GABAPENTIN AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Gabapentin Aurobindo 100 mg capsule rigide Gabapentin Aurobindo 300 mg capsule rigide Gabapentin Aurobindo 400 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida da 100 mg contiene 100 mg di gabapentin. Ogni capsula rigida da 300 mg contiene 300 mg di gabapentin. Ogni capsula rigida da 400 mg contiene 400 mg di gabapentin. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Gabapentin Aurobindo 100 mg capsule rigide con impresso ‘D’ sul cappuccio bianco e ‘02’ sul corpo bianco, contenenti polvere cristallina da bianca a bianca sporca. Gabapentin Aurobindo 300 mg capsule rigide con impresso ‘D’ sul cappuccio giallo e ‘03’ sul corpo giallo, contenenti polvere cristallina da bianca a bianca sporca. Gabapentin Aurobindo 400 mg capsule rigide con impresso ‘D’ sul cappuccio arancio e ‘04’ sul corpo arancio, contenenti polvere cristallina da bianca a bianca sporca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Epilessia Gabapentin è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o meno di generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini dai 6 anni in poi (vedere paragrafo 5.1). Gabapentin è indicato in monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni di età in poi. Trattamento del dolore neuropatico periferico Gabapentin è indicato negli adulti nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Nella Tabella 1 viene descritto lo schema di titolazione per avviare il trattamento di tutte le indicazioni; si raccomanda tale schema posologico sia negli adulti che negli adolescenti di età uguale e superiore a 12 anni. Le istruzioni sulla posologia da impiegare nei bambini di età inferiore a 12 anni sono riportate in un sottocapitolo successivo di questa sezione.

Tabella 1: schema di dosaggio - titolazione iniziale Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 300 mg una volta al giorno 300 mg due volte al giorno 300 mg tre volte al giorno Interruzione di gabapentin In conformità all’attuale pratica clinica, se il trattamento con gabapentin deve essere interrotto si raccomanda che ciò avvenga in maniera graduale almeno nell’arco di una settimana indipendentemente dall’indicazione. Epilessia Generalmente l’epilessia richiede trattamenti a lungo termine. Il dosaggio viene stabilito dal medico curante in base alla tollerabilità e alla efficacia per il singolo paziente. Adulti ed adolescenti In studi clinici, l’intervallo posologico efficace è stato di 900-3600 mg/die. Il trattamento può essere avviato attraverso una titolazione del dosaggio, così come descritto nella Tabella 1 o somministrando 300 mg tre volte al giorno (TID) il primo giorno di trattamento. Successivamente, in base alla risposta ed alla tollerabilità del singolo paziente, la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 23 giorni fino ad un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta del dosaggio di gabapentin. Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane. Dosi fino a 4800 mg/die sono state ben tollerate nell’ambito di studi clinici a lungo termine condotti in aperto. La dose massima giornaliera deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole e per prevenire la comparsa improvvisa di attacchi epilettici il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore. Bambini di età uguale o superiore ai 6 anni La dose iniziale deve variare tra 10 e 15 mg/kg/die e la dose efficace viene raggiunta aumentando la titolazione in un arco di tempo di circa tre giorni. La dose efficace di gabapentin nei bambini di età uguale o superiore a 6 anni è pari a 25-35 mg/kg/die. Dosi fino a 50 mg/kg/die sono state ben tollerate nell’ambito di uno studio clinico a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole e il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore. Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin per ottimizzare la terapia. Inoltre, gabapentin può essere utilizzato in combinazione ad altre sostanze antiepilettiche senza il rischio di alterare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin o le concentrazioni sieriche di altri medicinali antiepilettici. Dolore neuropatico periferico Adulti La terapia può essere avviata attraverso una titolazione della dose come descritto in Tabella 1. In alternativa, la dose iniziale è 900 mg/die suddivisa in tre somministrazioni uguali. Successivamente, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni fino ad un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta del dosaggio di gabapentin. Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane. Nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia posterpetica, l’efficacia e la sicurezza non sono state esaminate nell’ambito di studi clinici per periodi di trattamento superiori ai 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento superiore ai 5 mesi per il dolore neuropatico periferico, il medico curante deve valutare le condizioni cliniche del paziente e determinare la necessità di un prolungamento del trattamento. Istruzioni per tutte le indicazioni In pazienti con scarse condizioni di salute generale, p.es. basso peso corporeo, pazienti sottoposti ad trapianto d’organo, ecc., la titolazione del dosaggio deve essere effettuata più lentamente, utilizzando dosaggi più bassi o intervalli di tempo più lunghi tra gli incrementi di dosaggio.

Anziani (età superiore a 65 anni) Nei pazienti anziani può essere necessario un adeguamento del dosaggio a causa di una riduzione della funzionalità renale correlata all’età (vedere Tabella 2). Sonnolenza, edema periferico e astenia possono essere più frequenti nei pazienti anziani. Compromissione renale In pazienti con compromissione della funzione renale e/o in quelli sottoposti ad emodialisi, si raccomanda un adeguamento della dose come descritto in Tabella 2. Per seguire le raccomandazioni posologiche nei pazienti con insufficienza renale si possono utilizzare le capsule di Gabapentin da 100 mg. Tabella 2 Dosaggio di Gabapentin negli adulti in base alla funzionalità renale Clearance della creatinina (ml/min) Dosaggio totale giornaliero a (mg/die) ≥80 900-3600 50-79 600-1800 30-49 300-900 15-29 150 b -600 <15 c 150 b -300 a Il dosaggio totale giornaliero deve essere somministrato suddiviso in tre dosi. Dosaggi ridotti sono indicati per i pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 79 ml/min). b La dose giornaliera da 150 mg va somministrata al dosaggio di 300 mg a giorni alterni. c Per i pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, la dose giornaliera deve essere ridotta in proporzione alla clearance della creatinina (p.es., i pazienti con clearance della creatinina pari a 7,5 ml/min devono essere trattati con una dose giornaliera pari alla metà di quella impiegata in pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min). Uso in pazienti sottoposti ad emodialisi Nei pazienti con anuria sottoposti ad emodialisi che non sono mai stati trattati con gabapentin, si raccomanda una dose di carico da 300 a 400 mg, seguita da 200 a 300 mg di gabapentin dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Nei giorni in cui il paziente non è sottoposto a dialisi, non deve essere effettuato il trattamento con gabapentin. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale sottoposti ad emodialisi, la dose di mantenimento di gabapentin deve basarsi sulle raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 2. In aggiunta alla dose di mantenimento, si raccomanda un’ulteriore dose di 200-300 mg dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Modo di somministrazione Per uso orale. Gabapentin può essere assunto con o senza cibo e deve essere deglutito intero con una quantità sufficiente di liquidi (per es. un bicchiere d’acqua).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni avverse cutanee gravi (Severe cutaneous adverse reactions, SCAR) In associazione al trattamento con gabapentin sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCAR) che includono sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) ed eruzione cutanea indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono risultare pericolose per la vita o essere fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, gabapentin deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno).

Se con l’uso di gabapentin il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS, TEN o DRESS, il trattamento con gabapentin non deve essere mai ripreso in tale paziente. Anafilassi Gabapentin può causare anafilassi. I segni e i sintomi nei casi segnalati includono difficoltà respiratoria, gonfiore di labbra, gola e lingua e ipotensione che necessitano di un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere istruiti ad interrompere il gabapentin e a cercare immediatamente assistenza medica se manifestano segni o sintomi di anafilassi (vedere paragrafo 4.8) Ideazione e comportamento suicidari Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati di farmaci antiepilettici rispetto al placebo ha, inoltre, evidenziato un piccolo incremento di rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati osservati in pazienti trattati con gabapentin nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8). I pazienti (e chi si occupa di loro) devono essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano i segni di ideazione o comportamento suicidari. I pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamento suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. In caso di ideazione e comportamento suicidari deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con gabapentin. Pancreatite acuta Se un paziente sviluppa una pancreatite acuta durante il trattamento con gabapentin, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con gabapentin (vedere paragrafo 4.8). Crisi epilettiche Sebbene non siano state evidenziate recidive di crisi epilettiche con l’uso di gabapentin, l’interruzione improvvisa degli anticonvulsivanti in pazienti epilettici può aggravare lo stato epilettico (vedere paragrafo 4.2). Con gabapentin, come con altri medicinali antiepilettici, alcuni pazienti hanno avuto un aumento nella frequenza degli attacchi epilettici o l’inizio di nuovi tipi di attacchi. Come con altri antiepilettici, i tentativi di sospendere gli antiepilettici somministrati contemporaneamente a gabapentin, in pazienti refrattari al trattamento con più farmaci antiepilettici, al fine di raggiungere la monoterapia con gabapentin, hanno una bassa percentuale di successo. Gabapentin non è considerato efficace nel trattamento degli attacchi epilettici in presenza di generalizzazione primaria, come ad esempio le assenze, e può aggravare queste crisi in alcuni pazienti. Pertanto, gabapentin deve essere impiegato con cautela in pazienti con attacchi epilettici misti, incluse le assenze. Il trattamento con gabapentin è stato associato a capogiri e sonnolenza che possono aumentare il rischio di lesioni accidentali (cadute). Nella fase di commercializzazione del medicinale, sono stati riferiti casi di confusione, perdita di coscienza e compromissione dello stato mentale. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di fare attenzione fino a quando non hanno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale. Miastenia gravis Gabapentin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da miastenia gravis, poiché nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di esacerbazione della miastenia gravis associati all’uso di gabapentin. Uso concomitante di oppioidi e altri depressori del SNC I pazienti che necessitano un trattamento concomitante con depressori del Sistema Nervoso Centrale (SNC), inclusi gli oppioidi, devono essere tenuti sotto attenta osservazione per eventuali segni di depressione de

sistema nervoso centrale (SNC), quali sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria. I pazienti che usano gabapentin e morfina in concomitanza possono manifestare aumenti delle concentrazioni di gabapentin. La dose di gabapentin o del trattamento concomitante con depressori del SNC, inclusi gli oppioidi, deve essere adeguatamente ridotta (vedere paragrafo 4.5). Usare cautela quando si prescrive gabapentin in concomitanza con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC. Nell’ambito di uno studio caso-controllo nidificato, osservazionale, basato sulla popolazione condotto su soggetti che assumono oppioidi, la prescrizione concomitante di oppioidi e gabapentin è stata associata ad un aumento del rischio di morte correlata agli oppioidi rispetto alla prescrizione di oppioidi come monoterapia (odds ratio aggiustato [aOR], 1,49 (IC al 95%: da 1,18 a 1,88, p<0,001]). Depressione respiratoria Gabapentin è stato associato a una depressione respiratoria severa. Pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, compromissione renale e uso concomitante di inibitori del SNC, nonché in soggetti anziani, possono avere un rischio più alto di manifestare questa reazione avversa severa. Per questi pazienti può essere necessario un aggiustamento della dose. Anziani (al di sopra dei 65 anni di età) Non sono stati condotti studi sistematici con gabapentin in pazienti di età superiore o uguale a 65 anni. In uno studio in doppio cieco in pazienti con dolore neuropatico, si sono verificati sonnolenza, edema periferico ed astenia in una percentuale leggermente maggiore in pazienti di età superiore o uguale a 65 anni rispetto a pazienti più giovani. A parte questi dati, le valutazioni cliniche in questo gruppo di pazienti non indicano un profilo di sicurezza diverso da quello osservato in pazienti più giovani. Popolazione pediatrica Gli effetti della terapia con gabapentin a lungo termine (superiore a 36 settimane) sull’apprendimento, l’intelligenza e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti non sono stati studiati in modo adeguato. I benefici della terapia prolungata devono pertanto essere valutati rispetto ai potenziali rischi di tale terapia. Uso improprio, potenziale di abuso e dipendenza Gabapentin può causare dipendenza da farmaco, che può verificarsi a dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso e uso improprio. I pazienti con storia di abuso di sostanze possono essere a più alto rischio di uso improprio, abuso e dipendenza da gabapentin, pertanto gabapentin deve essere usato con cautela in tali pazienti. Prima di prescrivere gabapentin, deve essere valutato attentamente il rischio per il paziente di uso improprio, abuso o dipendenza. I pazienti trattati con gabapentin devono essere monitorati per rilevare eventuali sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da gabapentin, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamento di ricerca compulsiva del farmaco. Sintomi da astinenza A seguito dell’interruzione o della riduzione della dose del trattamento a breve e a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.8). Il paziente deve essere informato all’inizio del trattamento. I sintomi segnalati più frequentemente includono ansia, insonnia, nausea, dolori, sudorazione, tremore, cefalea, depressione, sensazione di anormalità, capogiro e malessere. Il verificarsi di sintomi da astinenza può indicare dipendenza da farmaco. Se gabapentin deve essere interrotto o se la dose deve essere ridotta, si raccomanda di farlo gradualmente nell’arco di almeno 1 settimana indipendentemente dall’indicazione (vedere paragrafo 4.2). Esami di laboratorio Nella determinazione semi-quantitativa della proteinuria totale con il dipstick test si possono ottenere falsi positivi. Si raccomanda pertanto di verificare un risultato positivo al dipstick test con metodi che si basino su un principio analitico diverso, quale il metodo di Biuret, i metodi turbidimetrico o di legame colorimetrico, oppure di utilizzare questi metodi alternativi sin dall’inizio. Avviso: Il flacone in HDPE contiene essiccanti. Non ingerire.

Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Vi sono segnalazioni spontanee e in letteratura di casi di depressione respiratoria, sedazione e morte associati a gabapentin quando somministrato in concomitanza con depressori del SNC, inclusi gli oppioidi. In relazione ad alcune di queste segnalazioni, gli autori hanno considerato l’associazione di gabapentin e oppioidi particolarmente preoccupante nei pazienti fragili, negli anziani e nei pazienti con gravi patologie respiratorie pre-esistenti, nella polifarmacoterapia e nei pazienti con disturbi da abuso di sostanze. In uno studio condotto su volontari sani (N=12), quando una capsula a rilascio controllato di morfina da 60 mg è stata somministrata 2 ore prima di una capsula di gabapentin da 600 mg, l’AUC media di gabapentin è aumentata del 44% rispetto a quando gabapentin è stato somministrato senza morfina. Pertanto, è necessario tenere in osservazione i pazienti che necessitano di un trattamento concomitante con oppioidi per eventuali segni di depressione del SNC, come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria, e la dose di gabapentin o dell’oppioide deve essere ridotta in modo adeguato. Non sono state osservate interazioni tra gabapentin e fenobarbital, fenitoina, acido valproico o carbamazepina. La farmacocinetica di gabapentin allo steady-state è simile in soggetti sani ed in pazienti con epilessia in trattamento con questi agenti antiepilettici. La somministrazione concomitante di gabapentin e contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo non modifica la farmacocinetica allo steady-state dei due componenti. La somministrazione concomitante di gabapentin e antiacidi contenenti alluminio e magnesio, riduce la biodisponibilità di gabapentin fino al 24%. Si raccomanda di assumere gabapentin al più presto due ore dopo la somministrazione degli antiacidi. L’escrezione renale di gabapentin non viene modificata dal probenecid. La lieve riduzione nell’escrezione renale di gabapentin osservata quando viene somministrato insieme alla cimetidina non dovrebbe avere importanza clinica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Rischi generalmente correlati all’epilessia ed ai farmaci antiepilettici Alle donne in età fertile, e in particolare alle donne che stanno pianificando una gravidanza e alle donne che sono in gravidanza, deve essere fornita consulenza specialistica riguardo al potenziale rischio per il feto causato sia dalle convulsioni che dal trattamento antiepilettico. La necessità di un trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando una donna sta pianificando una gravidanza. Nelle donne in trattamento per l’epilessia non deve essere intrapresa alcuna interruzione improvvisa della terapia antiepilettica, poiché ciò potrebbe portare a crisi epilettiche che potrebbero avere gravi conseguenze sia per la madre che per il bambino. La monoterapia dovrebbe essere preferita quando possibile perché la terapia con più farmaci antiepilettici potrebbe essere associata ad un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici utilizzati. Rischi correlati al gabapentin Gabapentin attraversa la placenta umana. I dati provenienti da uno studio osservazionale nordico su oltre 1700 gravidanze esposte a gabapentin nel primo trimestre non hanno mostrato un rischio più elevato di malformazioni congenite maggiori tra i bambin

esposti a gabapentin rispetto ai bambini non esposti e rispetto ai bambini esposti a pregabalin, lamotrigina e pregabalin o lamotrigina. Allo stesso modo, non è stato osservato alcun aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini esposti a gabapentin durante la gravidanza. C’erano prove limitate di un maggior rischio di basso peso alla nascita e di parto pretermine ma non di nati morti, sviluppo ridotto per l’età gestazionale, basso punteggio di Apgar a 5 minuti e microcefalia nei neonati di donne esposte a gabapentin. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gabapentin può essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza se clinicamente necessario. È stata segnalata sindrome da astinenza neonatale in neonati esposti in utero a gabapentin. La co-esposizione a gabapentin e oppioidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di sindrome da astinenza neonatale. I neonati devono essere monitorati attentamente. Allattamento Gabapentin viene escreto nel latte materno. Poiché non si conoscono gli effetti sul bambino durante l’allattamento, è necessario prestare attenzione quando gabapentin viene somministrato alle donne durante l’allattamento. Gabapentin deve essere usato durante l’allattamento solo se i benefici superano chiaramente i rischi. Fertilità Negli studi animali non ci sono stati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gabapentin può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Gabapentin agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi correlati. Anche se sono di gravità lieve o moderata, questi effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosi in pazienti che guidano veicoli o usano macchinari. Ciò è particolarmente vero all’inizio del trattamento e dopo un aumento del dosaggio.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate nel corso degli studi clinici condotti nell’epilessia (in terapia aggiuntiva e in monoterapia) e nel dolore neuropatico sono riportati in una lista unica sottostante suddivisi per classificazione sistemica organica e frequenza molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (<1/10.000). Quando un effetto indesiderato è stato osservato con frequenze diverse negli studi clinici, è stato assegnato alla frequenza più alta segnalata. Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse con una frequenza non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili) in corsivo nella lista sottostante. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Infezioni e infestazioni Molto comune: Infezioni virali. Comune: Polmonite, infezioni respiratorie, infezioni delle vie urinarie, infezioni, otite media. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Leucopenia. Non nota: Trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario Non comune: Reazioni allergiche (p.es. orticaria). Non nota: Sindrome da ipersensibilità (una reazione sistemica con una manifestazione variabile che può comprendere febbre, rash, epatite, linfoadenopatia, eosinofilia, e talvolta altri segni e sintomi), anafilassi (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Anoressia, aumento dell’appetito. Non comune: Iperglicemia (osservata più spesso nei pazienti diabetici). Raro: Ipoglicemia (osservata più spesso nei pazienti diabetici). Non nota: Iponatremia. Disturbi psichiatrici Comune: Ostilità, confusione e instabilità emotiva, depressione, ansia, nervosismo, anomalie del pensiero. Non comune: Agitazione. Non nota: Ideazione suicidaria, allucinazioni, dipendenza da sostanza d’abuso. Patologie del sistema nervoso Molto comune: Sonnolenza, capogiri, atassia. Comune: Convulsioni, ipercinesia, disartria, amnesia, tremori, insonnia, cefalea, sensazioni come parestesia, ipoestesia, coordinazione anomala, nistagmo, aumento, riduzione o assenza di riflessi. Non comune: Ipocinesia, disturbi mentali. Rara: Perdita di coscienza. Non nota: Altri disturbi del movimento (p.es. coreoatetosi, discinesia, distonia). Patologie dell’occhio Comune: Disturbi della vista come ambliopia, diplopia. Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: Vertigini. Non nota: Tinnito. Patologie cardiache Non comune: Palpitazioni. Patologie vascolari Comune: Ipertensione, vasodilatazione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite. Rara: Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Comune: Vomito, nausea, anomalie dentali, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stipsi, secchezza della bocca o della gola, flatulenza. Non comune: Disfagia. Non nota: Pancreatite. Patologie epatobiliari Non nota: Epatite, ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Edema facciale, porpora più spesso descritta come lividi a seguito di traumi fisici, rash, prurito, acne.

Non nota: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, angioedema, eritema multiforme, alopecia, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Artralgia, mialgia, dolore alla schiena, contrazioni muscolari. Non nota: Rabdomiolisi, mioclono, esacerbazione della miastenia gravis. Patologie renali e urinarie Non nota: Insufficienza renale acuta, incontinenza. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune: Impotenza. Non nota: Ipertrofia mammaria, ginecomastia, disfunzione sessuale (incluse alterazioni della libido, disturbi dell’eiaculazione e anorgasmia). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Affaticamento, febbre. Comune: Edema periferico, disturbi della deambulazione, astenia, dolore, malessere, sindrome influenzale. Non comune: Edema generalizzato. Non nota: Reazioni da astinenza*, dolore al torace. Sono stati segnalati casi di morte improvvisa inspiegati per i quali non è stabilita una relazione di causalità con il trattamento a base di gabapentin. Esami diagnostici Comune: Riduzione della conta dei globuli bianchi, aumento di peso. Non comune: Aumento degli indici di funzionalità epatica SGOT (AST), SGPT (ALT) e bilirubina. Non nota: Creatinfosfochinasi ematica aumentata. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune: Ferite accidentali, fratture, abrasioni. Non comune: Cadute. * A seguito dell’interruzione o della riduzione della dose del trattamento a breve e a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi da astinenza. I sintomi da astinenza possono verificarsi poco dopo l’interruzione o la riduzione della dose, in genere entro 48 ore (vedere paragrafo 4.4). Nel corso del trattamento con gabapentin sono stati segnalati casi di pancreatite acuta. Non è chiaro il rapporto di causalità con gabapentin (vedere paragrafo 4.4). In pazienti sottoposti ad emodialisi, sono stati segnalati miopatia e livelli elevati di creatin chinasi dovuti al danno renale in fase terminale. Infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchite sono state segnalate solo nel corso degli studi clinici condotti nei bambini. Inoltre, negli studi clinici condotti nei bambini sono stati comunemente segnalati comportamento aggressivo ed ipercinesia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Con sovradosaggi di gabapentin fino a dosi di 49 g non sono stati osservati episodi di tossicità acuta che hanno comportato pericolo di vita per il paziente. I sintomi del sovradosaggio hanno incluso: capogiri, visione doppia, disturbi dell’eloquio, sonnolenza, perdita di coscienza, letargia e diarrea lieve. Tutti i pazienti si sono ripresi completamente con un assistenza di supporto. L’assorbimento ridotto di gabapentin con dosaggi più elevati può limitare l’assorbimento del farmaco nel momento del sovradosaggio e pertanto può ridurre al minimo la tossicità derivante dai sovradosaggi. Sovradosaggi di gabapentin, in particolare se associati all’utilizzo di altri medicinali che deprimono il SNC, possono portare al coma. Sebbene gabapentin possa essere eliminato mediante emodialisi, sulla base di precedenti esperienze si è osservato che ciò non è necessario. Tuttavia, in pazienti con grave compromissione renale l’emodialisi può essere indicata. Nei topi e nei ratti trattati con dosi fino a 8000 mg/kg non è stata identificata una dose orale letale di gabapentin. I segni di tossicità acuta negli animali hanno incluso: atassia, respirazione affaticata, ptosi, ipoattività o eccitazione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri analgesici e antipiretici, gabapentinoidi, Codice ATC: N02BF01 Meccanismo d’azione: Gabapentin penetra rapidamente nel cervello e previene le crisi epilettiche in un certo numero di modelli animali di epilessia. Gabapentin non possiede affinità né per il recettore GABAA né per il recettore GABAB, né altera il metabolismo di GABA. Non si lega ad altri recettori neurotrasmettitori del cervello e non interagisce con i canali del sodio. Gabapentin si lega con elevata affinità alla sub-unità α2δ (alpha2-delta) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti ed è stato proposto che la sub-unità α2δ possa essere coinvolta nell’effetto anti-epilettico negli animali. Screening ad ampio raggio non suggeriscono altri target del farmaco diversi da α2δ. Le evidenze provenienti da numerosi modelli preclinici suggeriscono che l’attività farmacologica di gabapentin possa essere mediata tramite il legame a α2δ tramite riduzione del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori nelle regioni del sistema nervoso centrale. Tale attività può essere alla base dell’attività antiepilettica di gabapentin. La rilevanza di queste azioni di gabapentin sugli effetti anticonvulsivanti nell’uomo resta da stabilire. Gabapentin si dimostra inoltre efficace in numerosi modelli preclinici di dolore negli animali. È stato proposto che il legame specifico di gabapentin alla sub-unità α2δ dia luogo a numerose azioni diverse che possono essere responsabili dell’attività analgesica nei modelli animali. Queste attività analgesiche di gabapentin possono verificarsi nella spina dorsale così come nei centri cerebrali superiori attraverso interazioni con vie inibitorie discendenti del dolore. La rilevanza di queste proprietà pre-cliniche per l’azione nell’uomo non è nota. Sicurezza ed efficacia clinica: Uno studio clinico sulla terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni ha evidenziato una differenza numerica ma non statisticamente significativa, nell’ambito della percentuale di risposta del 50%, a favore del gruppo gabapentin rispetto al gruppo placebo. Ulteriori analisi post-hoc delle percentuali di risposta calcolate in base all’età non hanno rivelato un effetto statisticamente significativo dell’età, sia come variabile continua che come variabile dicotomica (gruppi di età 3-5 anni e 6-12 anni). I dati di questa ulteriore analisi post – hoc sono riassunti nella tabella seguente:

Risposta (miglioramento ≥50%) in base al trattamento ed all’età della popolazione MITT* Categoria d’età Placebo Gabapentin Valore-p < 6 anni 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362 6 – 12 anni 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144 * La popolazione intent-to-treat modificata è stata definita come tutti i pazienti randomizzati al farmaco in studio che avevano anche diari valutabili degli episodi epilettici per 28 giorni sia durante il basale sia durante le fasi del doppio cieco.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale, le massime concentrazioni plasmatiche di gabapentin si osservano entro 2 o 3 ore. La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) tende a ridursi con l’aumentare della dose. La biodisponibilità assoluta di una capsula di gabapentin da 300 mg è approssimativamente del 60%. Il cibo, inclusa una dieta ad alto contenuto di grassi, non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del gabapentin. La farmacocinetica del gabapentin non è influenzata dalla somministrazione ripetuta. Sebbene negli studi clinici le concentrazioni plasmatiche di gabapentin siano generalmente comprese tra 2 µg/ml e 20 µg/ml, tali concentrazioni non sono state indicative di sicurezza o di efficacia. I parametri di farmacocinetica sono riportati nella Tabella 3. Tabella 3 Riassunto dei parametri di farmacocinetica delle concentrazioni medie (% CV) di gabapentin allo steadystate dopo una somministrazione effettuata ogni 8 ore Parametro di farmacocinetica 300 mg (N=7) 400 mg (N=14) 800 mg (N=14) Media % CV Media % CV Media % CV Cmax (µg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29) Tmax (hr) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76) T1/2 (hr) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41) AUC0-t (µg.hr/ml) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27) Ae% (%) ND ND 47,2 (25) 34,4 (37) Cmax = Concentrazione plasmatica massima allo steady state. tmax = Tempo alla Cmax. T1/2 = Emivita di eliminazione. AUC (0 – 8) = Area sotto la curva allo stato stazionario da 0 a 8 ore dopo somministrazione. Ae% = Percentuale della dose di farmaco escreta immodificata nelle urine da 0 a 8 ore dopo somministrazione. ND = Non disponibile. Distribuzione Gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione di 57,7 litri. In pazienti epilettici le concentrazioni di gabapentin nel fluido cerebrospinale (CSF) sono circa il 20% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche allo steady state. Gabapentin è presente nel latte materno delle donne che allattano. Biotrasformazion

Non ci sono evidenze di una metabolizzazione di gabapentin nell’uomo. Gabapentin non induce enzimi epatici ossidanti a funzione mista responsabili del metabolismo della sostanza. Eliminazione Gabapentin è eliminato immodificato esclusivamente per escrezione renale. L’emivita di eliminazione del gabapentin è indipendente dalla dose e corrisponde mediamente a 5-7 ore. Nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale la clearance plasmatica di gabapentin viene ridotta. La costante di eliminazione, la clearance plasmatica e la clearance renale di gabapentin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina. Gabapentin è rimosso dal plasma mediante emodialisi. Si raccomandano aggiustamenti posologici in pazienti con funzione renale compromessa o in pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di gabapentin nei bambini è stata determinata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. In generale, le concentrazioni plasmatiche di gabapentin nei bambini di età > 5 anni sono comparabili a quelle rilevate negli adulti quando il farmaco è stato somministrato su base mg/kg. In uno studio di farmacocinetica in 24 soggetti pediatrici sani di età compresa tra 1 e 48 mesi, sono state osservate un’esposizione inferiore di circa il 30% (AUC), una Cmax inferiore e una clearance maggiore per peso corporeo rispetto ai dati disponibili riportati in bambini di età superiore ai 5 anni. Linearità/Non linearità La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) si riduce con l’aumentare della dose e ciò conferisce una non linearità ai parametri di farmacocinetica, incluso il parametro di biodisponibilità (F), p.es. Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinetica di eliminazione (parametri di farmacocinetica che non includono F come CLr e T1/2) è meglio descritta dalla farmacocinetica lineare. Le concentrazioni plasmatiche di gabapentin allo steady-state sono prevedibili dai dati relativi a somministrazioni singole.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Carcinogenesi Gabapentin è stato somministrato mediante dieta a topi (200, 600, 2000 mg/kg/die) e ratti (250, 1000, 2000 mg/kg/die) per due anni. Un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori pancreatici a cellule acinose è stato riscontrato solo nei ratti maschi alla dose più elevata. La massima concentrazione plasmatica del farmaco nei ratti con 2000 mg/kg/die è risultata 10 volte più elevata della concentrazione plasmatica nell’uomo con 3600 mg/die. I tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio hanno un basso grado di malignità, non hanno influenzato la sopravvivenza, non hanno dato luogo a metastasi o a invasione dei tessuti circostanti e risultavano simili a quelli osservati negli animali di controllo. Non è chiara la relazione esistente tra questi tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio e il rischio cancerogeno nell'uomo. Mutagenesi Gabapentin non ha potenziale genotossico. Esso non è risultato mutageno nei test standard in vitro condotti con cellule batteriche o di mammifero. Gabapentin non ha indotto aberrazioni strutturali cromosomiche in cellule di mammifero in vitro o in vivo e non ha indotto formazione di micronuclei in cellule di midollo osseo di criceto. Compromissione della fertilità Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla riproduzione in ratti a dosi fino a 2000 mg/kg (circa cinque volte la dose massima giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m² della superficie corporea). Teratogenesi Gabapentin non ha aumentato l’incidenza di malformazioni rispetto ai controlli, nella prole di topi, ratti o conigli con dosi rispettivamente fino a 50, 30 e 25 volte la dose giornaliera utilizzata nell’uomo pari a 3600 mg (rispettivamente quattro, cinque o otto volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m²).

Gabapentin ha determinato un ritardo nel processo di ossificazione di cranio, vertebre, arti anteriori ed inferiori nei roditori e ciò è indicativo di un ritardo nella crescita fetale. Questi effetti si sono verificati nelle femmine di topo gravide trattate con dosi orali da 1.000 o 3.000 mg/Kg/die durante l’organogenesi e nei ratti trattati con dosi da 2.000 mg/Kg prima e durante l’accoppiamento e durante la gestazione. Queste dosi corrispondono circa a 1 – 5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3.600 mg su base mg/m2 . Non sono stati osservati effetti nelle femmine di topo gravide trattate con 500 mg/Kg/die (circa ½ della dose impiegata nell’uomo su base mg/m2 ). Un aumento nell’incidenza di idrouretere e/o idronefrosi è stato osservato nei ratti trattati con 2.000 mg/Kg/die in uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione in generale, con 1.500 mg/Kg/die in uno studio di teratologia e rispettivamente con 500, 1000 e 2000 mg/Kg/die in uno studio perinatale e postnatale. Non si conosce il significato di questi dati, ma sono stati associati a un ritardo dello sviluppo. Queste dosi corrispondono a circa 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2 ). In uno studio di teratologia condotto nei conigli, si è verificato un aumento nell’incidenza di perdite fetali post-impianto nelle femmine di coniglio gravide con dosi di 60, 300 e 1.500 mg/Kg/die durante l’organogenesi. Queste dosi corrispondono a circa 0,3 - 8 volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2 . I margini di sicurezza sono insufficienti per escludere il rischio di questi effetti nell’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsula Amido di mais Talco Involucro della capsula 100 mg: Titanio diossido (E171) Sodio lauril solfato Gelatina 300 mg: Ossido di ferro giallo (E172) Titanio diossido (E171) Sodio lauril solfato Gelatina 400 mg: Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Titanio diossido (E171) Sodio lauril solfato Gelatina Inchiostro da stampa Shellac Glicole propilenico Ossido di ferro nero Idrossido di potassio

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Periodo di validità per flacone in HDPE dopo l’apertura: 12 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Blister: conservare nella confezione originale. Flacone in HDPE: conservare nella confezione originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC-alluminio: 100 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 e 200 capsule rigide. 300 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 e 200 capsule rigide. 400 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 e 300 capsule rigide. Flacone in HDPE con tappo in polipropilene contenente gel di silice essiccante: 100 mg: 100, 200 e 1000 capsule rigide. 300 mg: 100, 200 e 1000 capsule rigide. 400 mg: 100, 200, 300 e 500 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. via San Giuseppe, 102 21047 - Saronno (VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

" 100 mg capsule rigide " 10 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566010 " 100 mg capsule rigide " 20 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566022 " 100 mg capsule rigide " 30 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566034 " 100 mg capsule rigide " 50 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566046 " 100 mg capsule rigide " 60 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566059 " 100 mg capsule rigide " 90 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566061 " 100 mg capsule rigide " 100 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566073 " 100 mg capsule rigide " 200 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566085 " 300 mg capsule rigide " 10 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566097 " 300 mg capsule rigide " 20 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566109 " 300 mg capsule rigide " 30 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566111 " 300 mg capsule rigide " 50 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566123 " 300 mg capsule rigide " 60 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566135 " 300 mg capsule rigide " 90 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566147

" 300 mg capsule rigide " 100 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566150 " 300 mg capsule rigide " 200 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566162 " 400 mg capsule rigide " 10 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566174 " 400 mg capsule rigide " 20 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566186 " 400 mg capsule rigide " 30 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566198 " 400 mg capsule rigide " 50 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566200 " 400 mg capsule rigide " 60 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566212 " 400 mg capsule rigide " 90 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566224 " 400 mg capsule rigide " 100 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566236 " 400 mg capsule rigide " 200 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566248 " 400 mg capsule rigide " 300 capsule in blister PVC/PVDC-AL AIC n. 040566251 " 100 mg capsule rigide " 100 capsule in flacone HDPE AIC n. 040566263 " 100 mg capsule rigide " 200 capsule in flacone HDPE AIC n. 040566275 " 100 mg capsule rigide " 1000 capsule in flacone HDPE AIC n. 040566287 " 300 mg capsule rigide " 100 capsule in flacone HDPE AIC n. 040566299 " 300 mg capsule rigide " 200 capsule in flacone HDPE AIC n. 040566301 " 300 mg capsule rigide " 1000 capsule in flacone HDPE AIC n. 040566313 " 400 mg capsule rigide " 100 capsule in flacone HDPE AIC n. 040566325 " 400 mg capsule rigide " 200 capsule in flacone HDPE AIC n. 040566337 " 400 mg capsule rigide " 300 capsule in flacone HDPE AIC n. 040566349 " 400 mg capsule rigide " 500 capsule in flacone HDPE AIC n. 040566352

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 06/06/2011 Data del rinnovo più recente: 30/10/2013

10. Data di revisione del testo