GABAPENTIN HEXAL A/S

1. Denominazione del medicinale

Gabapentin Hexal A/S 100 mg capsule rigide Gabapentin Hexal A/S 300 mg capsule rigide Gabapentin Hexal A/S 400 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 100 mg di gabapentin. Ogni capsula rigida contiene 300 mg di gabapentin. Ogni capsula rigida contiene 400 mg di gabapentin Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide 100 mg capsule rigide: capsula di gelatina dura (misura 3), con corpo e testa bianco opaco. 300 mg capsule rigide: capsula di gelatina dura (misura 1), con corpo e testa giallo opaco. 400 mg capsule rigide: capsula di gelatina dura (misura 0), con corpo e testa marrone opaco.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Epilessia Gabapentin Hexal A/S è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini dai 6 anni in poi (vedere il paragrafo 5.1). Gabapentin Hexal A/S è indicato in monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni di età in poi. Trattamento del dolore neuropatico periferico Gabapentin Hexal A/S è indicato negli adulti nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Nella Tabella 1 viene descritto lo schema di titolazione per avviare il trattamento di tutte le indicazioni; si raccomanda tale schema posologico sia negli adulti che negli adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni. Le istruzioni sulla posologia da impiegare nei bambini di età inferiore a 12 anni sono riportate in un sottocapitolo successivo di questo paragrafo.

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS Tabella 1 SCHEMA DI DOSAGGIO – TITOLAZIONE INIZIALE Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 300 mg una volta/die 300 mg 2 volte/die 300 mg tre volte/die Sospensione del gabapentin In accordo all'attuale pratica clinica, se gabapentin deve essere sospeso, si raccomanda che questo avvenga in modo graduale nell'arco di almeno 1 settimana indipendente dell'indicazione. Epilessia Generalmente l’epilessia richiede trattamenti a lungo termine. Il dosaggio viene stabilito dal medico in base alla tollerabilità e all’efficacia per il singolo paziente. Adulti e adolescenti: Negli studi clinici, l’intervallo posologico efficace è stato 900-3600 mg/die. Il trattamento può essere avviato attraverso una titolazione della dose, così come descritto nella Tabella 1 o somministrando 300 mg tre volte al giorno (TID) il primo giorno di trattamento. Successivamente, in base alla risposta ed alla tollerabilità del singolo paziente, la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni, fino ad un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta del dosaggio di gabapentin. Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane. Dosaggifino a 4800 mg/die sono stati ben tollerati nell’ambito di studi clinici a lungo termine condotti in aperto. La dose massima giornaliera deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole e per prevenire la comparsa improvvisa di attacchi epilettici il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore. Bambini di età uguale o superiore ai 6 anni: La dose iniziale deve essere compresa tra 10 e 15 mg/kg/die e la dose efficace viene raggiunta con una titolazione crescente in un arco di tempo di circa tre giorni. La dose efficace di gabapentin nei bambini di età uguale o superiore a 6 anni è pari a 25-35 mg/kg/die. Dosaggifino a 50 mg/kg/die sono stati ben tollerati nell’ambito di uno studio clinico a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole ed il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore. Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche del gabapentin per ottimizzare la terapia con il gabapentin. Inoltre, il gabapentin può essere utilizzato in associazione ad altre sostanze antiepilettiche senza il rischio di alterare le concentrazioni plasmatiche del gabapentin o le concentrazioni sieriche di altri medicinali antiepilettici. Dolore neuropatico periferico Adulti La terapia può essere avviata attraverso una titolazione della dose, come descritto in Tabella 1. In alternativa, la dose iniziale è 900 mg/die suddivisa in tre somministrazioni uguali. Successivamente, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni, fino ad un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta del dosaggiodi gabapentin. Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane. Nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia posterpetica, l’efficacia e la sicurezza non sono state esaminate nell’ambito di studi clinici per periodi di trattamento superiori ai 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento superiore ai 5 mesi per il dolore neuropatico periferico, il medico deve valutare le condizioni cliniche del paziente e determinare la necessità di un prolungamento del trattamento.

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS Istruzioni per tutte le indicazioni In pazienti con scarse condizioni di salute generale, p.es. basso peso corporeo, pazienti sottoposti a trapianto d’organo, ecc., la titolazione del dosaggio deve essere effettuata più lentamente, utilizzando dosaggi più bassi o intervalli di tempo più lunghi tra gli incrementi di del dosaggio. Anziani (età superiore a 65 anni) Nei pazienti anziani può essere necessario un aggiustamento del dosaggioa causa di una riduzione della funzionalità renale correlata all’età (vedere Tabella 2). Sonnolenza, edema periferico e astenia possono essere più frequenti nei pazienti anziani. Compromissione renale In pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o in quelli sottoposti ad emodialisi, si raccomanda un aggiustamento del dosaggiocome descritto in Tabella 2. Per seguire le raccomandazioni posologiche nei pazienti con insufficienza renale si possono utilizzare le capsule di gabapentin da 100 mg. Tabella 2 DOSAGGIO DI GABAPENTIN NEGLI ADULTI IN BASE ALLA FUNZIONALITÀ RENALE Clearance della creatinina (ml/min) Dose totale giornalieraa (mg/die) ≥80 900-3600 50-79 600-1800 30-49 300-900 15-29 150b-600 <15c 150b-300 a La dose totale giornaliera deve essere somministrata suddivisa in tre dosi. Dosaggi ridotti sono indicati per i pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 79 ml/min). b Dose giornaliera di 150 mg da somministrare alla dose di 300 mg a giorni alterni. c Per i pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, la dose totale giornaliera deve essere ridotta in proporzione alla clearance della creatinina (p.es., i pazienti con clearance della creatinina pari a 7,5 ml/min devono essere trattati con una dose giornaliera pari alla metà di quella impiegata in pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min). Uso in pazienti sottoposti ad emodialisi Nei pazienti con anuria sottoposti ad emodialisi che non sono mai stati trattati con il gabapentin, si raccomanda una dose di carico da 300-400 mg, seguita da 200-300 mg di gabapentin dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Nei giorni in cui il paziente non viene sottoposto ad emodialisi, non deve essere effettuato il trattamento con il gabapentin. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale sottoposti ad emodialisi, la dose di mantenimento di gabapentin deve basarsi sulle raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 2. In aggiunta alla dose di mantentimento, si raccomanda un’ulteriore dose di 200-300 mg dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Modo di somministrazione Per uso orale Gabapentin Hexal A/S può essere assunto con o senza cibo e deve essere deglutito per intero con una quantità sufficiente di liquidi (p.es. un bicchiere d’acqua).

4.3 Controindicazioni

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Reazioni avverse cutanee gravi (Severe cutaneous adverse reactions, SCAR) In associazione al trattamento con gabapentin sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCAR) che includono sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) ed eruzione cutanea indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono risultare pericolose per la vita o essere fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, gabapentin deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno). Se con l’uso di gabapentin il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS, TEN o DRESS, il trattamento con gabapentin non deve essere mai ripreso in tale paziente. Anafilassi Gabapentin può provocare anafilassi. Segni e sintomi nei casi riportati hanno incluso difficoltà di respirazione, tumefazione di labbra, gola e lingua e ipotensione, con conseguente necessità di trattamento di emergenza. Ai pazienti deve essere indicato di interrompere l’assunzione di gabapentin e rivolgersi immediatamente a un medico nel caso in cui dovessero manifestare segni o sintomi di anafilassi (vedere paragrafo 4.8). Casi di pensiero e comportamento suicidari Ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati in pazienti trattati con agenti antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici con farmaci antiepilettici controllati con placebo ha mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di questo rischio non è noto. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati osservati in pazienti trattati con gabapentin nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8). I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvisati di contattare il medico nel caso in cui si verifichino segni di comportamento e ideazione suicidari. I pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamento suicidari e si deve considerare un trattamento appropriato. L’interruzione del trattamento di gabapentin deve essere considerata in caso di ideazione e comportamento suicidario. Pancreatite acuta Se un paziente sviluppa una pancreatite acuta durante il trattamento con il gabapentin, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con il gabapentin (vedere il paragrafo 4.8). Crisi epilettiche Sebbene non vi siano evidenze di crisi epilettiche di rimbalzo con il gabapentin, l’interruzione improvvisa degli anticonvulsivanti in pazienti epilettici può precipitare uno stato di male epilettico (vedere il paragrafo 4.2). Con il gabapentin, come con altri medicinali antiepilettici, si può verificare in alcuni pazienti un aumento della frequenza delle crisi epilettiche o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi. Come con altri antiepilettici, i tentativi di sospendere gli antiepilettici somministrati contemporaneamente al gabapentin, in pazienti refrattari al trattamento con più farmaci antiepilettici, al fine di raggiungere la monoterapia con il gabapentin, hanno una bassa percentuale di successo. Il gabapentin non è considerato efficace nel trattamento degli attacchi epilettici in presenza di generalizzazione primaria, come ad esempio le assenze, e può aggravare queste crisi in alcuni pazienti.

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS Pertanto, il gabapentin deve essere impiegato con cautela in pazienti con attacchi epilettici misti che includono le assenze. Il trattamento con Gabapentin è stato associato a capogiro, sonnolenzache possono aumentare i casi di traumi accidentali (cadute). Ci sono state anche segnalazioni post-marketing di perdita di coscienza, confusione e alterazione mentale. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non hanno familiarità con i potenziali effetti del medicinale. Miastenia gravis Gabapentin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da miastenia gravis, poiché nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di esacerbazione della miastenia gravis associati all’uso di gabapentin. Uso concomitante con oppioidi e altri depressori del SNC I pazienti che necessitano di un trattamento concomitante con depressori del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi gli oppioidi, devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di depressione del sistema nervoso centrale (SNC) come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria. I pazienti che assumono contemporaneamente gabapentin e morfina possono presentare un aumento delle concentrazioni di gabapentin. La dose di gabapentin, o del trattamento concomitante con depressori del SNC inglusi gli oppioidi, deve essere ridotta in modo appropriato (vedere paragrafo 4.5). Usare cautela quando si prescrive gabapentin in concomitanza con oppiodi a causa del rischio di depressione del SNC. Nell’ambito di uno studio caso-controllo nidificato, osservazionale, basato sulla popolazione, condotto su soggetti che assumono oppiodi, la prescrizione concomitante di oppiodi e gabapentin è stata associata a un aumento del rischio di morte correlata agli oppiodi rispetto alla prescrizione di oppiodi come monoterapia (odds ratio aggiustato [aOR], 1,49 [IC al 95%: da 1,18 a 1,88, p<0,001]). Depressione respiratoria Gabapentin è stato associato a una depressione respiratoria severa. Il rischio di esposizione a questa reazione avversa severa può aumentare in pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale e uso concomitante di inibitori del SNC, nonchè in soggetti anziani. Per questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Anziani (di età superiore ai 65 anni) Non sono stati condotti studi sistematici con il gabapentin in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni. In uno studio in doppio cieco in pazienti con dolore neuropatico, si sono verificati sonnolenza, edema periferico ed astenia in una percentuale leggermente maggiore di pazienti con età uguale o superiore a 65 anni rispetto a pazienti più giovani. A parte questi dati, le valutazioni cliniche in questo gruppo di pazienti non indicano un profilo di sicurezza diverso da quello osservato in pazienti più giovani. Popolazione pediatrica Gli effetti della terapia a lungo termine (superiore a 36 settimane) con gabapentin sull’apprendimento, l’intelligenza e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti non sono stati studiati in modo adeguato. I benefici della terapia prolungata devono pertanto essere valutati rispetto ai potenziali rischi di tale terapia. Uso improprio, potenziale di abuso e dipendenza Gabapentin può causare dipendenza da farmaco, che può verificarsi a dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso e uso improprio. I pazienti con storia di abuso di sostanze possono essere a più alto rischio di uso improprio, abuso e dipendenza da gabapentin, pertanto gabapentin deve essere usato con cautela in tali pazienti. Prima di prescrivere gabapentin, deve essere valutato attentamente il rischio per il paziente di uso improprio, abuso o dipendenza. I pazienti trattati con gabapentin devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da gabapentin, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamento di ricerca compulsiva del farmaco. Sintomi da astinenz

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS A seguito dell’interruzione del trattamento o della riduzione della dose a breve e a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.8). Il paziente deve esserne informato all’inizio del trattamento. I sintomi da astinenza possono verificarsi poco dopo l’interruzione, in genere entro 48 ore. I sintomi segnalati più frequentemente includono ansia, insonnia, nausea, dolori, sudorazione, tremore, cefalea, depressione, sensazione di anormalità, capogiro e malessere. Il verificarsi di sintomi da astinenza può indicare dipendenza da farmaco.Se gabapentin deve essere interrotto o se la dose deve essere ridotta, si raccomanda di farlo gradualmente nell’arco di almeno 1 settimana indipendentemente dall’indicazione (vedere paragrafo 4.2). Esami di laboratorio Nella determinazione semi-quantitativa della proteinuria totale con il dipstick test si possono ottenere risultati falso positivi. Si raccomanda pertanto di verificare un risultato positivo al dipstick test con metodi che si basano su un principio analitico diverso, quale il metodo di Biuret, i metodi turbidimetrico o dyebinding, oppure di utilizzare questi metodi alternativi sin dall’inizio. Gabapentin Hexal A/S contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Ci sono segnalazioni spontanee e casi di letteratura di depressione respiratoria,sedazione e morte associate a associated a gabapentin quando somministrato con depressori del SNC, inclusi gli oppioidi. In alcune di queste segnalazioni, gli autori hanno considerato l’associazione di gabapentin e oppioidi particolarmente preoccupante nei pazienti fragili, negli anziani e nei pazienti con gravi patologie respiratorie pre-esistenti, con polifarmacoterapia, e in quelli con disturbi da abuso di sostanze.. In uno studio condotto su volontari sani (N=12), quando una capsula a rilascio controllato di morfina da 60 mg è stata somministrata 2 ore prima di una capsula di gabapentin da 600 mg, l’AUC media del gabapentin è aumentata del 44% rispetto a quando il gabapentin è stato somministrato senza morfina. Pertanto, i pazienti che richiedono un trattamento concomitante con oppioidi devono essere attentamente osservati per eventuali segni di depressione del SNC, come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria e la dose di gabapentin o degli oppioidi deve essere ridotta in modo adeguato. Non sono state osservate interazioni tra il gabapentin e il fenobarbital, la fenitoina, l’acido valproico o la carbamazepina. La farmacocinetica del gabapentin allo stato stazionario è simile in soggetti sani ed in pazienti con epilessia in trattamento con questi agenti antiepilettici. La somministrazione concomitante di gabapentin e contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo non modifica la farmacocinetica allo stato stazionario dei due componenti. La somministrazione concomitante di gabapentin e antiacidi contenenti alluminio e magnesio, riduce la biodisponibilità del gabapentin fino al 24%. Si raccomanda di assumere il gabapentin non prima di due ore dopo la somministrazione degli antiacidi. L’escrezione renale del gabapentin non viene modificata dal probenecid. La lieve riduzione nell’escrezione renale del gabapentin osservata quando viene somministrato insieme alla cimetidina non dovrebbe avere importanza clinica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS Rischi generalmente correlati all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici (AED) Alle donne in età fertile e soprattutto alle donne che pianificano una gravidanza e alle donne che sono incinta deve essere fornita una consulenza specialistica riguardo al potenziale rischio per il feto causato sia dalle convulsioni che dal trattamento antiepilettico. La necessità dei un trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando una donna sta programmando una gravidanza. Nelle donne in trattamento per l’epilessia non deve essere intrapresa alcuna interruzione improvvisa della terapia antiepilettica perché ciò può causare la comparsa di attacchi epilettici che possono avere conseguenze gravi sia per la mamma che per il bambino. La monoterapia deve essere preferita quando possibile perchè la terapia con più medicinali antiepilettici potrebbe essere associata ad un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici utilizzati. Rischi correlati al gabapentin Gabapentin attraversa la placenta umana. Dati provenienti da uno studio osservazionale nordico su oltre 1700 gravidanze esposte a gabapentin nel primo trimestre non ha mostrato un rischio più elevato di malformazioni congenite maggiori tra i bambini esposti al gabapentin rispetto ai bambini non esposti e rispetto ai bambini esposti a pregabalin, lamotrigina e pregabalin o lamotrigina. Allo stesso modo, non è stato osservato alcun aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini esposti a gabapentin durante la gravidanza. cun aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini esposti a gabapentin durante la gravidanza. C’erano prove limitate di un rischio più elevato di basso peso alla nascita e di parto pretermine ma non di nati morti, piccoli per l’età gestazionale, basso punteggio di Apgar a 5 minuti e microcefalia nei neonati di donne esposte al gabapentin. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gabapentin può essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza se clinicamente necessario. È stata segnalata sindrome da astinenza neonatale nei neonati esposti in utero a gabapentin. L’esposizione contemporanea a gabapentin e oppioidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di sindrome da astinenza neonatale. I neonati devono essere monitorati attentamente. Allattamento Il gabapentin viene escreto nel latte materno. Poiché non si conoscono gli effetti sul bambino durante l’allattamento, è necessario prestare attenzione quando il gabapentin viene somministrato alle donne durante l’allattamento. Il gabapentin deve essere usato durante l’allattamento solo se i benefici superano chiaramente i rischi. Fertilità Studi su animali non hanno dimostrato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3.)

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il gabapentin può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il gabapentin agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi correlati. Anche se sono di gravità lieve o moderata, questi effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosi in pazienti che guidano veicoli o usano macchinari. Ciò è vero soprattutto all’inizio del trattamento e dopo un aumento della dose.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate nel corso degli studi clinici condotti nell’epilessia (in terapia aggiuntiva e in monoterapia) e nel dolore neuropatico sono riportati nella lista sottostante, suddivisi per classificazion

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS sistemica organica e frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < osservato con frequenze diverse negli studi clinici, è stato assegnato alla frequenza più alta segnalata. Ulteriori reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse con una frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) in corsivo nell’elenco sottostante. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Classificazione organo sistemica Reazioni avverse al farmaco Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezione virale Comune polmonite, infezione respiratoria, infezione delle vie urinarie, infezione, otite media. Disturbi del sangue e del sistema linfopoietico Comune leucopenia Non comune trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune reazioni allergiche (p.es. orticaria) Non nota sindrome da ipersensibilità, una reazione sistemica con una manifestazione variabile che può comprendere febbre, eruzione cutanea, epatite, linfoadenopatia, eosinofilia, e talvolta altri segni e sintomi anafilassi (vedere paragrafo 4.4.) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune anoressia, aumento dell’appetito Non comune Iperglicemia (molto spesso osservata in pazienti con diabete) Rara Ipoglicemia (molto spesso osservata in pazienti con diabete) Non nota iponatriemia Disturbi psichiatrici Comune ostilità, confusione e instabilità emotiva, depressione, ansia, nervosismo, pensiero anormale Non comune agitazione Non noto Allucinazioni, ideazione suicidaria, dipendenza da sostanza d’abuso Patologie del sistema nervoso Molto comune sonnolenza, capogiro, atassia Comune convulsioni, ipercinesia, disartria, amnesia, tremori, insonnia, cefalea, sensazioni come parestesia, ipoestesia, coordinazione anormale, nistagmo, aumento, riduzione o assenza di riflessi Non comune Ipocinesia, alterazione mentale Rara perdita di coscienza Non nota altri disturbi del movimento (p.es. coreoatetosi, discinesia, distonia) Patologie dell’occhio Comune disturbi della vista come ambliopia, diplopia Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune vertigini Non nota tinnito Patologie cardiache Non comune palpitazioni Patologie vascolari Comune Ipertensione, vasodilatazione Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS Comune dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite Raro Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Comune vomito, nausea, disordini dentali, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stipsi, bocca secca o gola secca, flatulenza Non comune disfagia Non nota pancreatite Patologie epatobiliari Non nota epatite, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune edema facciale, porpora più spesso descritta come lividi a seguito di traumi fisici, eruzione cutanea, prurito, acne Non nota sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (vedere paragrafo 4.4), eritema multiforme, angioedema, alopecia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune artralgia, mialgia, dolore alla schiena, contrazioni muscolari Non nota rabdomiolisi, mioclono, esacerbazione della miastenia gravis Patologie renali e urinarie Non nota insufficienza renale acuta, incontinenza Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune impotenza Non nota ipertrofia mammaria, ginecomastia, disfunzioni sessuale (inclusi alterazioni della libido, disturbi nella eiaculazione e anorgasmia) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune affaticamento, febbre Comune edema periferico, alterazione dell’andatura, astenia, dolore, malessere, sindrome influenzale Non comune edema generalizzato Non nota reazioni da astinenza*, dolore al torace. Sono stati segnalati casi di morte improvvisa inspiegati per i quali non è stata stabilita una relazione di causalità con il trattamento a base di gabapentin Esami diagnostici Comune riduzione dei globuli bianchi (conta dei globuli bianchi), aumento di peso Non comune aumento degli indici di funzionalità epatica SGOT (AST), SGPT (ALT) e bilirubina Non nota aumento della creatinfosfochinasi ematica Traumatismo ed avvelenamento e complicazioni chirurgiche Comune ferite accidentali, fratture, abrasioni Non comune caduta * A seguito dell’interruzione del trattamento o della riduzione della dose a breve e a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi da astinenza. I sintomi da astinenza possono verificarsi poco dopo l’interruzione o della riduzione della dose, in genere entro 48 ore (vedere paragrafo 4.4). In corso del trattamento con il gabapentin sono stati segnalati casi di pancreatite acuta. Non è chiaro il rapporto di causalità con il gabapentin (vedere il paragrafo 4.4.) In pazienti sottoposti ad emodialisi, sono stati segnalati miopatia e livelli elevati di creatin chinasi dovuti al danno renale in fase terminale. Infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchite sono stati segnalati solo nel corso degli studi clinici condotti nei bambini. Inoltre, negli studi clinici condotti nei bambini sono stati comunemente segnalati comportamento aggressivo e ipercinesia.

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Con sovradosaggi di gabapentin fino a dosi di 49 g non sono stati osservati episodi di tossicità acuta che hanno comportato pericolo di vita per il paziente. I sintomi del sovradosaggio hanno incluso: capogiri, visione doppia, disturbi dell’eloquio, sonnolenza, perdita di coscienza, letargia e diarrea lieve. Tutti i pazienti si sono ripresi completamente con un’assistenza di supporto. L’assorbimento ridotto del gabapentin a dosi più elevate può limitare l’assorbimento del principio attivo nel momento del sovradosaggio e pertanto può ridurre al minimo la tossicità derivante dai sovradosaggi. Un sovradosaggio di gabapentin, in particolare se associato all’utilizzo di altri medicinali che deprimono il SNC, può portare al coma. Sebbene il gabapentin possa essere eliminato mediante emodialisi, sulla base di precedenti esperienze si è osservato che ciò non è di solito necessario. Tuttavia, in pazienti con grave compromissione renale l’emodialisi può essere indicata. Nei topi e nei ratti trattati con dosi fino a 8000 mg/kg non è stata identificata una dose orale letale di gabapentin. I segni di tossicità acuta negli animali hanno incluso: atassia, respirazione affaticata, ptosi, ipoattività o eccitazione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri analgesici e antipiretici, Codice ATC: N02BF01 Meccanismo di azione Gabapentin entra prontamente nel cervello e impedisce convulsioni in un certo numero di modelli animali di epilessia. Gabapentin non possiede affinità sia per il recettore GABAA che per quello GABAB né altera il metabolismo del GABA. Essa non si lega ad altri recettori del neurotrasmettitore del cervello e non interagisce con i canali del sodio. Gabapentin si lega con affinità alta alla subunità α2δ (alpha-2-delta) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e si suppone che il legame alla subunità α2δ possa essere coinvolto negli effetti anti-convulsivi di gabapentin negli animali. Lo screening ad ampio spettro non suggerisce alcun altro obiettivo diverso dal α2δ. L’evidenza derivante da diversi modelli pre-clinici suggerisce che l'attività farmacologica di gabapentin può essere mediata tramite legame α2δ attraverso una riduzione del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori nelle regioni del sistema nervoso centrale. Tale attività può essere alla base dell’azione anticonvulsiva del gabapentin. La rilevanza di queste azioni di gabapentin con effetti anticonvulsivanti negli esseri umani rimane da stabilire. Gabapentin ha mostrato efficacia in diversi modelli pre-clinici di dolore negli animali. Il legame specifico del gabapentin alla subunità α2δ comporta varie azioni differenti che possono essere responsabili dell’attività analgesica in modelli animali. Le attività analgesiche del gabapentin possono attuarsi nel midollo spinale, così come presso i centri cerebrali superiori attraverso le interazioni con le vie discendenti inibitorie del dolore. La rilevanza di queste proprietà pre-cliniche nell’attività clinica nell'uomo non è nota. Efficacia clinica e sicurezz

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS Uno studio clinico sulla terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni, ha evidenziato una differenza numerica ma non statisticamente significativa, nell’ambito della percentuale di risposta del 50%, a favore del gruppo gabapentin rispetto al gruppo placebo. Ulteriori analisi post-hoc delle percentuali di risposta calcolate in base all’età non hanno rivelato un effetto statisticamente significativo dell’età, sia come variabile continua sia come variabile dicotomica (gruppi di età 3-5 anni e 6-12 anni). I dati di questa ulteriore analisi post-hoc sono riassunti nella tabella seguente: Risposta (miglioramento ≥50%) in base al trattamento ed all’età della popolazione MITT* Categoria d’età Placebo Gabapentin Valore P Età < 6 anni 4/21 (19.0%) 4/17 (23.5%) 0.7362 Età 6-12 anni 17/99 (17.2%) 20/96 (20.8%) 0.5144 *La popolazione intent-to-treat modificata è stata definita come tutti i pazienti randomizzati al farmaco in studio che avevano anche diari valutabili degli episodi epilettici per 28 giorni sia durante il basale sia durante le fasi del doppio cieco.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale, le massime concentrazioni plasmatiche di gabapentin si osservano tra la seconda e la terza ora. La biodisponibilità del gabapentin (frazione della dose assorbita) tende a ridursi con l’aumentare della dose. La biodisponibilità assoluta di una capsula di gabapentin da 300 mg è approssimativamente del 60%. Il cibo, inclusa una dieta ad alto contenuto di grassi, non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del gabapentin. La farmacocinetica del gabapentin non è influenzata dalla somministrazione ripetuta. Sebbene negli studi clinici le concentrazioni plasmatiche di gabapentin siano generalmente comprese tra 2 µg/ml e 20 µg/ml, tali concentrazioni non sono state indicative di sicurezza o di efficacia. I parametri di farmacocinetica sono riportati nella Tabella 3. Tabella 3 Riassunto dei parametri di farmacocinetica delle concentrazioni medie (%CV) di gabapentin allo stato stazionario dopo una somministrazione effettuata ogni 8 or

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS Parametro di farmacocinetica 300 mg (N = 7) 400 mg (N = 14) 800 mg (N=14) Media %CV Media %CV Media %CV Cmax (g/ml) 4.02 (24) 5.74 (38) 8.71 (29) tmax (hr) 2.7 (18) 2.1 (54) 1.6 (76) T1/2 (hr) 5.2 (12) 10.8 (89) 10.6 (41) AUC (0-8) g•hr/ml) 24.8 (24) 34.5 (34) 51.4 (27) Ae% (%) NA NA 47.2 (25) 34.4 (37) Cmax = Concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario tmax = Tempo alla Cmax T1/2 = Emivita di eliminazione AUC(0-8) = Area sotto la curva allo stato stazionario da 0 a 8 ore dopo somministrazione Ae% = Percentuale della dose escreta di farmaco immodificato nelle urine da 0 a 8 ore dopo somministrazione NA = Non disponibile Distribuzione Il gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione di 57,7 litri. In pazienti epilettici le concentrazioni di gabapentin nel liquido cerebrospinale (CSF) sono circa il 20% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. Il gabapentin è presente nel latte materno delle donne che allattano. Biotrasformazione Non ci sono evidenze di una metabolizzazione del gabapentin nell'uomo. Il gabapentin non induce enzimi epatici ossidanti responsabili del metabolismo dei farmaci. Eliminazione Il gabapentin è eliminato immodificato esclusivamente per via renale. L'emivita di eliminazione del gabapentin è indipendente dal dosaggio e corrisponde mediamente a 5-7 ore. Nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale la clearance plasmatica del gabapentin viene ridotta. La costante di eliminazione, la clearance plasmatica e la clearance renale del gabapentin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina. Il gabapentin è rimosso dal plasma mediante emodialisi. Si raccomandano aggiustamenti posologici in pazienti con funzione renale compromessa o in pazienti in emodialisi (vedere il paragrafo 4.2). La farmacocinetica del gabapentin nei bambini è stata determinata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. In generale, le concentrazioni plasmatiche del gabapentin nei bambini di età > 5 anni sono comparabili a quelle rilevate negli adulti quando il farmaco è stato somministrato su base mg/kg. In uno studio di farmacocinetica su 24 soggetti pediatrici sani di età compresa tra 1 e 48 mesi d’età, sono state osservate un'esposizione AUC inferiore di circa il 30%, una Cmax inferiore e una maggiore clearance per peso corporeo rispetto ai dati riportati in bambini di età maggiore a 5 anni. Linearità/Non linearità La biodisponibilità del gabapentin (frazione della dose assorbita) si riduce con l’aumentare della dose e ciò conferisce una non linearità ai parametri di farmacocinetica, incluso il parametro di biodisponibilità (F), p.es. Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinetica di eliminazione (parametri di farmacocinetica che non includono i parametri di biodisponibilità come CLr e T1/2) è meglio descritta dalla farmacocinetica lineare. Le concentrazioni plasmatiche del gabapentin allo stato stazionario sono prevedibili dai dati relativi a somministrazioni singole.

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenesi Il gabapentin è stato somministrato nella dieta a topi (200, 600, 2000 mg/kg/die) e ratti (250, 1000, 2000 mg/kg/die) per due anni. Un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di tumori pancreatici a cellule acinose è stato riscontrato solo nei ratti maschi alla dose più elevata. La massima concentrazione plasmatica del principio attivo nei ratti con 2000 mg/kg/die è risultata 10 volte più elevata della concentrazione plasmatica nell’uomo con 3600 mg/die. I tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio hanno un basso grado di malignità, non hanno influenzato la sopravvivenza, non hanno dato luogo a metastasi o a invasione dei tessuti circostanti e risultavano simili a quelli osservati negli animali di controllo. Non è chiara la relazione esistente tra questi tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio e il rischio cancerogeno nell'uomo. Mutagenesi Il gabapentin non ha potenziale genotossico. Esso non è risultato mutageno nei test standard in vitro condotti con cellule batteriche o di mammifero. Il gabapentin non ha indotto aberrazioni strutturali cromosomiche in cellule di mammifero in vitro o in vivo e non ha indotto formazione di micronuclei in cellule di midollo osseo di criceto. Compromissione della fertilità Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla riproduzione in ratti a dosi fino a 2000 mg/kg (circa cinque volte la dose massima giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m2 della superficie corporea). Teratogenesi Il gabapentin non ha aumentato l’incidenza di malformazioni rispetto ai controlli, nella prole di topi, ratti o conigli con dosi rispettivamente fino a 50, 30 e 25 volte la dose giornaliera utilizzata nell’uomo pari a 3600 mg (rispettivamente quattro, cinque o otto volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m2 ). Il gabapentin ha determinato un ritardo nel processo di ossificazione di cranio, vertebre, arti anteriori ed inferiori nei roditori e ciò è indicativo di un ritardo nella crescita fetale. Questi effetti si sono verificati nelle femmine di topo gravide trattate con dosi orali da 1000 o 3000 mg/kg/die durante l’organogenesi e nei ratti trattati con dosi da 2000 mg/kg prima e durante l’accoppiamento e durante la gestazione. Queste dosi corrispondono circa a 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2 ). Non sono stati osservati effetti nelle femmine di topo gravide trattate con 500 mg/kg/die (circa ½ della dose impiegata nell’uomo su base mg/m2 ). Un aumento nell’incidenza di idrouretere e/o idronefrosi è stato osservato nei ratti trattati con 2000 mg/kg/die in uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione in generale, con 1500 mg/kg/die in uno studio di teratologia e rispettivamente con 500, 1000 e 2000 mg/kg/die in uno studio perinatale e post-natale. Non si conosce il significato di questi dati, ma sono stati associati ad un ritardo dello sviluppo. Queste dosi corrispondono a circa 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2 ). In uno studio di teratologia condotto nei conigli, si è verificato un aumento nell’incidenza di perdite fetali post-impianto nelle femmine di coniglio gravide con dosi di 60, 300 e 1500 mg/kg/die durante l’organogenesi. Queste dosi corrispondono a circa 0.3 a 8 volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2 . I margini di sicurezza sono insufficienti per escludere il rischio di questi effetti nell’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula:

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS amido di mais pregelatinizzato, amido di mais, talco, silice colloidale anidra. Rivestimento della capsula: gelatina, sodio lauril solfato. 100 mg capsule rigide: Titanio diossido (E171) 300 mg capsule rigide: Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) 400 mg capsule rigide : Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

36 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C Blisters: Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità Flaconi: Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le capsule sono confezionate in PVC/PE/PVDC/Alu blisters o sono confezionate in un flacone HDPE con chiusura in PP (polipropilene) a prova di bambino e inseriti in una scatola Confezioni: 100 mg capsule rigide: Blister: 20, 30, 50, 90, 100, 200 e 500 capsule rigide 300 mg capsule rigide: Blister: 20, 30, 50, 90, 100, 200 e 500 capsule rigide Flacone: 50 e 100 capsule rigide. 400 mg capsule rigide: Blister: 20, 30, 50, 90, 100, 200 e 500 capsule rigide Flacone: 100 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

RCP_GABAPENTIN_HEXAL_AS Hexal A/S - Edvard Thomsens Vej 14 - 2300 Copenhagen - Danimarca

8. Numero(i) dell’autorizzazione (delle autorizzazioni) all’immissione in

COMMERCIO 100 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242018 100 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242020 100 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242032 100 mg capsule rigide 90 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242044 100 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242057 100 mg capsule rigide 200 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242069 100 mg capsule rigide 500 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242071 300 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242083 300 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242095 300 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242107 300 mg capsule rigide 90 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242119 300 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242121 300 mg capsule rigide 200 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242133 300 mg capsule rigide 500 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242145 300 mg capsule rigide 50 capsule in contenitore HDPE - AIC n. 038242158 300 mg capsule rigide 100 capsule in contenitore HDPE - AIC n. 038242160 400 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242172 400 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242184 400 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242196 400 mg capsule rigide 90 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242208 400 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242210 400 mg capsule rigide 200 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242222 400 mg capsule rigide 500 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 038242234 400 mg capsule rigide 100 capsule in contenitore HDPE - AIC n. 038242246

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11 Febbraio 2010 Data del rinnovo più recente: 10 Aprile 2012

10. Data di revisione del testo

Maggio 2026