di prevenire i sintomi di astinenza. In assenza di un adeguato controllo del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della patologia sottostante (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. • Bambini di età inferiore ai 12 anni. Effetti associati al paracetamol

4 • Ipersensibilità al paracetamolo. • Insufficienza epatocellulare grave. Effetti associati alla codeina • Ipersensibilità alla codeina. • In associazione con sodio ossibato (vedere paragrafo 4.5). • Pazienti con asma e insufficienza respiratoria, indipendentemente dal grado di insufficienza respiratoria, in considerazione dell’effetto depressivo della codeina sui centri della respirazione. • Nelle donne durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6). • In tutti i pazienti pediatrici (0-18 anni di età) che si sottopongono a interventi di tonsillectomia e/o adenoidectomia per la sindrome delle apnee ostruttive del sonno a causa di un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4). • Nei pazienti per i quali è noto che sono metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6 (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali Per evitare il rischio di sovradosaggio: • assicurarsi che tutti gli altri medicinali assunti, inclusi quelli ottenuti senza prescrizione, non contengano codeina e paracetamolo • rispettare le dosi massime raccomandate (vedere paragrafo 4.2). Effetti associati al paracetamolo Negli adulti di peso superiore a 50 kg, la dose totale di paracetamolo non deve superare i 4 grammi al giorno (vedere paragrafo 4.9). Il paracetamolo può causare gravi reazioni della pelle, come pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere fatali. I pazienti devono essere informati dei segni precoci di queste gravi reazioni della pelle e il trattamento deve essere sospeso in caso di eruzione cutanea o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi pirogluamica nei pazienti con malattie gravi, quali grave compromissione renale e sepsi, o in pazienti con malnutrizione e altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per indentificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. Interferenza con gli esami paraclinici L’assunzione di paracetamolo può alterare i risultati delle analisi glicemiche basate sul metodo della glucosio ossidasi/perossidasi in caso di concentrazioni anormalmente elevate. L’assunzione di paracetamolo può alterare i risultati delle analisi dell’acido urico basate sul metodo dell’acido fosfotungstico. Effetti associati alla codeina Il dolore causato dalla deafferentazione (dolore neurogeno) non risponde all’associazione di codeina e paracetamolo. Monitorare in particolar modo il livello di reattività del bambino: prima dell’assunzione di questo medicinale, controllare che il bambino non sia eccessivamente o anormalmente assonnato.

Come con altri oppioidi, in caso di non sufficiente controllo del dolore in risposta a un aumento della dose di codeina, deve essere presa in considerazione la possibilità di iperalgesia indotta da oppioidi. Potrebbe essere indicata una riduzione della dose o una revisione del trattamento. Metabolismo del CYP2D6 La codeina viene metabolizzata dall’enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo. Se un paziente ha una carenza o gli manca completamente questo enzima non si otterrà un sufficiente effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore esteso o ultra-rapido vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. Questi pazienti convertono codeina in morfina rapidamente con conseguenti livelli sierici di morfina superiori a quelli attesi. Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupilla miotica, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi questo può comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultra-rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza % Africana/Etiope 29% Afroamericana 3,4%-6,5% Asiatica 1,2%-2% Caucasica 3,6%-6,5% Greca 6,0% Ungherese 1,9% Nordeuropea 1%-2% Uso post-operatorio nei bambini In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini dopo un intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l’apnea ostruttiva del sonno, ha indotto rari eventi avversi, ma pericolosi per la vita, tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina incluse nell’intervallo di dose appropriato; tuttavia, vi erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultra-rapidi o estesi nella loro capacità di metabolizzare la codeina in morfina. Bambini con funzione respiratoria compromessa La codeina non è raccomandata per l’uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, includendo disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina. Patologie del sistema nervoso Gli effetti degli oppioidi sul sistema nervoso centrale (SNC) possono causare depressione respiratoria grave, che può essere fatale. Nei casi di patologia intracranica nota o sospetta, come trauma della testa o altre lesioni intracraniche, si deve tenere conto degli effetti depressivi degli oppioidi sul SNC, inclusi depressione respiratoria e sedazione. Inoltre, questi effetti sul SNC possono rendere più difficile la valutazione neurologica. In considerazione della loro capacità di ridurre la soglia delle crisi convulsive, gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con epilessia.

L’uso prolungato di analgesici, inclusi gli oppioidi, aumenta il rischio di cefalea causata da uso eccessivo di farmaci. Il trattamento con oppioidi, in particolare l’uso cronico, può scatenare iperalgesia in alcuni soggetti. Effetti respiratori Gli oppioidi possono causare depressione respiratoria dovuta alla depressione del SNC. Il rischio di depressione respiratoria può essere aumentato dall’uso concomitante di altri medicinali e da fattori farmacogenetici. Rischi associati all’uso concomitante di medicinali sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta, in modo dose-dipendente, il rischio di apnea centrale nel sonno (CSA). Nei pazienti che presentano apnea centrale nel sonno (CSA), prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale degli oppioidi. Effetti gastrointestinali La stipsi, che può dimostrarsi refrattaria al trattamento con un lassativo, è un effetto indesiderato del trattamento con oppioidi e richiede il monitoraggio del transito intestinale. Anche nausea e vomito sono reazioni avverse del trattamento con oppioidi. In alcuni soggetti, l’incidenza di nausea e vomito può diminuire con lo sviluppo di tolleranza al farmaco. La somministrazione di oppioidi può mascherare i sintomi di una condizione addominale acuta. Alcuni oppioidi, inclusa la morfina, possono aumentare la pressione sullo sfintere di Oddi, il che suggerisce che debbano essere prese precauzioni quando li si utilizza in caso di malattia delle vie biliari, come pancreatite e colelitiasi, sebbene non sia stato determinato un effetto definitivo. Effetti dermatologici Il prurito è una reazione avversa del trattamento con oppioidi. Effetti ormonali Gli oppioidi possono ridurre i livelli di ormoni e devono essere usati con cautela nei pazienti con disturbi ormonali. Effetti immunologici Alcuni oppioidi, inclusa la morfina, possono inibire la funzione immunologica. La significatività clinica di questo effetto non è stata determinata. Effetti muscoloscheletrici Il trattamento con oppioidi può causare rigidità muscolare e mioclono. Effetti sulle vie urinarie Gli oppioidi possono causare ritenzione urinaria, in quanto riducono il tono della muscolatura liscia nella vescica, e percezione di distensione vescicale, in quanto inibiscono il riflesso della minzione. Pertanto, gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con restringimento uretrale o iperplasia prostatica.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Nei pazienti con ipovolemia o ipotensione devono essere monitorati i possibili effetti emodinamici. Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) In caso di somministrazione ripetuta di oppioidi come Paracetamolo e Codeina Mylan Pharma, possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). L’uso ripetuto di Paracetamolo e Codeina Mylan Pharma può portare a OUD. Una dose più elevata e una più lunga durata del trattamento con oppioidi può aumentare il rischio di sviluppare OUD. L’abuso o l’uso errato intenzionale di Paracetamolo e Codeina Mylan Pharma può determinare sovradosaggio e/o la morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con un’anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso disturbo da uso di alcol), negli utilizzatori di tabacco o nei pazienti con un’anamnesi personale di altri disturbi della salute mentale (ad es., depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Paracetamolo e Codeina Mylan Pharma e durante il trattamento, con il paziente devono essere concordati gli obiettivi del trattamento e un piano per la sua interruzione (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento, inoltre, il paziente deve essere informato dei rischi e dei segni di OUD. È necessario consigliare ai pazienti di contattare il medico, nel caso tali segni si manifestassero. I pazienti dovranno essere monitorati per i segni di comportamento di ricerca di sostanza d’abuso (ad es., richieste troppo anticipate di rinnovo della prescrizione). Ciò include la rivalutazione circa l’uso di oppioidi concomitanti e di farmaci psico-attivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione un consulto con uno specialista delle dipendenze. Precauzioni per l’uso Anziani Ridurre la dose iniziale a metà della dose raccomandata e successivamente aumentarla, se necessario, a seconda della tolleranza e delle esigenze (vedere paragrafo 4.2). Effetti associati al paracetamolo Il paracetamolo deve essere usato con cautela in caso di: • peso < 50 kg (vedere paragrafo 4.2), • insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2), • insufficienza epatocellulare da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2), • sindrome di Gilbert (ittero familiare non emolitico) (vedere paragrafo 4.2), • deficit della glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) (può determinare anemia emolitica), • alcolismo cronico, consumo eccessivo di alcol (3 o più bevande alcoliche al giorno) (vedere paragrafo 4.2), • malnutrizione cronica (basse riserve epatiche di glutatione), anoressia, bulimia o cachessia (vedere paragrafo 4.2), • disidratazione, volume del liquido extracellulare diminuito (vedere paragrafo 4.2). Se viene rilevata epatite virale acuta, il trattamento deve essere sospeso. Effetti associati alla codeina • Durante il trattamento non è raccomandato il consumo di alcol in considerazione della presenza di codeina. • In caso di ipertensione intracranica, la codeina può aumentarne il livello.

8 • In caso di tosse produttiva, la codeina può interferire con l’espettorazione. • Nei pazienti sottoposti a colecistectomia, la codeina può causare una sindrome da dolore addominale acuto di tipo biliare o pancreatico, più spesso associata ad anomalie biologiche, indicative di uno spasmo dello sfintere di Oddi. • Gli anziani potrebbero essere a maggior rischio di reazioni avverse associate agli oppioidi, come depressione respiratoria e stipsi. Inoltre, è più probabile che i pazienti anziani assumano in concomitanza altri medicinali, il che potrebbe aumentare il rischio di interazioni. Patologie epatobiliari La codeina può causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento del rischio di sintomatologia livello del tratto biliare e di pancreatite. Pertanto, nei pazienti con pancreatite e malattie del tratto biliare, codeina/paracetamolo deve essere somministrato con cautela. Le seguenti associazioni con la codeina non sono raccomandate (vedere paragrafo 4.5): - Bupropione, cinacalcet, duloxetina, terbinafina, fluoxetina, paroxetina, chinidina: l’effetto della codeina potrebbe essere diminuito o il medicinale può essere reso inefficace. - Derivati della morfina agonisti-antagonisti (buprenorfina, nalbufina): l’effetto analgesico potrebbe essere diminuito. Esiste il rischio di sviluppare una sindrome da sospensione. - Antagonisti parziali della morfina (nalmefene, naltrexone): l’effetto analgesico potrebbe essere diminuito. Paracetamolo e Codeina Mylan Pharma contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti associati al paracetamolo Antagonisti della vitamina K Rischio di aumento dell’effetto dell’antagonista della vitamina K e rischio di emorragia se si assumono le dosi massime di paracetamolo (4 g al giorno) per almeno 4 giorni. Monitoraggio più frequente dell’INR (rapporto internazionale normalizzato). Possibile aggiustamento della dose dell’antagonista della vitamina K durante il trattamento con paracetamolo e dopo la sua sospensione. Flucloxacillina Si deve prestare attenzione quando il paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina poiché l’assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). Effetti associati alla codeina Associazione controindicata Sodio ossibato Rischio aumentato di depressione respiratoria, che può essere fatale in caso di sovradosaggio. L’uso concomitante di Paracetamolo e Codeina Mylan Pharma con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) può causare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o la morte. (vedere paragrafo 4.4).

Associazioni non raccomandate (vedere paragrafo 4.4) Alcol (bevande o eccipienti) L’alcol aumenta l’effetto sedativo della codeina. La compromissione del livello di attenzione può rendere pericoloso guidare veicoli e usare macchinari. Evitare le bevande alcoliche e i medicinali contenenti alcol. Bupropione, cinacalcet, duloxetina, terbinafina Rischio di inefficacia dell’oppioide a causa dell’inibizione del suo metabolismo da parte dell’inibitore. Fluoxetina, paroxetina, chinidina Efficacia diminuita dell’oppioide a causa dell’inibizione del suo metabolismo da parte dell’inibitore. Derivati della morfina agonisti-antagonisti (buprenorfina, nalbufina) Effetto analgesico diminuito dovuto al blocco del recettore competitivo, con il rischio di sviluppo di sindrome da sospensione. Antagonisti parziali della morfina (nalmefene, naltrexone) Rischio di effetto analgesico diminuito. Associazioni di cui tenere conto Analgesici a base di vera morfina, medicinali antitosse simili alla morfina (ad es. destrometorfano, noscapina, folcodina), medicinali antitosse a base di vera morfina (ad es. codeina, etilmorfina), altri analgesici agonisti della morfina (ad es. alfentanil, fentanyl, idromorfone, ossicodone, petidina, remifentanil, sufentanil, tapentadolo, tramadolo, metadone) Rischio aumentato di depressione respiratoria, che può essere fatale in caso di sovradosaggio. Altri sedativi (come, ma non solo, neurolettici, ad es. clorpromazina, aloperidolo, sulpiride, flupentixolo, clozapina, olanzapina, loxapina, pimozide, risperidone, aripiprazolo; farmaci antidepressivi sedativi, ad es. amitriptilina, doxepina, mianserina, mirtazapina, trimipramina; farmaci antipertensivi centrali, ad es. clonidina, guanfacina, metildopa, moxonidina, rilmenidina L’effetto additivo di ciascun farmaco sedativo può aumentare la depressione del sistema nervoso centrale. La compromissione del livello di attenzione può rendere pericoloso guidare veicoli e usare macchinari. Barbiturici, benzodiazepine e prodotti correlati (come zolpidem e zopiclone) Rischio aumentato di sedazione e depressione respiratoria che porta a coma e morte, in particolare nei pazienti anziani. Le dosi e la durata dell’associazione devono essere mantenute al livello minimo. Medicinali a base di atropina (come, ma non solo, amitriptilina, atropina, biperidene, clorfenamina, clorpromazina, clidinio, clomipramina, clozapina, ciclopentolato, disopiramide, dosulepina, doxepina, doxilamina, fesoterodina, flupentixolo, flufenazina, glicopirronio, omatropina, idroxizina, imipramina, ipratropio, isotipendile, levomepromazina, loxapina, maprotilina, meclizina, mechitazina, metopimazina, nefopam, oxomemazina, ossibutinina, feniramina, prometazina, quetiapina, chinidina, scopolamina, solifenacina, tolterodina, triesifenidile, trimipramina, triprolidina, tropatepina, tropicamide, trospio, umeclidinio, zuclopentixolo) Rischio significativo di acinesia del colon, con stipsi grave.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Effetti associati al paracetamolo Numerosi dati su donne in gravidanza indicano assenza sia di malformazioni che di tossicità feto/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza; tuttavia, deve essere usato alla dose minima efficace per il minor tempo possibile e con la frequenza più bassa possibile. Effetti associati alla codeina In termini clinici, sebbene alcuni studi caso-controllo mostrino un rischio aumentato di malformazioni cardiache, la maggior parte degli studi epidemiologici esclude un rischio di malformazione. Gli studi sugli animali hanno mostrato evidenza di effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, se ritenuto necessario da un punto di vista clinico, Paracetamolo e Codeina Mylan Pharma può essere usato occasionalmente durante la gravidanza; tuttavia, deve essere usato alla dose minima efficace, per la più breve durata possibile e alla frequenza minore possibile. Se somministrato negli stadi più avanzati della gravidanza, tenere conto delle proprietà morfinomimetiche di questo medicinale (rischio teorico di depressione respiratoria nel neonato dopo dosi elevate prima del parto, rischio di sindrome da sospensione in caso di somministrazione cronica negli stadi più avanzati della gravidanza). Allattamento Questo medicinale è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Paracetamolo e codeina passano nel latte materno. L’azione da intraprendere durante l’allattamento dipende dalla presenza di codeina. A dosi terapeutiche normali, la codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a livelli molto bassi ed è improbabile che causino reazioni avverse nei lattanti allattati al seno. Tuttavia, se la paziente è una metabolizzatrice ultra-rapida del CYP2D6, una quantità significativa del metabolita attivo, morfina, potrebbe essere presente nel sangue e nel latte della madre. In casi molto rari, questi livelli elevati possono causare sintomi di tossicità da oppioidi nei bambini (sonnolenza, difficoltà ad attaccarsi al seno, pause o anche depressione respiratoria e ipotonia), che possono essere fatali. Fertilità Effetti associati al paracetamolo A causa del meccanismo d’azione potenziale sulle ciclo-ossigenasi e sulla sintesi delle prostaglandine, il paracetamolo può influire sulla fertilità nelle donne con effetti sull’ovulazione, reversibili alla sospensione del trattamento. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza di questi effetti sugli esseri umani non è nota. Effetti associati alla codeina Non sono disponibili dati sugli animali relativi alla fertilità maschile e femminile.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Chi guida veicoli e in particolare chi usa macchinari deve essere informato del rischio di sonnolenza dovuto alla presenza di codeina.

4.8 Effetti indesiderati

Effetti associati al paracetamolo • Sono stati riportati alcuni rari casi di ipersensibilità, come shock anafilattico [ipotensione (come sintomo di anafilassi)], angioedema, eritema, orticaria ed eruzione cutanea. Se si verificano queste reazioni, questo medicinale e medicinali correlati devono essere sospesi definitivamente. • Sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni della pelle (pustolosi esantematica acuta generalizzata, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson) che richiedono la sospensione definitiva del trattamento. • In casi molto eccezionali, sono state riportate trombocitopenia, leucopenia e neutropenia. • Sono stati riportati casi di diarrea, dolore addominale, enzimi epatici aumentati (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, gamma-glutamil transferasi) e INR aumentato o diminuito. • Acidosi metabolica con gap anionico elevato con frequenza “non nota” (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Descrizione di reazioni avverse selezionate Acidosi metabolica con gap anionico elevato In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. Effetti associati alla codeina Possibilità di: • sedazione, euforia, disforia, allucinazioni; • miosi, mioclono, rabdomiolisi, parestesia, sincope, tremore, ritenzione urinaria, insufficienza renale; • ipersensibilità (prurito, orticaria ed eruzione cutanea); • stipsi, nausea, vomito; • sonnolenza, capogiro; • broncospasmo, depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.3); • disfunzione dello sfintere di Oddi; • addome acuto di tipo biliare o pancreatico, indicativo di spasmo dello sfintere di Oddi, che si verifica in particolare nei pazienti sottoposti a colecistectomia; • abuso da sostanza. L’uso prolungato comporta un rischio di dipendenza dal medicinale (vedere paragrafo 4.4); • pancreatite (frequenza non nota). In caso di brusca interruzione del trattamento, esiste il rischio di sindrome da sospensione, che può essere osservata nell’utilizzatore e nel neonato di una madre intossicata da codeina (vedere paragrafo 4.6). Dipendenza da sostanze d’abuso L’uso ripetuto di Paracetamolo e Codeina Mylan Pharma può causare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sovradosaggio di paracetamolo Il rischio di avvelenamento grave può essere particolarmente elevato negli anziani, nei neonati, nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, alcolismo cronico, malnutrizione cronica e nei pazienti trattati con induttori enzimatici. In questi casi, l’avvelenamento può essere fatale. Sintomi Nausea, vomito, anoressia, pallore, fastidio, sudorazione, dolore addominale, che generalmente si manifestano nelle prime 24 ore. Un sovradosaggio di oltre 10 g di paracetamolo in una singola dose negli adulti e di 150 mg/kg di peso corporeo in una singola dose nei bambini causa citolisi epatica, che può portare a necrosi completa e irreversibile che causa insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia, che possono portare a coma e morte. Allo stesso tempo, sono stati osservati un aumento delle transaminasi epatiche, della lattato deidrogenasi e della bilirubina e una diminuzione del rapporto del tempo di protrombina, che può comparire da 12 a 48 ore dopo l’ingestione. I sintomi clinici di danno epatico si osservano generalmente dopo 1 o 2 giorni e il picco dopo 3 o 4 giorni. Trattamento • Immediato trasferimento in ospedale. • Prelievo di un campione di sangue per l’analisi iniziale di determinazione del paracetamolo nel plasma, non appena possibile a partire dalla 4a ora dopo l’ingestione. • Rapida evacuazione del prodotto ingerito mediante lavaggio gastrico. • Il trattamento del sovradosaggio in genere comporta la somministrazione dell’antidoto N-acetilcisteina per via endovenosa o orale il prima possibile, preferibilmente entro dieci ore. • Trattamento sintomatico. • Le prove di funzionalità epatica devono essere eseguite all’inizio del trattamento e ripetute ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche tornano ai livelli normali entro 1-2 settimane con la ripresa completa della funzionalità epatica. Tuttavia, nei casi molto gravi potrebbe essere necessario un trapianto di fegato. Sovradosaggio di codeina Sintomi negli adulti • Depressione acuta dei centri respiratori (cianosi, respirazione rallentata), sonnolenza, eruzione cutanea, vomito, prurito, atassia, edema polmonare (più raro). Sintomi nei bambini (soglia di tossicità: 2 mg/kg in una singola dose) • Frequenza respiratoria diminuita, apnea, miosi, convulsioni, segni di intolleranza all’istamina: viso gonfio, eruzione orticarioide, collasso, ritenzione urinaria.

Procedura di emergenza • Ausilio respiratorio. • Somministrazione di naloxone.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici. Oppioidi in associazione con analgesici non oppioidi. Codeina e paracetamolo, codice ATC: N02AJ06 Meccanismo d’azione • paracetamolo: analgesico e antipiretico, • codeina fosfato: analgesico centrale. L’associazione di paracetamolo e codeina fosfato ha un’attività analgesica significativamente maggiore rispetto a quella dei singoli componenti, con un effetto più prolungato nel tempo. La codeina è un analgesico ad azione centrale debole. La codeina esercita il suo effetto attraverso i recettori oppioidi μ, anche se la codeina ha una bassa affinità per questi recettori e il suo effetto analgesico è dovuto alla sua conversione in morfina. La codeina, in particolare in associazione con altri analgesici come il paracetamolo, ha dimostrato di essere efficace nel dolore nocicettivo acuto.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Paracetamolo e codeina hanno assorbimento e cinetica simili, che non vengono alterati quando i medicinali vengono associati. Paracetamolo Assorbimento Dopo la somministrazione orale, il paracetamolo viene assorbito rapidamente e quasi completamente. I picchi di concentrazione plasmatica si raggiungono da 30 a 60 minuti dopo l’ingestione. Distribuzione Il paracetamolo viene distribuito rapidamente in tutti i tessuti. Le concentrazioni nel sangue, nella saliva e nel plasma sono sovrapponibili. Il legame alle proteine plasmatiche è basso. Biotrasformazione Il paracetamolo è prevalentemente metabolizzato nel fegato. Le due principali vie metaboliche sono la glucuronidazione e la solfo-coniugazione. La solfo-coniugazione è rapidamente saturabile a dosi più elevate di quelle terapeutiche. Una via minore, catalizzata dal citocromo P450, è la formazione di un intermedio reattivo (N-acetil-p-benzochinoneimina), che, in normali condizioni d’uso, viene rapidamente detossificato dal glutatione ridotto ed eliminato nelle urine dopo la coniugazione con la cisteina e l’acido mercapturico. Tuttavia, in caso di avvelenamento massivo, la quantità di questo metabolita tossico risulta aumentata. Eliminazion

L’escrezione avviene essenzialmente attraverso le urine. Il 90% della dose ingerita viene eliminato dai reni entro 24 ore, prevalentemente nella forma glucuronidata (dal 60 all’80%) e solfoconiugata (dal 20 al 30%). Meno del 5% viene eliminato in forma immodificata. L’emivita di eliminazione è di circa due ore. Variazioni fisiopatologiche Insufficienza renale In caso di insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2), l’eliminazione del paracetamolo e dei suoi metaboliti è ritardata. Anziani La capacità di coniugazione non è alterata (vedere paragrafo 4.2). Codeina Dopo la somministrazione orale, la codeina è ben assorbita e ha una biodisponibilità relativa del 40-70% rispetto all’uso intramuscolare. Le concentrazioni plasmatiche raggiungono il picco in 1 ora e quindi diminuiscono con un’emivita da 2 a 4 ore. La codeina viene metabolizzata per produrre codeina-6-glucuronide, morfina e norcodeina. La codeina e i suoi metaboliti sono eliminati quasi interamente dai reni (85-90%), prevalentemente come coniugati di glucuronide; l’eliminazione è considerata completa dopo 48 ore. Le percentuali della dose somministrata (prodotto libero + coniugato) rilevate nelle urine sono: circa il 10% sotto forma di morfina, il 10% sotto forma di norcodeina e il 50-70% sotto forma di codeina. Circa il 25-30% della codeina somministrata è legato alle proteine plasmatiche.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono disponibili studi su animali relativi all’associazione di paracetamolo e codeina. Effetti associati al paracetamolo Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Gli studi preclinici convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità, tossicità a dosi ripetute e potenziale cancerogeno non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo a dosi terapeutiche. A dosi epatotossiche, il paracetamolo ha dimostrato un potenziale genotossico e cancerogeno (tumori del fegato e della vescica) nei topi e nei ratti. Tuttavia, questa attività genotossica e cancerogena è considerata collegata a variazioni del metabolismo del paracetamolo quando vengono somministrate dosi o concentrazioni elevate e non presenta un rischio per l’uso clinico. Nei ratti, sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile (oligospermia, motilità spermatica anormale e potenziale spermatico di fertilità ridotto) a dosi elevate (500 e 1 000 mg/kg di peso corporeo al giorno). Effetti associati alla codeina Gli studi preclinici di genotossicità, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e potenziale cancerogeno non hanno mostrato rischi particolari per gli esseri umani a dosi terapeutiche. A dosi materno-tossiche, è stata osservata tossicità fetale negli animali.

Gli studi sugli animali hanno mostrato evidenza di effetti teratogeni.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido (di mais) pregelatinizzato Acido stearico Povidone Lattosio monoidrato Cellulosa, in polvere Talco Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister Al/PVC con 8 o 16 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A., via Vittor Pisani 20 – 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all'immissione in commercio

046934016 - “500 mg/30mg compresse “8 compresse in blister Al/PVC 046934028 - “500 mg/30mg compresse “16 compresse in blister Al/PVC

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2021 Data del rinnovo più recente: 24 ottobre 2024

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10. Data di revisione del testo