EPINITRIL

1. Denominazione del medicinale

EPINITRIL 5 mg/24 ore, cerotto transdermico

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un cerotto transdermico contiene 15,70 mg di nitroglicerina/6,38 cm2 e rilascia 5 mg di nitroglicerina nelle 24 ore (0,2 mg/ora). Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Cerotti transdermici. Ogni cerotto è rotondo, giallo chiaro e trasparente, con un codice di identificazione stampato (NR5), coperto da un foglio quadrato protettivo alluminizzato e siliconizzato da entrambi i lati.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento preventivo dell'angina pectoris in monoterapia o in associazione con altra terapia anti-anginosa.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

EPINITRIL è disponibile in differenti dosaggi. Il trattamento viene generalmente iniziato con un cerotto di EPINITRIL 5 mg/24 ore applicato sulla cute una volta al giorno. EPINITRIL 5 mg/24 ore rilascia 0,2 mg/ora di nitroglicerina. La dose deve essere adattata individualmente durante il trattamento per ottenere un effetto terapeutico ottimale. La dose massima giornaliera consentita per EPINITRIL è di 15 mg di nitroglicerina. EPINITRIL deve essere somministrato in maniera intermittente e cioè con un intervallo di sospensione giornaliero che eviti l'insorgenza di tolleranza ai nitrati. Tale intervallo di sospensione deve corrispondere nel paziente ad un periodo privo di attacchi. Una terapia antianginosa concomitante (beta-bloccanti e/o calcio antagonisti) deve essere prevista per mantenere una copertura terapeutica durante l'intervallo di sospensione da nitrati. Deve essere rispettato l'intervallo senza nitrati di 8 - 12 ore. Lo sviluppo di tolleranza ai nitrati è un fenomeno largamente conosciuto nel trattamento preventivo dell'angina ed un adeguato schema posologico che preveda un intervallo dì sospensione da nitrati ne garantisce l'efficacia terapeutica.

I pazienti che soffrono dì angina notturna possono beneficiare del trattamento notturno con un intervallo libero da nitrati durante il giorno. In questi pazienti, una terapia antianginosa addizionale può rendersi necessaria durante il giorno. I pazienti che soffrono di forme gravi di angina possono altresì necessitare una terapia addizionale antianginosa durante gli intervalli liberi da nitrati. Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari Anziani Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani poiché non sono stati effettuati studi in questi pazienti. Pazienti con funzionalità renale compromessa Poiché non sono stati effettuati studi in pazienti con funzionalità renale e/o epatica compromessa, non possono essere date raccomandazioni sul dosaggio. Popolazione pediatrica EPINITRIL non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Modo di somministrazione Ogni cerotto transdermico di EPINITRIL è contenuto in bustine saldate. Lo strato adesivo è ricoperto da un film protettivo che deve essere rimosso prima dell’applicazione. I cerotti transdermici di EPINITRIL aderiscono facilmente alla pelle e restano adesi anche durante il bagno o l’attività fisica. Si raccomanda di applicare i cerotti transdermici di EPINITRIL sulla pelle del torace, oppure della parte più esterna e superiore del braccio, priva di rossore o irritazione e di ruotare i siti di applicazione del cerotto. I cerotti transdermici successivi non devono essere applicati sulla stessa zona della pelle finchè non sia trascorso qualche giorno. L'area di applicazione può essere depilata se necessario. Devono essere evitate le aree che formano pieghe o che sono soggette a sfregamento durante i movimenti.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo, ai nitrati organici correlati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Insufficienza circolatoria acuta associata a ipotensione marcata (shock).  Condizioni associate a pressione intracranica elevata, inclusa quella causata da trauma cranico.  Insufficienza miocardica dovuta a ostruzione, come nella stenosi aortica o mitralica o nella pericardite costrittiva.  L'uso concomitante di EPINITRIL e di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) come sildenafil è controindicato, poiché gli inibitori della PDE5 possono amplificare gli effetti vasodilatatori di EPINITRIL con conseguente ipotensione grave.  L’uso concomitante di EPINITRIL con riociguat, stimolatore della guanilato ciclasi solubile.  Ipotensione grave (pressione sanguigna sistolica inferiore a 90 mmHg).

 Ipovolemia grave.  Anemia grave.  Edema polmonare tossico.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come per altre preparazioni a base di nitrati, quando un paziente in terapia a lungo termine passa a un'altra forma di terapia, la nitroglicerina deve essere sospesa gradualmente mentre si inizia il nuovo trattamento. Il cerotto EPINITRIL deve essere rimosso prima di applicare campi magnetici o elettrici al corpo durante procedure come la RMI (Risonanza magnetica per immagini), la cardioversione o la defibrillazione DC o il trattamento diatermico. Nei casi di infarto miocardico recente o di insufficienza cardiaca acuta, il trattamento con EPINITRIL deve essere effettuato con cautela sotto stretta sorveglianza medica e/o monitoraggio emodinamico. La rimozione del cerotto deve essere considerata in quei pazienti che sviluppano ipotensione significativa. EPINITRIL non è indicato nel trattamento degli attacchi anginosi acuti che richiedono un rapido soccorso, in caso di angina instabile ed infarto del miocardio. Il cerotto deve essere rimosso in caso di collasso o shock. Si consiglia di aumentare la dose gradualmente fino a raggiungere l'effetto ottimale, poiché se la dose iniziale è troppo elevata possono verificarsi una forte cefalea o ipotensione in alcuni pazienti. Questi effetti indesiderati sono meno probabili se si passa da una somministrazione endovenosa di nitrati a una transdermica. Può verificarsi tolleranza crociata con altri nitrati. L'uso di medicinali per applicazione topica, specie se prolungata, può dar luogo a fenomeni di sensibilizzazione, in tali casi il trattamento deve essere sospeso e devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. I pazienti con ipotensione indotta da nitroglicerina possono manifestare bradicardia paradossa e aumento degli episodi anginosi. EPINITRIL deve essere usato con estrema cautela in pazienti predisposti al glaucoma ad angolo chiuso. Precauzioni Ipossiemi

Si raccomanda prudenza nei pazienti con ipossiemia arteriosa dovuta ad anemia grave (incluse le forme indotte da carenza di G6PD), poiché in tali pazienti la biotrasformazione della nitroglicerina è ridotta. Analogamente, si raccomanda cautela nei pazienti con ipossiemia e squilibrio di ventilazione/perfusione dovuto a malattia polmonare o insufficienza cardiaca ischemica. Nei pazienti con ipoventilazione alveolare si manifesta una vasocostrizione nel polmone che sposta la perfusione dalle aree di ipossia alveolare a regioni meglio ventilate del polmone (meccanismo Euler–Liljestrand). I pazienti con angina pectoris, infarto miocardico o ischemia cerebrale soffrono frequentemente di anomalie delle piccole vie aeree (specialmente ipossia alveolare). In queste circostanze si verifica una vasocostrizione nel polmone che sposta la perfusione dalle aree di ipossia alveolare a regioni meglio ventilate del polmone. La nitroglicerina, essendo un potente vasodilatatore, potrebbe invertire questa vasocostrizione protettiva e provocare quindi un aumento della perfusione delle aree scarsamente ventilate, un peggioramento dello squilibrio di ventilazione/perfusione e un'ulteriore diminuzione della pressione parziale arteriosa di ossigeno. Cardiomiopatia ipertrofica La terapia a base di nitrati può aggravare l'angina causata da cardiomiopatia ipertrofica. Aumento degli attacchi anginosi Va considerata la possibilità di un aumento della frequenza dell'angina nei periodi in cui il cerotto non è applicato. In tali casi è auspicabile l'uso di una terapia antianginosa aggiuntiva. Tolleranza alla nitroglicerina sublinguale Qualora si sviluppi tolleranza ai cerotti di nitroglicerina, l'effetto della nitroglicerina sublinguale sulla tolleranza dell'esercizio può essere parzialmente diminuito.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni risultanti in un utilizzo concomitante controindicato La somministrazione concomitante di EPINITRIL e di altri vasodilatatori (ad es. inibitori di PDE5 come sildenafil) potenzia gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di EPINITRIL. L’uso concomitante di EPINITRIL con riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile, è controindicato (vedere paragrafo 4.3) poiché l’uso concomitante può provocare ipotensione. Interazioni da prendere in considerazione Il trattamento concomitante con i calcio antagonisti, gli ACE inibitori, i betabloccanti, i diuretici, gli antipertensivi, gli antidepressivi triciclici, i neurolettici e la maggior parte dei tranquillanti può potenziare gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di EPINITRIL, così come l'alcool. La somministrazione concomitante di EPINITRIL con diidroergotamina può aumentare la biodisponibilità della diidroergotamina. Questo giustifica la speciale attenzione nei pazient

con coronaropatia, poiché la diidroergotamina antagonizza gli effetti della nitroglicerina e può determinare vasocostrizione coronarica. I farmaci antinfiammatori non steroidei, ad eccezioni dell'acido acetilsalicilico, possono diminuire la risposta terapeutica a EPINITRIL. La somministrazione concomitante di EPINITRIL con amifostina e acido acetilsalicilico può potenziare gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di EPINITRIL.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Come qualsiasi altro farmaco, EPINITRIL non deve essere prescritto durante la gravidanza, specialmente nei primi 3 mesi, a meno che non vi siano validi motivi per farlo. I benefici per la madre devono essere valutati contro il rischio per il bambino. Allattamento Sono disponibili informazioni limitate sull’escrezione della sostanza attiva nel latte materno umano o animale. Non è possibile escludere un rischio per il lattante. È necessario decidere se sospendere l’allattamento al seno o sospendere/astenersi dalla terapia con EPINITRIL, valutando sia i benefici dell’allattamento al seno per il bambino che i benefici della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di EPINITRIL sulla fertilità nell'uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

EPINITRIL, specialmente all'inizio del trattamento o in caso di aggiustamenti della dose, può alterare le reazioni o può causare raramente ipotensione ortostatica e vertigini (eccezionalmente anche sincope dopo il sovradosaggio). I pazienti che manifestano questi effetti devono evitare di guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate dalla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC). All’interno di ogni classe di sistema ed organo le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, con la più frequente per prima. In ogni gruppo di frequenze, le reazioni avverse sono classificate in ordine di gravità decrescente. Classificazione sistemica organica Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO Cefalea1 Capogiro Sincope PATOLOGIE CARDIACHE Tachicardia2 PATOLOGIE Ipotension

VASCOLARI ortostatica Vampate2 PATOLOGIE GASTROINTESTINALI Nausea Vomito PATOLOGIE DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO Dermatite da contatto PATOLOGIE SISTEMICHE E CONDIZIONI RELATIVE ALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE Eritema in sede di applicazione Prurito Bruciore Irritazione3 ESAMI DIAGNOSTICI Frequenza cardiaca aumentata 1 Come altre preparazioni a base di nitrati, EPINITRIL causa comunemente cefalee dosedipendenti dovute a vasodilatazione cerebrale. Queste spesso regrediscono dopo alcuni giorni nonostante il mantenimento della terapia. Se le cefalee persistono durante la terapia intermittente, devono essere trattate con analgesici leggeri. Le cefalee che non rispondono alla terapia rappresentano un'indicazione per la riduzione del dosaggio della nitroglicerina o la sospensione del trattamento. 2 Un lieve aumento del battito cardiaco dovuto al riflesso può essere evitato facendo ricorso, se necessario, a un trattamento combinato con un betabloccante. 3 Con la rimozione del cerotto, qualsiasi leggero arrossamento della pelle scomparirà normalmente entro poche ore. Il sito di applicazione deve essere modificato regolarmente per evitare irritazione locale. Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono frutto di segnalazioni spontanee dall'esperienza post-marketing e di casi della letteratura. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile valutare in maniera affidabile la loro frequenza che è quindi classificata come non nota. • Patologie cardiache: palpitazioni. • Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei: eruzione cutanea generalizzata Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

4.9 Sovradosaggio

Segn

Dosi elevate di nitroglicerina possono condurre a grave ipotensione e tachicardia riflessa o a collasso e sincope. É inoltre stata segnalata metaemoglobinemia dovuta a sovradosaggio accidentale. Trattamento L'effetto dei nitrati di EPINITRIL può essere rapidamente interrotto semplicemente rimuovendo il/i cerotto/i. Ipotensione o collasso possono essere trattati tramite sollevamento o, se necessario, bendaggio compressivo delle gambe del paziente. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vasodilatatori utilizzati in malattie cardiache, nitrati organici; codice ATC:C01DA02. Meccanismo d’azione La nitroglicerina, come altri nitrati organici, è un potente vasodilatatore della muscolatura liscia vascolare. L’effetto sul sistema venoso prevale su quello arterioso riducendo così il precarico cardiaco. La resistenza vascolare sistemica non subisce variazioni di rilievo, la frequenza cardiaca non viene modificata o aumenta lievemente e la resistenza vascolare polmonare è notevolmente ridotta.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La nitroglicerina è rapidamente idrolizzata dagli enzimi del fegato, che rappresentano uno dei fattori principali per la biodisponibilità. La concentrazione plasmatica massima di nitroglicerina dopo somministrazione per via sublinguale, si verifica nell’uomo entro 4 minuti dalla somministrazione; l’emivita è di 1-3 minuti. I sistemi transdermici rappresentano una via di somministrazione alternativa in grado di evitare la circolazione epatica e con un assorbimento graduale a lungo termine che fornisce una dose profilattica. La biodisponibilità sistemica della nitroglicerina somministrata per via transdermica è compresa tra il 75 e il 90%. Il principio attivo e i suoi due metaboliti 1,2GDN (1,2-gliceril dinitrato) e 1,3GDN (1,3gliceril dinitrato) sono detectati nel plasma 30·-60 minuti dopo l’applicazione del cerotto; le concentrazioni plasmatiche allo steady-state persistono dalle 2 alle 24 ore e non sono più quantificabili nel plasma 1 ora dopo la rimozione del cerotto. Dopo la somministrazione di un cerotto transdermico di EPINITRIL 5 mg/24 ore le concentrazioni plasmatiche medie di nitroglicerina, 1,2-GDN e 1,3-GDN sono rispettivamente di circa 105, 859 e 134 pg/ml.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La nitroglicerina è un nitrato organico impiegato da molti anni in terapia in diverse forme farmaceutiche ed è molto ben documentato nella letteratura scientifica. Studi di tollerabilità locale eseguiti sul coniglio hanno dimostrato la buona tollerabilità del cerotto transdermico dopo singole e ripetute applicazioni. Il cerotto non ha mostrato nessun potenziale sensitizzante nella cavia.

Nell’animale, studi eseguiti sui componenti non attivi che formano la matrice adesiva hanno dimostrato la loro sicurezza topica. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

- Copolimero acrilato-vinilacetato (Durotak 387-2516) - Idroabietil ftalato (Cellolyn 21 E) - Polibutiltitanato - Foglio di polipropilene laccato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

Tre anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Conservare nel confezionamento originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezionamento primario: il lato adesivo del cerotto è ricoperto da un foglio quadrato protettivo alluminizzato e siliconizzato da entrambe le parti che deve essere rimosso prima dell’uso; ciascun cerotto è sigillato in una bustina costituita da Surlyn, materiale sigillabile a caldo, foglio di alluminio, polietilene e carta. Secondo imballaggio: scatola in cartone Ciascuna scatola contiene 15 o 30 cerotti. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata (non usare le forbici per evitare di danneggiare il cerotto) ed estrarre il cerotto. Il cerotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura della bustina. Tenere il cerotto fra il pollice e l’indice dall'angolo della tacca. Staccare il foglio protettivo con l’altra mano ed eliminarlo. Non toccare il lato adesivo del cerotto. Applicare il cerotto sulla pelle tenendo fra il pollice e l’indice la parte ancora coperta dal foglio protettivo. Staccare la parte rimanente del fogli

protettivo e premere fermamente per circa 10 secondi sull’intera superficie del cerotto. Passare un dito lungo i margini per assicurare una buona adesione. Le mani devono essere lavate prima e dopo l’applicazione di EPINITRIL. Dopo l’uso, il cerotto deve essere piegato con la parte adesiva al suo interno ed eliminato. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Viatris Healthcare Limited, Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 8 NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC 034860015 EPINITRIL “5 mg/24 ore cerotto transdermico” 15 cerotti transdermici AIC 034860041 EPINITRIL “5 mg/24 ore cerotto transdermico” 30 cerotti transdermici 9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: 12 marzo 2001 Data del rinnovo più recente:: 30 gennaio 2012 10 DATA DI REVISIONE DEL TEST

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE EPINITRIL 10 mg/24 ore, cerotto transdermico 2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un cerotto transdermico contiene 31,37 mg di nitroglicerina/12,75 cm2 e rilascia 10 mg di nitroglicerina nelle 24 ore (0,4 mg/ora). Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1 3 FORMA FARMACEUTICA Cerotti transdermici. Ogni cerotto è rotondo, giallo chiaro e trasparente con un codice di identificazione stampato (NR10), coperto da un foglio quadrato protettivo alluminizzato e siliconizzato da entrambi i lati. 4 INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento preventivo dell'angina pectoris in monoterapia o in associazione con altra terapia anti-anginosa.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

EPINITRIL è disponibile in differenti dosaggi. Il trattamento viene generalmente iniziato con un cerotto di EPINITRIL 5 mg/24 ore applicato sulla cute una volta al giorno. EPINITRIL 5 mg/24 ore rilascia 0,2 mg/ora di nitroglicerina. La dose deve essere adattata individualmente durante il trattamento per ottenere un effetto terapeutico ottimale. La dose massima giornaliera consentita per EPINITRIL è di 15 mg di nitroglicerina. EPINITRIL deve essere somministrato in maniera intermittente e cioè con un intervallo di sospensione giornaliero che eviti l’insorgenza di tolleranza ai nitrati. Tale intervallo di sospensione deve corrispondere nel paziente ad un periodo privo di attacchi. Una terapia antianginosa concomitante (beta-bloccanti e/o calcio antagonisti) deve essere prevista per mantenere una copertura terapeutica durante l’intervallo di sospensione da nitrati. Deve essere rispettato l'intervallo senza nitrati di 8 - 12 ore. Lo sviluppo di tolleranza ai nitrati è un fenomeno largamente conosciuto nel trattamento preventivo dell’angina. Un adeguato schema posologico che preveda un intervallo di sospensione da nitrati ne garantisce l’efficacia terapeutica.

I pazienti che soffrono di angina notturna possono beneficiare del trattamento notturno con un intervallo libero da nitrati durante il giorno. In questi pazienti, una terapia antianginosa addizionale può rendersi necessaria durante il giorno. I pazienti che soffrono di forme gravi di angina possono altresì necessitare una terapia addizionale antianginosa durante gli intervalli liberi da nitrati. Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari Anziani Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani poiché non sono stati effettuati studi in questi pazienti. Pazienti con funzionalità renale compromessa Poiché non sono stati effettuati studi in pazienti con funzionalità renale e/o epatica compromessa, non possono essere date raccomandazioni sul dosaggio. Popolazione pediatrica EPINITRIL non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Modo di somministrazione Ogni cerotto transdermico di EPINITRIL è contenuto in bustine saldate. Lo strato adesivo è ricoperto da un film protettivo che deve essere rimosso prima dell’applicazione. I cerotti transdermici di EPINITRIL aderiscono facilmente alla pelle e restano adesi anche durante il bagno o l’attività fisica. Si raccomanda di applicare i cerotti transdermici di EPINITRIL sulla pelle del torace, oppure della parte più esterna e superiore del braccio, priva di rossore o irritazione e di ruotare i siti di applicazione del cerotto. I cerotti transdermici successivi non devono essere applicati sulla stessa zona della pelle finchè non sia trascorso qualche giorno. L’area di applicazione può essere depilata se necessario. Devono essere evitate le aree che formano pieghe o che sono soggette a sfregamento durante i movimenti.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo, ai nitrati organici correlati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Insufficienza circolatoria acuta associata a ipotensione marcata (shock).  Condizioni associate a pressione intracranica elevata, inclusa quella causata da trauma cranico.  Insufficienza miocardica dovuta a ostruzione, come nella stenosi aortica o mitralica o nella pericardite costrittiva.  L'uso concomitante di EPINITRIL e di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) come sildenafil è controindicato, poiché gli inibitori della PDE5 possono amplificare gli effetti vasodilatatori di EPINITRIL con conseguente ipotensione grave.  L’uso concomitante di EPINITRIL con riociguat, stimolatore della guanilato ciclasi solubile.

 Ipotensione grave (pressione sanguigna sistolica inferiore a 90 mmHg).  Ipovolemia grave.  Anemia grave.  Edema polmonare tossico.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come per altre preparazioni a base di nitrati, quando un paziente in terapia a lungo termine passa a un'altra forma di terapia, la nitroglicerina deve essere sospesa gradualmente mentre si inizia il nuovo trattamento. Il cerotto EPINITRIL deve essere rimosso prima di applicare campi magnetici o elettrici al corpo durante procedure come la RMI (Risonanza magnetica per immagini), la cardioversione o la defibrillazione DC o il trattamento diatermico. Nei casi di infarto miocardico recente o di insufficienza cardiaca acuta, il trattamento con EPINITRIL deve essere effettuato con cautela sotto stretta sorveglianza medica e/o monitoraggio emodinamico. La rimozione del cerotto deve essere considerata in quei pazienti che sviluppano ipotensione significativa. EPINITRIL non è indicato nel trattamento degli attacchi anginosi acuti che richiedono un rapido soccorso, in caso di angina instabile ed infarto del miocardio. Il cerotto deve essere rimosso in caso di collasso o shock. Si consiglia di aumentare la dose gradualmente fino a raggiungere l'effetto ottimale, poiché se la dose iniziale è troppo elevata possono verificarsi una forte cefalea o ipotensione in alcuni pazienti. Questi effetti indesiderati sono meno probabili se si passa da una somministrazione endovenosa di nitrati a una transdermica. Può verificarsi tolleranza crociata con altri nitrati. L'uso di medicinali per applicazione topica, specie se prolungata, può dar luogo a fenomeni di sensibilizzazione, in tali casi il trattamento deve essere sospeso e devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. I pazienti con ipotensione indotta da nitroglicerina possono manifestare bradicardia paradossa e aumento degli episodi anginosi. EPINITRIL deve essere usato con estrema cautela in pazienti predisposti al glaucoma ad angolo chiuso. Precauzioni Ipossiemi

Si raccomanda prudenza nei pazienti con ipossiemia arteriosa dovuta ad anemia grave (incluse le forme indotte da carenza di G6PD), poiché in tali pazienti la biotrasformazione della nitroglicerina è ridotta. Analogamente, si raccomanda cautela nei pazienti con ipossiemia e squilibrio di ventilazione/perfusione dovuto a malattia polmonare o insufficienza cardiaca ischemica. Nei pazienti con ipoventilazione alveolare si manifesta una vasocostrizione nel polmone che sposta la perfusione dalle aree di ipossia alveolare a regioni meglio ventilate del polmone (meccanismo Euler–Liljestrand). I pazienti con angina pectoris, infarto miocardico o ischemia cerebrale soffrono frequentemente di anomalie delle piccole vie aeree (specialmente ipossia alveolare). In queste circostanze si verifica una vasocostrizione nel polmone che sposta la perfusione dalle aree di ipossia alveolare a regioni meglio ventilate del polmone. La nitroglicerina, essendo un potente vasodilatatore, potrebbe invertire questa vasocostrizione protettiva e provocare quindi un aumento della perfusione delle aree scarsamente ventilate, un peggioramento dello squilibrio di ventilazione/perfusione e un'ulteriore diminuzione della pressione parziale arteriosa di ossigeno. Cardiomiopatia ipertrofica La terapia a base di nitrati può aggravare l'angina causata da cardiomiopatia ipertrofica. Aumento degli attacchi anginosi Va considerata la possibilità di un aumento della frequenza dell'angina nei periodi in cui il cerotto non è applicato. In tali casi è auspicabile l'uso di una terapia antianginosa aggiuntiva. Tolleranza alla nitroglicerina sublinguale Qualora si sviluppi tolleranza ai cerotti di nitroglicerina, l'effetto della nitroglicerina sublinguale sulla tolleranza dell'esercizio può essere parzialmente diminuito.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni risultanti in un utilizzo concomitante controindicato La somministrazione concomitante di EPINITRIL e di altri vasodilatatori (ad es. inibitori di PDE5 come sildenafil) potenzia gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di EPINITRIL. L’uso concomitante di EPINITRIL con riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile, è controindicato (vedere paragrafo 4.3) poiché l’uso concomitante può provocare ipotensione. Interazioni da prendere in considerazione Il trattamento concomitante con i calcio antagonisti, gli ACE inibitori, i betabloccanti, i diuretici, gli antipertensivi, gli antidepressivi triciclici, i neurolettici e la maggior parte dei tranquillanti può potenziare gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di EPINITRIL, così come l'alcool. La somministrazione concomitante di EPINITRIL con diidroergotamina può aumentare la biodisponibilità della diidroergotamina. Questo richiede speciale attenzione nei pazienti co

coronaropatia, poiché la diidroergotamina antagonizza gli effetti della nitroglicerina e può determinare vasocostrizione coronarica. I farmaci antinfiammatori non steroidei, ad eccezioni dell'acido acetilsalicilico, possono diminuire la risposta terapeutica a EPINITRIL. La somministrazione concomitante di EPINITRIL con amifostina e acido acetilsalicilico può potenziare gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di EPINITRIL.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Come qualsiasi altro farmaco, EPINITRIL non deve essere prescritto durante la gravidanza, specialmente nei primi 3 mesi, a meno che non vi siano validi motivi per farlo. I benefici per la madre devono essere valutati contro il rischio per il bambino. Allattamento Sono disponibili informazioni limitate sull’escrezione della sostanza attiva nel latte materno umano o animale. Non è possibile escludere un rischio per il lattante. È necessario decidere se sospendere l’allattamento al seno o sospendere/astenersi dalla terapia con EPINITRIL, valutando sia i benefici dell’allattamento al seno per il bambino che i benefici della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di EPINITRIL sulla fertilità nell'uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

EPINITRIL, specialmente all'inizio del trattamento o in caso di aggiustamenti della dose, può alterare le reazioni o può causare raramente ipotensione ortostatica e vertigini (eccezionalmente anche sincope dopo il sovradosaggio). I pazienti che manifestano questi effetti devono evitare di guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate dalla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC). All’interno di ogni classe di sistema ed organo le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, con la più frequente per prima. In ogni gruppo di frequenze, le reazioni avverse sono classificate in ordine di gravità decrescente. Classificazione sistemica organica Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO Cefalea1 Capogiro Sincope PATOLOGIE CARDIACHE Tachicardia2 PATOLOGIE Ipotension

VASCOLARI ortostatica Vampate2 PATOLOGIE GASTROINTESTINALI Nausea Vomito PATOLOGIE DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO Dermatite da contatto PATOLOGIE SISTEMICHE E CONDIZIONI RELATIVE ALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE Eritema in sede di applicazione Prurito Bruciore Irritazione3 ESAMI DIAGNOSTICI Frequenza cardiaca aumentata 1 Come altre preparazioni a base di nitrati, EPINITRIL causa comunemente cefalee dosedipendenti dovute a vasodilatazione cerebrale. Queste spesso regrediscono dopo alcuni giorni nonostante il mantenimento della terapia. Se le cefalee persistono durante la terapia intermittente, devono essere trattate con analgesici leggeri. Le cefalee che non rispondono alla terapia rappresentano un'indicazione per la riduzione del dosaggio della nitroglicerina o la sospensione del trattamento. 2 Un lieve aumento del battito cardiaco dovuto al riflesso può essere evitato facendo ricorso, se necessario, a un trattamento combinato con un betabloccante. 3 Con la rimozione del cerotto, qualsiasi leggero arrossamento della pelle scomparirà normalmente entro poche ore. Il sito di applicazione deve essere modificato regolarmente per evitare irritazione locale. Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono frutto di segnalazioni spontanee dall'esperienza post-marketing e di casi della letteratura. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile valutare in maniera affidabile la loro frequenza che è quindi classificata come non nota. • Patologie cardiache: palpitazioni. • Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei: eruzione cutanea generalizzata Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

4.9 Sovradosaggio

Segn

Dosi elevate di nitroglicerina possono condurre a grave ipotensione e tachicardia riflessa o a collasso e sincope. É inoltre stata segnalata metaemoglobinemia dovuta a sovradosaggio accidentale. Trattamento L'effetto dei nitrati di EPINITRIL può essere rapidamente interrotto semplicemente rimuovendo il/i cerotto/i. Ipotensione o collasso possono essere trattati tramite sollevamento o, se necessario, bendaggio compressivo delle gambe del paziente. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vasodilatatori utilizzati in malattie cardiache, nitrati organici; codice ATC:C01DA02. Meccanismo d’azione La nitroglicerina, come altri nitrati organici, è un potente vasodilatatore della muscolatura liscia vascolare. L’effetto sul sistema venoso prevale su quello arterioso riducendo così il precarico cardiaco. La resistenza vascolare sistemica non subisce variazioni di rilievo, la frequenza cardiaca non viene modificata o aumenta lievemente e la resistenza vascolare polmonare è notevolmente ridotta.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La nitroglicerina è rapidamente idrolizzata dagli enzimi del fegato, che rappresentano uno dei fattori principali per la biodisponibilità. La concentrazione plasmatica massima di nitroglicerina dopo somministrazione per via sublinguale, si verifica nell’uomo entro 4 minuti dalla somministrazione; l’emivita è di 1-3 minuti. I sistemi transdermici rappresentano una via di somministrazione alternativa in grado di evitare la circolazione epatica e con un assorbimento graduale a lungo termine che fornisce una dose profilattica. La biodisponibilità sistemica della nitroglicerina somministrata per via transdermica è compresa tra il 75 e il 90%. Il principio attivo e i suoi due metaboliti 1,2GDN (1,2-gliceril dinitrato) e 1,3GDN (1,3gliceril dinitrato) sono detectati nel plasma 30·-60 minuti dopo l’applicazione del cerotto; le concentrazioni plasmatiche allo steady-state persistono dalle 2 alle 24 ore e non sono più quantificabili nel plasma 1 ora dopo la rimozione del cerotto. Dopo la somministrazione di un cerotto transdermico di EPINITRIL 10 mg/24 ore le concentrazioni plasmatiche medie di nitroglicerina, 1,2-GDN e 1,3-GDN sono rispettivamente di circa 223, 1574 e 270 pg/ml.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La nitroglicerina è un nitrato organico impiegato da molti anni in terapia in diverse forme farmaceutiche ed è molto ben documentato nella letteratura scientifica. Studi di tollerabilità locale eseguiti sul coniglio hanno dimostrato la buona tollerabilità del cerotto transdermico dopo singole e ripetute applicazioni. Il cerotto non ha mostrato nessun potenziale sensitizzante nella cavia.

Nell’animale, studi eseguiti sui componenti non attivi che formano la matrice adesiva hanno dimostrato la loro sicurezza topica. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

- Copolimero acrilato-vinilacetato (Durotak 387-2516) - Idroabietil ftalato (Cellolyn 21 E) - Polibutiltitanato - Foglio di polipropilene laccato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

Tre anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Conservare nel confezionamento originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezionamento primario: il lato adesivo del cerotto è ricoperto da un foglio quadrato protettivo alluminizzato e siliconizzato da entrambe le parti che deve essere rimosso prima dell’uso; ciascun cerotto è sigillato in una bustina costituita da Surlyn, materiale sigillabile a caldo, foglio di alluminio, polietilene e carta. Secondo imballaggio: scatola in cartone Ciascuna scatola contiene 15 o 30 cerotti. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata (non usare le forbici per evitare di danneggiare il cerotto) ed estrarre il cerotto. Il cerotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura della bustina. Tenere il cerotto fra il pollice e l’indice dall'angolo della tacca. Staccare il foglio protettivo con l’altra mano ed eliminarlo. Non toccare il lato adesivo del cerotto. Applicare il cerotto sulla pelle tenendo fra il pollice e l’indice la parte ancora coperta dal foglio protettivo. Staccare la parte rimanente del fogli

protettivo e premere fermamente per circa 10 secondi sull’intera superficie del cerotto. Passare un dito lungo i margini per assicurare una buona adesione. Le mani devono essere lavate prima e dopo l’applicazione di EPINITRIL. Dopo l’uso, il cerotto deve essere piegato con la parte adesiva al suo interno ed eliminato. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Viatris Healthcare Limited, Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 8 NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC 034860039 EPINITRIL “10 mg/24 ore cerotto transdermico” 15 cerotti transdermici AIC 034860027 EPINITRIL “10 mg/24 ore cerotto transdermico” 30 cerotti transdermici 9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: 12 marzo 2001 Data del rinnovo più recente: 30 gennaio 2012 10 DATA DI REVISIONE DEL TEST

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE EPINITRIL 15 mg/24 ore, cerotto transdermico 2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un cerotto transdermico contiene 47,04 mg di nitroglicerina/19,12 cm2 e rilascia 15 mg di nitroglicerina nelle 24 ore (0,6 mg/ora). Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1 3 FORMA FARMACEUTICA Cerotti transdermici. Ogni cerotto è rotondo, giallo chiaro e trasparente con un codice di identificazione stampato (NR15), coperto da un foglio quadrato protettivo alluminizzato e siliconizzato da entrambi i lati. 4 INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento preventivo dell'angina pectoris in monoterapia o in associazione con altra terapia anti-anginosa.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

EPINITRIL è disponibile in differenti dosaggi. Il trattamento viene generalmente iniziato con un cerotto di EPINITRIL 5 mg/24 ore applicato sulla cute una volta al giorno. EPINITRIL 5 mg/24 ore rilascia 0,2 mg/ora di nitroglicerina. La dose deve essere adattata individualmente durante il trattamento per ottenere un effetto terapeutico ottimale. La dose massima giornaliera consentita per EPINITRIL è di 15 mg di nitroglicerina. EPINITRIL deve essere somministrato in maniera intermittente e cioè con un intervallo di sospensione giornaliero che eviti l’insorgenza di tolleranza ai nitrati. Tale intervallo di sospensione deve corrispondere nel paziente ad un periodo privo di attacchi. Una terapia antianginosa concomitante (beta-bloccanti e/o calcio antagonisti) deve essere prevista per mantenere una copertura terapeutica durante l’intervallo di sospensione da nitrati. Deve essere rispettato l'intervallo senza nitrati di 8 - 12 ore. Lo sviluppo di tolleranza ai nitrati è un fenomeno largamente conosciuto nel trattamento preventivo dell’angina. Un adeguato schema posologico che preveda un intervallo di sospensione da nitrati ne garantisce l’efficacia terapeutica.

I pazienti che soffrono di angina notturna possono beneficiare del trattamento notturno con un intervallo libero da nitrati durante il giorno. In questi pazienti, una terapia antianginosa addizionale può rendersi necessaria durante il giorno. I pazienti che soffrono di forme gravi di angina possono altresì necessitare una terapia addizionale antianginosa durante gli intervalli liberi da nitrati. Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari Anziani Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani poiché non sono stati effettuati studi in questi pazienti. Pazienti con funzionalità renale compromessa Poiché non sono stati effettuati studi in pazienti con funzionalità renale e/o epatica compromessa, non possono essere date raccomandazioni sul dosaggio. Popolazione pediatrica EPINITRIL non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Modo di somministrazione Ogni cerotto transdermico di EPINITRIL è contenuto in bustine saldate. Lo strato adesivo è ricoperto da un film protettivo che deve essere rimosso prima dell’applicazione. I cerotti transdermici di EPINITRIL aderiscono facilmente alla pelle e restano adesi anche durante il bagno o l’attività fisica. Si raccomanda di applicare i cerotti transdermici di EPINITRIL sulla pelle del torace, oppure della parte più esterna e superiore del braccio, priva di rossore o irritazione e di ruotare i siti di applicazione del cerotto. I cerotti transdermici successivi non devono essere applicati sulla stessa zona della pelle finchè non sia trascorso qualche giorno. L’area di applicazione può essere depilata se necessario. Devono essere evitate le aree che formano pieghe o che sono soggette a sfregamento durante i movimenti.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo, ai nitrati organici correlati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Insufficienza circolatoria acuta associata a ipotensione marcata (shock).  Condizioni associate a pressione intracranica elevata, inclusa quella causata da trauma cranico.  Insufficienza miocardica dovuta a ostruzione, come nella stenosi aortica o mitralica o nella pericardite costrittiva.  L'uso concomitante di EPINITRIL e di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) come sildenafil è controindicato, poiché gli inibitori della PDE5 possono amplificare gli effetti vasodilatatori di EPINITRIL con conseguente ipotensione grave.  L’uso concomitante di EPINITRIL con riociguat, stimolatore della guanilato ciclasi solubile.

 Ipotensione grave (pressione sanguigna sistolica inferiore a 90 mmHg).  Ipovolemia grave.  Anemia grave.  Edema polmonare tossico.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Come per altre preparazioni a base di nitrati, quando un paziente in terapia a lungo termine passa a un'altra forma di terapia, la nitroglicerina deve essere sospesa gradualmente mentre si inizia il nuovo trattamento. Il cerotto EPINITRIL deve essere rimosso prima di applicare campi magnetici o elettrici al corpo durante procedure come la RMI (Risonanza magnetica per immagini), la cardioversione o la defibrillazione DC o il trattamento diatermico. Nei casi di infarto miocardico recente o di insufficienza cardiaca acuta, il trattamento con EPINITRIL deve essere effettuato con cautela sotto stretta sorveglianza medica e/o monitoraggio emodinamico. La rimozione del cerotto deve essere considerata in quei pazienti che sviluppano ipotensione significativa. EPINITRIL non è indicato nel trattamento degli attacchi anginosi acuti che richiedono un rapido soccorso, in caso di angina instabile ed infarto del miocardio. Il cerotto deve essere rimosso in caso di collasso o shock. Si consiglia di aumentare la dose gradualmente fino a raggiungere l'effetto ottimale, poiché se la dose iniziale è troppo elevata possono verificarsi una forte cefalea o ipotensione in alcuni pazienti. Questi effetti indesiderati sono meno probabili se si passa da una somministrazione endovenosa di nitrati a una transdermica. Può verificarsi tolleranza crociata con altri nitrati. L'uso di medicinali per applicazione topica, specie se prolungata, può dar luogo a fenomeni di sensibilizzazione, in tali casi il trattamento deve essere sospeso e devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. I pazienti con ipotensione indotta da nitroglicerina possono manifestare bradicardia paradossa e aumento degli episodi anginosi. EPINITRIL deve essere usato con estrema cautela in pazienti predisposti al glaucoma ad angolo chiuso. Precauzioni Ipossiemi

Si raccomanda prudenza nei pazienti con ipossiemia arteriosa dovuta ad anemia grave (incluse le forme indotte da carenza di G6PD), poiché in tali pazienti la biotrasformazione della nitroglicerina è ridotta. Analogamente, si raccomanda cautela nei pazienti con ipossiemia e squilibrio di ventilazione/perfusione dovuto a malattia polmonare o insufficienza cardiaca ischemica. Nei pazienti con ipoventilazione alveolare si manifesta una vasocostrizione nel polmone che sposta la perfusione dalle aree di ipossia alveolare a regioni meglio ventilate del polmone (meccanismo Euler–Liljestrand). I pazienti con angina pectoris, infarto miocardico o ischemia cerebrale soffrono frequentemente di anomalie delle piccole vie aeree (specialmente ipossia alveolare). In queste circostanze si verifica una vasocostrizione nel polmone che sposta la perfusione dalle aree di ipossia alveolare a regioni meglio ventilate del polmone. La nitroglicerina, essendo un potente vasodilatatore, potrebbe invertire questa vasocostrizione protettiva e provocare quindi un aumento della perfusione delle aree scarsamente ventilate, un peggioramento dello squilibrio di ventilazione/perfusione e un'ulteriore diminuzione della pressione parziale arteriosa di ossigeno. Cardiomiopatia ipertrofica La terapia a base di nitrati può aggravare l'angina causata da cardiomiopatia ipertrofica. Aumento degli attacchi anginosi Va considerata la possibilità di un aumento della frequenza dell'angina nei periodi in cui il cerotto non è applicato. In tali casi è auspicabile l'uso di una terapia antianginosa aggiuntiva. Tolleranza alla nitroglicerina sublinguale Qualora si sviluppi tolleranza ai cerotti di nitroglicerina, l'effetto della nitroglicerina sublinguale sulla tolleranza dell'esercizio può essere parzialmente diminuito.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni risultanti in un utilizzo concomitante controindicato La somministrazione concomitante di EPINITRIL e di altri vasodilatatori (ad es. inibitori di PDE5 come sildenafil) potenzia gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di EPINITRIL. L’uso concomitante di EPINITRIL con riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile, è controindicato (vedere paragrafo 4.3) poiché l’uso concomitante può provocare ipotensione. Interazioni da prendere in considerazione Il trattamento concomitante con i calcio antagonisti, gli ACE inibitori, i betabloccanti, i diuretici, gli antipertensivi, gli antidepressivi triciclici, i neurolettici e la maggior parte dei tranquillanti può potenziare gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di EPINITRIL, così come l'alcool. La somministrazione concomitante di EPINITRIL con diidroergotamina può aumentare la biodisponibilità della diidroergotamina. Questo richiede speciale attenzione nei pazienti co

coronaropatia, poiché la diidroergotamina antagonizza gli effetti della nitroglicerina e può determinare vasocostrizione coronarica. I farmaci antinfiammatori non steroidei, ad eccezioni dell'acido acetilsalicilico, possono diminuire la risposta terapeutica a EPINITRIL. La somministrazione concomitante di EPINITRIL con amifostina e acido acetilsalicilico può potenziare gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di EPINITRIL.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Come qualsiasi altro farmaco, EPINITRIL non deve essere prescritto durante la gravidanza, specialmente nei primi 3 mesi, a meno che non vi siano validi motivi per farlo. I benefici per la madre devono essere valutati contro il rischio per il bambino. Allattamento Sono disponibili informazioni limitate sull’escrezione della sostanza attiva nel latte materno umano o animale. Non è possibile escludere un rischio per il lattante. È necessario decidere se sospendere l’allattamento al seno o sospendere/astenersi dalla terapia con EPINITRIL, valutando sia i benefici dell’allattamento al seno per il bambino che i benefici della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di EPINITRIL sulla fertilità nell'uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

EPINITRIL, specialmente all'inizio del trattamento o in caso di aggiustamenti della dose, può alterare le reazioni o può causare raramente ipotensione ortostatica e vertigini (eccezionalmente anche sincope dopo il sovradosaggio). I pazienti che manifestano questi effetti devono evitare di guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate dalla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC). All’interno di ogni classe di sistema ed organo le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, con la più frequente per prima. In ogni gruppo di frequenze, le reazioni avverse sono classificate in ordine di gravità decrescente. Classificazione sistemica organica Molto comune (≥1/10) comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO Cefalea1 Capogiro Sincope PATOLOGIE CARDIACHE Tachicardia2 PATOLOGIE Ipotension

VASCOLARI ortostatica Vampate2 PATOLOGIE GASTROINTESTINALI Nausea Vomito PATOLOGIE DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO Dermatite da contatto PATOLOGIE SISTEMICHE E CONDIZIONI RELATIVE ALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE Eritema in sede di applicazione Prurito Bruciore Irritazione3 ESAMI DIAGNOSTICI Frequenza cardiaca aumentata 1 Come altre preparazioni a base di nitrati, EPINITRIL causa comunemente cefalee dosedipendenti dovute a vasodilatazione cerebrale. Queste spesso regrediscono dopo alcuni giorni nonostante il mantenimento della terapia. Se le cefalee persistono durante la terapia intermittente, devono essere trattate con analgesici leggeri. Le cefalee che non rispondono alla terapia rappresentano un'indicazione per la riduzione del dosaggio della nitroglicerina o la sospensione del trattamento. 2 Un lieve aumento del battito cardiaco dovuto al riflesso può essere evitato facendo ricorso, se necessario, a un trattamento combinato con un betabloccante. 3 Con la rimozione del cerotto, qualsiasi leggero arrossamento della pelle scomparirà normalmente entro poche ore. Il sito di applicazione deve essere modificato regolarmente per evitare irritazione locale. Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono frutto di segnalazioni spontanee dall'esperienza post-marketing e di casi della letteratura. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile valutare in maniera affidabile la loro frequenza che è quindi classificata come non nota. • Patologie cardiache: palpitazioni. • Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei: eruzione cutanea generalizzata. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

4.9 Sovradosaggio

Segn

Dosi elevate di nitroglicerina possono condurre a grave ipotensione e tachicardia riflessa o a collasso e sincope. É inoltre stata segnalata metaemoglobinemia dovuta a sovradosaggio accidentale. Trattamento L'effetto dei nitrati di EPINITRIL può essere rapidamente interrotto semplicemente rimuovendo il/i cerotto/i. Ipotensione o collasso possono essere trattati tramite sollevamento o, se necessario, bendaggio compressivo delle gambe del paziente. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vasodilatatori utilizzati in malattie cardiache, nitrati organici; codice ATC:C01DA02. Meccanismo d’azione La nitroglicerina, come altri nitrati organici, è un potente vasodilatatore della muscolatura liscia vascolare. L’effetto sul sistema venoso prevale su quello arterioso riducendo così il precarico cardiaco. La resistenza vascolare sistemica non subisce variazioni di rilievo, la frequenza cardiaca non viene modificata o aumenta lievemente e la resistenza vascolare polmonare è notevolmente ridotta.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La nitroglicerina è rapidamente idrolizzata dagli enzimi del fegato, che rappresentano uno dei fattori principali per la biodisponibilità. La concentrazione plasmatica massima di nitroglicerina dopo somministrazione per via sublinguale, si verifica nell’uomo entro 4 minuti dalla somministrazione; l’emivita è di 1-3 minuti. I sistemi transdermici rappresentano una via di somministrazione alternativa in grado di evitare la circolazione epatica e con un assorbimento graduale a lungo termine che fornisce una dose profilattica. La biodisponibilità sistemica della nitroglicerina somministrata per via transdermica è compresa tra il 75 e il 90%. Il principio attivo e i suoi due metaboliti 1,2GDN (1,2-gliceril dinitrato) e 1,3GDN (1,3gliceril dinitrato) sono detectati nel plasma 30·-60 minuti dopo l’applicazione del cerotto; le concentrazioni plasmatiche allo steady-state persistono dalle 2 alle 24 ore e non sono più quantificabili nel plasma 1 ora dopo la rimozione del cerotto. Dopo la somministrazione di un cerotto transdermico di EPINITRIL 15 mg/24 ore le concentrazioni plasmatiche medie di nitroglicerina, 1,2-GDN e 1,3-GDN sono rispettivamente di circa 361, 2406 e 430 pg/ml.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La nitroglicerina è un nitrato organico impiegato da molti anni in terapia in diverse forme farmaceutiche ed è molto ben documentato nella letteratura scientifica. Studi di tollerabilità locale eseguiti sul coniglio hanno dimostrato la buona tollerabilità del cerotto transdermico dopo singole e ripetute applicazioni. Il cerotto non ha mostrato nessun potenziale sensitizzante nella cavia.

Nell’animale, studi eseguiti sui componenti non attivi che formano la matrice adesiva hanno dimostrato la loro sicurezza topica. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

- Copolimero acrilato-vinilacetato (Durotak 387-2516) - Idroabietil ftalato (Cellolyn 21 E) - Polibutiltitanato - Foglio di polipropilene laccato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

Tre anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nel confezionamento originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezionamento primario: il lato adesivo del cerotto è ricoperto da un foglio quadrato protettivo alluminizzato e siliconizzato da entrambe le parti che deve essere rimosso prima dell’uso; ciascun cerotto è sigillato in una bustina costituita da Surlyn, materiale sigillabile a caldo, foglio di alluminio, polietilene e carta. Secondo imballaggio: scatola in cartone Ciascuna scatola contiene 15 o 30 cerotti. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata (non usare le forbici per evitare di danneggiare il cerotto) ed estrarre il cerotto. Il cerotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura della bustina. Tenere il cerotto fra il pollice e l’indice dall'angolo della tacca. Staccare il foglio protettivo con l’altra mano ed eliminarlo. Non toccare il lato adesivo del cerotto. Applicare il cerotto sulla pelle tenendo fra il pollice e l’indice la parte ancora coperta dal foglio protettivo. Staccare la parte rimanente del fogli

protettivo e premere fermamente per circa 10 secondi sull’intera superficie del cerotto. Passare un dito lungo i margini per assicurare una buona adesione. Le mani devono essere lavate prima e dopo l’applicazione di EPINITRIL. Dopo l’uso, il cerotto deve essere piegato con la parte adesiva al suo interno ed eliminato. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Viatris Healthcare Limited, Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 8 NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC 034860054 EPINITRIL “15 mg/24 ore cerotto transdermico” 15 cerotti transdermici AIC 034860066 EPINITRIL “15 mg/24 ore cerotto transdermico” 30 cerotti transdermici 9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: 12 marzo 2001 Data del rinnovo più recente: 30 gennaio 2012 10 DATA DI REVISIONE DEL TEST