NITROGLICERINA BIOINDUSTRIA LIM

1. Denominazione del medicinale

NITROGLICERINA BIOINDUSTRIA L.I.M. 50 mg/50 ml concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un flacone da 50 ml contiene: Principio attivo: Nitroglicerina 50 mg Eccipiente con effetti noti: propilene glicole (E1520) Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Angina instabile, angina variante, angina di Prinzmetal. Insufficienza ventricolare sinistra acuta susseguente o meno a infarto miocardico acuto in particolare con elevata pressione di riempimento e con portata-minuto ridotta. Edema polmonare acuto e pre-edema polmonare. Crisi ipertensiva.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La posologia va stabilita secondo le necessità individuali del singolo paziente e secondo la risposta dei parametri da monitorare. Il dosaggio raccomandato è compreso tra 0,5-6 mg/ora di nitroglicerina per infusione endovenosa continua. Questi dosaggi raramente richiedono di essere superati, arrivando fino a 6 mg/ora. La soluzione per infusione viene preparata diluendo opportunamente la nitroglicerina secondo la tabella sotto riportata ed infusa con dispositivo automatico oppure goccia a goccia secondo le indicazioni della tabella di infusione (1 ml corrisponde a circa 20 gocce di una normale infusione). Tabella di diluizione Numero flaconi (quantità principio attivo) 1 (50 mg) 2 (100 mg) 3 (150 mg) Soluzione-Flaconi 50 ml 100 ml 150 ml Soluzione diluente necessaria in ml Diluizion e 1:10 500 1000 1500 1:20 1000 2000 3000 1:40 2000 4000 6000 Volume finale della soluzione pronta (ml) Diluizion e 1:10 550 1100 1650 1:20 1050 2100 3150 1:40 2050 4100 6150 Concentrazione finale di nitroglicerina (mg/ml) Diluizion e 1:10 0,09 1:20 0,05 1:40 0,02 Tabella di infusion

Quantità desiderata di NTG per ora Diluizione 1:10 1:20 1:40 Velocità di infusione ml/h gtt/min ml/h gtt/min ml/h gtt/min 0.50 mg 5.50 2 10.50 3-4 20.50 6-7 0.75 mg 8.25 3 15.75 5 30.75 10 1.00 mg 11.00 3-4 21.00 7 41.00 13-14 1.25 mg 13.75 4-5 26.25 8-9 51.25 17 1.50 mg 16.50 5-6 31.50 10-11 61.50 20-21 2.00 mg 22.00 6-7 42.00 14 82.00 26-27 2.50 mg 27.50 9 52.50 17 102.50 34 3.00 mg 33.00 11 63.00 21 123.00 41 3.50 mg 38.50 13 73.50 24-25 143.50 47-48 4.00 mg 44.00 12-13 84.00 28 164.00 53 4.50 mg 49.50 14-15 94.50 31-32 184.50 59-60 5.00 mg 55.00 18 105.00 35 205.00 68 5.50 mg 60.50 20 115.50 38-39 225.50 74-75 6.00 mg 66.00 22 126.00 42 246.00 82 Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di NITROGLICERINA BIOINDUSTRIA L.I.M. non sono state ancora stabilite. Modo di somministrazione Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafi 6.2 e 6.6.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Shock • Shock cardiogeno • Stato ipotensivo in corso di infarto miocardico acuto • Ipotensione grave (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg) • Ipovolemia grave • Condizioni associate ad un aumento della pressione intracranica, trauma cranico ed emorragia cerebrale • Insufficienza cardiaca da ostruzione (per es. stenosi aortica, mitralica e pericardite costrittiva, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) • Edema polmonare tossico • Anemia grave • Glaucoma ad angolo chius

• Uso concomitante di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 e di stimolatori della guanilato ciclasi solubile (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso

Il medicinale va usato con estrema cautela in pazienti con traumi cranici e con emorragia cerebrale. Il trattamento con nitroglicerina per infusione endovenosa va effettuato esclusivamente in ambiente ospedaliero monitorando la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e lo stadio clinico del paziente. In caso di utilizzo in pazienti gravi si raccomanda un attento monitoraggio della pressione venosa centrale, pressione polmonare, della portata cardiaca ed elettrocardiografico. In corso di trattamento possono insorgere vampate, cefalea ed ipotensione posturale che possono costituire un limite alla terapia, specialmente nelle fasi iniziali. Immediatamente dopo la somministrazione di nitroglicerina, per la vasodilatazione cerebrale che può essere indotta, può insorgere cefalea che tende a scompare durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Segni e sintomi legati ad un possibile sovradosaggio possono comprendere vertigine, confusione, debolezza, aumento della frequenza cardiaca ed altre manifestazioni di ipotensione, come nausea, vomito, diaforesi, pallore e lipotimia (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Inoltre, la nitroglicerina può indurre bradicardia, arrossamento cutaneo e dermatite esfoliativa (vedere paragrafo 4.8). NITROGLICERINA BIOINDUSTRIA L.I.M. contiene propilene glicole (E1520) Questo medicinale contiene 52.5 mg di propilene glicole per flacone equivalente a 1.05 mg/ml. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati e nei bambini con meno di 5 anni di età. Propilene glicole è stato ritrovato nel latte materno, di conseguenza la somministrazione di NITROGLICERINA BIOINDUSTRIA L.I.M. a pazienti che allattano deve essere considerata caso per caso (vedere paragrafo 4.6). Sebbene propilene glicole non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto, come conseguenza, la somministrazione di NITROGLICERINA BIOINDUSTRIA L.I.M. a pazienti in gravidanza deve essere considerata caso per caso (vedere paragrafo 4.6). Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di integrazione

I vasodilatatori, gli antiipertensivi ed i diuretici possono potenziare l’effetto ipotensivo della nitroglicerina. Gli inibitori della fosfodiesterari (es. sildenafil, vardenafil, tadalafil) e gli stimolatori della guanilato ciclasi solubile (riociguat) potenziano gli effetti ipotensivi della nitroglicerina, pertanto l’uso combinato è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La vasodilatazione periferica della nitroglicerina viene ostacolata dalla concomitante somministrazione di indometacina, probabilmente attraverso un meccanismo di inibizione delle prostaglandine.

La somministrazione endovenosa di nitroglicerina riduce gli effetti trombolitici di alteplase. L’etanolo può potenziare l’effetto ipotensivo della nitroglicerina. Interazioni con i test di laboratorio I nitrati possono interferire con il saggio colorimetrico di Zlatkis/Zak causando un falso risultato di diminuito colesterolo plasmatico. Il contenuto di propilene glicole (E1520) può interferire con i test che usano l’enzima gliceroloossidasi per quantificare i trigliceridi e dare risultati falsamente elevati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Gli studi condotti sul ratto non hanno indicato danni sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Gli studi condotti sull’animale sono insufficienti a stabilire gli effetti della nitroglicerina sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale e/o post-natale, e sul parto (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici, pertanto la somministrazione di NITROGLICERINA BIOINDUSTRIA L.I.M., soprattutto nel primo trimestre di gravidanza, deve essere presa in considerazione solo se strettamente necessario. Allattamento Non è noto se la nitroglicerina venga escreta nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Dato che questa possibilità non può essere esclusa NITROGLICERINA BIOINDUSTRIA L.I.M. va somministrata solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio per il bambino. NITROGLICERINA BIOINDUSTRIA L.I.M. contiene anche propilene glicole pertanto il suo uso in età fertile, in gravidanza o durante l’allattamento con latte materno va deciso caso per caso (vedere paragrafo 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 Effetti indesiderati

Descrizione di alcuni effetti indesiderati Sono stati segnalati rari casi di metaemoglobinemia rapidamente reversibile con la riduzione della velocità di infusione e somministrando blu di metilene (vedere paragrafo 4.9). La metaemoglobinemia è stata associata a trattamenti prolungati o con dosaggi elevati. Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Le frequenze stimate si basano sulla seguente convenzione: comune (1/100, <1/10); non comune (1/1.000, <1/100); raro (1/10.000, <1/1.000); molto raro (1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Sistema Frequenza Raro ( 0.1%0.01%) Molto raro (0.01%) Non not

Patologie del sistema emolinfopoietico Metaemoglobinemia Patologie del sistema nervoso Vertigini, cefalea Patologie cardiache Bradicardia paradossa Tachicardia, palpitazioni, sincope Patologie vascolari Ipotensione posturale Patologie gastrointestinali Nausea, disturbi digestivi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Patologie dell’occhio Visione confusa Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Cianosi Vampate di calore con eritema, debolezza, sudorazioni, bruciore, eritema Esami diagnostici Iperpotassiemia Iponatremia Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

4.9 Sovradosaggio

I segni e i sintomi, dovuti soprattutto alla marcata vasodilatazione ed alla metaemoglobinemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). È possibile l’insorgenza di: ipotensione, tachicardia riflessa, cute fredda e pallida, mal di testa, vertigini, confusione mentale, disturbi visivi, nausea, vomito con dolori addominali a carattere colico eventualmente associati a diarrea acquosa, palpitazioni, sincope e collasso cardio-circolatorio. Il trattamento dei sintomi dovuti all’ipotensione marcata e generalizzata richiede un’immediata diminuzione della velocità di infusione (vedere paragrafo 4.8). Il soggetto deve essere tenuto in posizione anti shock (supina su una superficie inclinata con la testa più in basso rispetto alle gambe che devono sollevate e attivate con movimenti passivi per migliorare il flusso sanguigno). Si raccomanda la somministrazione di fluidi e, se necessario, di agonisti alfa-adrenergici e di blu di metilene. Il blu di metilene non deve essere usato in caso di deficit di G-6-PD.

Si raccomanda il trattamento in terapia intensiva.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vasodilatatore usato nelle malattie cardiache, nitrati organici; codice ATC: C01DA02 Meccanismo d’azione La nitroglicerina, convertita dall’aldeide deidrogenasi in ossido nitrico, attiva la guanilato ciclasi. Questo enzima a livello vasale converte la guanosina trifosfato in GMP ciclico che, mediante la defosforilazione delle catene leggere della miosina, rilassa la muscolatura liscia vascolare e determina vasodilatazione. Effetti farmacodinamici La nitroglicerina ha un effetto rilassante sulla muscolatura liscia delle vene e delle arterie, pertanto riduce la domanda e il consumo di ossigeno del cuore attraverso l’azione vasodilatatoria. La nitroglicerina, aumentando la capacitanza venosa, diminuisce il ritorno ematico(precarico) ed il volume di riempimento del ventricolo sinistro, per cui riduce la domanda d’ossigeno del miocardio. In aggiunte, la riduzione delle resistenze periferiche (post carico) e della tensione sistolica del ventricolo sinistro determina una riduzione del consumo di ossigeno del miocardio. Alla riduzione del consumo di ossigeno contribuiscono anche l’azione antispastica sui rami epicardici e la conseguente ridistribuzione del flusso a favore degli strati subepicardici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La nitroglicerina, se somministrata per via endovenosa, viene assorbita rapidamente ed agisce in pochi minuti. Distribuzione In seguito alla somministrazione endovenosa, la nitroglicerina si distribuisce ampiamente nei tessuti vascolari ed in altri tessuti periferici. Il passaggio nel latte materno non è noto (vedere paragrafo 4.6). Il volume di distribuzione nei soggetti sani dopo somministrazione endovenosa è pari a 3,3 L/Kg. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 60%. Metabolismo La nitroglicerina viene rapidamente metabolizzata a livello epatico ad opera di una reduttasi glutatione-dipendente che genera metaboliti farmacologicamente inattivi. Eliminazione La nitroglicerina, se somministrata per via endovenosa ha una emivita pari a 2-4 minuti. La clearance è pari a 13.6 L/min.

5.3 Dati preclinici sulla sicurezza

Tossicità acuta: la DL50 e.v. nel topo = 15 mg/Kg; ratto = 22 mg/Kg; cane = 14 mg/Kg. DL50 i.p.: topo = 38 mg/Kg; ratto = 36 mg/Kg. Tossicità subacuta: cane e.v. 30 giorni (1-3-9 mg/Kg) e ratto i.p. 30 giorni (3-6-12 mg/Kg): tossicità solo alla dose più elevata. Tossicità cronica: cane i.p. 180 giorni (1-3-6 mg/Kg) e ratto i.p. 180 giorni (3-6-12 mg/Kg): tossicità solo alla dose più elevata.

Tollerabilità: nel cane e nel ratto a 30 e 180 giorni per le vie testate non sono segnalati danni a vene, tessuto perivenoso e peritoneo. Teratogenesi e fertilità: nel ratto e nel coniglio i.p. a dosi di 3 e 6 mg/Kg, durante la gravidanza, non ha dato luogo ad effetti embriotossici o teratogeni; alla dose 9 mg/Kg si è avuto modico aumento del numero dei punti di assorbimento e riduzione del peso corporeo dei feti. Nel ratto a dosi di 3 e 6 mg/Kg i.p. non si hanno effetti tossici su fertilità e funzione riproduttiva né modificazioni della vitalità perie post-natale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicole propilenico (E5120), Glucosio, Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

La nitroglicerina è compatibile con: soluzione salina isotonica, soluzione glucosata 4–30%, soluzione di Ringer, soluzione contenente proteine. Non sono note incompatibilità con altre soluzioni per infusione. La diluizione va effettuata solo in contenitori per fleboclisi in vetro. La nitroglicerina tende rapidamente a migrare in molti materiali plastici, pertanto la diluizione del concentrato per soluzione per infusione va effettuata esclusivamente in contenitori per fleboclisi in vetro. La nitroglicerina contenuta nella soluzione finale per infusione può venire assorbita dal PVC costituente i normali diffusori, in quantità pari al 40-80% del totale, con una velocità di assorbimento inversamente proporzionale alla velocità di infusione; per questo motivo si raccomanda di utilizzare tubicini di polietilene in cui si verificano perdite molto ridotte della nitroglicerina. La soluzione di nitroglicerina per infusione non deve venire in contatto con tubi di PVC, visto che la perdita di sostanza attiva, in base alla velocità di scorrimento, può arrivare fino all’80%. Dati di letteratura indicano che l’uso di deflussori in polietilene comporta una perdita ridotta di nitroglicerina contenuta nella soluzione. Si raccomanda di verificare la compatibilità del materiale del deflussore nei confronti della nitroglicerina prima di ogni utilizzo.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione da 1 flacone da 50 ml in vetro con tappo di gomma clorobutilica e ghiera di alluminio.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale deve essere diluito prima dell’infusione endovenosa. Per le diluizioni fare riferimento al paragrafo 4.2. Si raccomanda di usare contenitori per fleboclisi in vetro e deflussori in polietilene (vedere paragrafo 6.2). Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

BIOINDUSTRIA L.I.M. Laboratorio Italiano Medicinali SpA. - Via de Ambrosiis, 2 – 15067 Novi Ligure (AL).

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

035642014 - “50 mg/50 ml concentrato per soluzione per infusione”1 flacone in vetro da 50 ml

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 luglio 2004 Data del rinnovo più recente: 21 luglio 2009

10. Data di (parziale) revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

NITROGLICERINA Bioindustria L.I.M. 5 mg/1,5 ml concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una fiala da 1,5 ml contiene: Principio attivo: nitroglicerina 5 mg. Eccipienti con effetti noti: etanolo, glicole propilenico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Angina instabile, angina variante, angina di Prinzmetal. Insufficienza ventricolare sinistra acuta susseguente o meno ad infarto miocardio acuto in particolare con elevata pressione di riempimento e con portata-minuto ridotta. Edema polmonare acuto e pre-edema polmonare. Crisi ipertensiva.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia va stabilita secondo le necessità individuali del singolo paziente e secondo la risposta dei parametri da monitorare. Secondo l’esperienza riportata, il dosaggio è compreso tra 0,5-6 mg/ora di nitroglicerina per infusione endovenosa continua. Questi dosaggi raramente richiedono di essere superati, arrivando fino a 6 mg/ora. Modo di somministrazione La soluzione per infusione viene preparata diluendo opportunamente la nitroglicerina secondo la tabella sotto riportata ed infusa con dispositivo automatico oppure goccia a goccia secondo le indicazioni della tabella di infusione (1 ml corrisponde a circa 20 gocce di una normale infusione). Tabella di diluizione Numero fiale (quantità principio attivo) 1 (5 mg) 2 (10 mg) Soluzione fiale1,5 ml 3 m

Soluzione diluente (ml) 250 500 Volume finale della soluzione pronta (ml) 251,5 503 Concentrazione finale di nitroglicerina (mg/ml) 0,02 Tabella di infusione Quantità desiderata di NTG per ora N. gocce al minuto 0.50 mg 6-7 0.75 mg 10 1.00 mg 13-14 1.25 mg 17 1.50 mg 20-21 2.00 mg 26-27 2.50 mg 34 3.00 mg 41 3.50 mg 47-48 4.00 mg 53 4.50 mg 59-60 5.00 mg 68 5.50 mg 74-75 6.00 mg 82 Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Il medicinale non deve essere somministrato nei seguenti casi: - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Ipotensioni marcate, stati ipovolemici gravi, edema polmonare tossico. - Glaucoma ad angolo chiuso. - Insufficienza circolatoria acuta (shock cardiogeno, collasso cardio-circolatorio). - Infarto miocardico acuto con bassa pressione di riempimento, eccetto che nei reparti di terapia intensiva sotto monitoraggio emodinamico continuo. - Generalmente controindicato in gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 6.6). Il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e, pertanto, la sua co-somministrazione con nitrati organici è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Durante la terapia con nitrati o donatori di ossido nitrico, lo stimolatore della guanilato ciclasi solubile riociguat non deve essere usato (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il medicinale va usato con estrema cautela in pazienti con traumi cranici e con emorragia cerebrale. Il trattamento con nitroglicerina per infusione venosa va effettuato esclusivamente in ambiente ospedaliero monitorando la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e lo stato clinico dei pazienti. È necessario un controllo continuo della pressione sistolica e diastolica, della frequenza cardiaca, del volume plasmatico, della pressione arteriosa polmonare sistolica (cateterismo cardiaco destro nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e con infarto miocardio a bassa pressione di riempimento), pressione di riempimento ventricolare sinistra, portata-minuto e EEG. Nei pazienti gravi monitorare la pressione venosa centrale e/o la pressione polmonare e la portata cardiaca e mantenere il paziente sotto controllo elettrocardiografico. La soluzione di nitroglicerina per infusione non deve venire in contatto con tubi di PVC dove, in dipendenza della velocità di scorrimento, si devono considerare notevoli perdite di sostanza attiva che possono arrivare fino all’80%. Dati riportati in letteratura dimostrano che, usando tubicini di materiali quali, per esempio, polietilene, si verificano perdite ridotte di nitroglicerina dalla soluzione. In ogni caso, per ottenere l’effetto clinico desiderato, verificare sempre la compatibilità del materiale del deflussore nei confronti della nitroglicerina. Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene etanolo e glicole propilenico. Questo medicinale contiene 386 mg di alcol (etanolo) in ogni fiala che è equivalente a 257 mg/ml. La quantità in mg di questo medicinale è equivalente a meno di 10 ml di birra o 4 ml di vino per fiala. Questo medicinale contiene 1040 mg di glicole propilenico per fiala equivalente a 693 mg/ml.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L'etanolo può bloccare i processi metabolici con conseguente esaltazione dell'attività della nitroglicerina. I vasodilatatori, gli antiipertensivi ed i diuretici possono potenziare l'effetto ipotensivo della nitroglicerina. L'indometacina può inibire la vasodilatazione periferica probabilmente attraverso un meccanismo di inibizione della sintesi delle prostaglandine. L’uso di nitroglicerina con riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile, è controindicato poiché l’uso concomitante può causare ipotensione (vedere paragrafo 4.3).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Si raccomanda cautela nell'uso in caso di gravidanza e durante l’allattamento. Il farmaco va somministrato solo nei casi di effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nitroglicerina altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, in quanto può causare alcuni effetti secondari (ipotensione ortostatica, nausea, vertigini) che possono attenuare la capacità di reazione.

4.8 Effetti indesiderati

Una cefalea, anche grave e persistente causata da vasodilatazione cerebrale, può insorgere immediatamente dopo la somministrazione di nitroglicerina. Vertigine, confusione, debolezza, aumento della frequenza cardiaca ed altre manifestazioni di ipotensione, come nausea, vomito, diaforesi, pallore e lipotimia sono legati in genere ad un sovradosaggio del farmaco. Solo raramente la nitroglicerina può invece indurre bradicardia e segni di ipervagotonia. Inoltre, in pazienti in terapia con nitrati, è possibile l’insorgere di arrossamento cutaneo e dermatite esfoliativa. Sono stati segnalati rari casi di metaemoglobinemia rapidamente reversibile riducendo la velocità di infusione e somministrando blu di metilene. Gli effetti indesiderati come vampate, cefalea e ipotensione posturale possono costituire un limite alla terapia, specialmente nelle fasi iniziali o quando l’angina è grave o quando i pazienti sono ipersensibili agli effetti dei nitrati. La cefalea in genere scompare durante il trattamento. Gli eventi avversi riportati sono elencati di seguito, per classe di apparato. - Disturbi del sangue e del sistema linfatico: Raro: metaemoglobinemia. - Disturbi del sistema nervoso: vertigini, cefalea. - Disturbi dell’occhio: visione offuscata. - Disturbi cardiaci: tachicardia, palpitazioni, bradicardia paradossa, sincope - Disturbi vascolari: ipotensione posturale. - Disturbi gastrointestinali: nausea, disturbi digestivi - Disturbi cutanei e sottocutanei: rash. - Disturbi generali: vampate di calore con irritazione e con eritema, debolezza, sudorazioni. Molto raro: cianosi, pallore. - Disturbi generali ed alterazioni del sito di somministrazione: Bruciore, eritema. La metaemoglobinemia è stata associata a trattamenti prolungati o con dosaggi elevati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio accidentale, l'immediata interruzione dell'infusione è di solito sufficiente a ristabilire i valori pressori. Nel caso non si abbia un ristabilimento spontaneo, a seconda della situazione si devono adottare altre misure di regolazione cardiocircolatoria, come ad esempio tenere sollevate le gambe del paziente e somministrare sostituti del plasma.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vasodilatatori usati nelle malattie cardiache. Nitratiorganici. Codice ATC: C01DA02 La nitroglicerina è dotata di attività miolitica vasale con effetto vasodilatatore diretto sistemico, particolarmente efficace a livello venoso. La vasodilatazione delle grosse vene afferenti al cuore determina una riduzione dell’elevata pressione di riempimento e del volume telediastolico del ventricolo sinistro (riduzione del pre-carico) e dello stress di parete, mentre la vasodilatazione arteriosa causa una diminuzione del post-carico. La riduzione del consumo di ossigeno che risulta dal complesso degli eventi farmacodinamici descritti è accompagnata dal miglioramento della perfusione miocardica che risulta dall’azione antispastica sui rami epicardici coronarici e dalla ridistribuizione del flusso a favore degli strati subepicardici del muscolo cardiaco. Questi effetti farmacodinamici sono alla base dell’attività terapeutica della nitroglicerina nel trattamento dell’angina pectoris instabile, dell’angina variante, dell’angina di Prinzmetal, dell’insufficienza ventricolare acuta, conseguente o meno all’infarto miocardico acuto, e dell’edema polmonare acuto.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La nitroglicerina per infusione continua ha una emivita plasmatica piuttosto breve (intorno a 3’, con un coefficiente di variazione del 62%) ed una clearance plasmatica apparentemente abbastanza elevata, ed è rapidamente metabolizzata in dinitrati e mononitrati. La notevole clearance dimostra inoltre l’esistenza di una metabolizzazione della nitroglicerina da parte di altri organi e non solo da parte del fegato. La nitroglicerina infusa si distribuisce rapidamente ai tessuti e soltanto l’1-1.3% della quantità totale presente nell’organismo viene riscontrata nello steady-state nel plasma.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta: la DL50 e.v. nel topo = 15 mg/Kg; ratto = 22 mg/Kg; cane = 14 mg/Kg. DL50 i.p.: topo = 38 mg/Kg; ratto = 36 mg/Kg. Tossicità subacuta: cane e.v. 30 giorni (1-3-9 mg/Kg) e ratto i.p. 30 giorni (3-6-12 mg/Kg): tossicità solo alla dose più elevata. Tossicità cronica: cane i.p. 180 giorni (1-3-6 mg/Kg) e ratto i.p. 180 giorni (3-6-12 mg/Kg): tossicità solo alla dose più elevata. Tollerabilità: nel cane e nel ratto a 30 e 180 giorni per le vie testate non sono segnalati danni a vene, tessuto perivenoso e peritoneo. Teratogenesi e fertilità: nel ratto e nel coniglio i.p. a dosi di 3 e 6 mg/Kg, durante la gravidanza, non ha dato luogo ad effetti embriotossici o teratogeni; alla dose 9 mg/Kg si è avuto modico aumento del numero dei punti di assorbimento e riduzione del peso corporeo dei feti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Etanolo (alcool); glicole propilenico.

6.2 Incompatibilità

La nitroglicerina è compatibile con le soluzioni per infusione usate in clinica come, per esempio, soluzione fisiologica, soluzione glucosata 4–30%, soluzione di Ringer, soluzione contenente proteine. Non sono conosciute fino ad ora incompatibilità con altre soluzioni per infusione. La diluizione va effettuata solo in contenitori per fleboclisi in vetro. La nitroglicerina tende rapidamente a migrare in molti materiali plastici. La diluizione di nitroglicerina iniettabile per ottenere la soluzione per infusione venosa va effettuata esclusivamente in contenitori per fleboclisi in vetro. La nitroglicerina contenuta nella soluzione finale per infusione può venire assorbita dal PVC costituente i normali diffusori, in quantità pari al 40-80% del totale, con una velocità di assorbimento inversamente proporzionale alla velocità di infusione. per questo motivo si raccomanda di utilizzare tubicini di polietilene in cui si verificano perdite molto ridotte della nitroglicerina.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale in vetro neutro da ml 1,5. Astuccio contenente 10 fiale.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Il prodotto va sempre diluito prima dell’infusione venosa. Le diluizioni utilizzate, riportate al punto 4.2, vanno effettuate in contenitori per fleboclisi in vetro.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.p.A. (Bioindustria L.I.M. S.p.A.) Via De Ambrosiis 2, 15067 Novi Ligure (AL) – Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

NITROGLICERINA Bioindustria L.I.M. 5 mg/1,5 ml concentrato per soluzione per infusione. Confezione da 10 fiale da 1,5 ml – AIC n. 035642026.

9. Data di prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 luglio 2004

Data del rinnovo più recente: 21 luglio 2009

10. Data di revisione del testo