GABAPENTIN MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Gabapentin Mylan Generics 100 mg capsule rigide Gabapentin Mylan Generics 300 mg capsule rigide Gabapentin Mylan Generics 400 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa equantitativa

Ogni capsula rigida da 100 mg contiene 100 mg di gabapentin. Ogni capsula rigida da 300 mg contiene 300 mg di gabapentin. Ogni capsula rigida da 400 mg contiene 400 mg di gabapentin. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula rigida da 100 mg contiene 22,5 mg di lattosio. Ogni capsula rigida da 300 mg contiene 67,5 mg di lattosio. Ogni capsula rigida da 400 mg contiene 90 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Capsula di gelatina rigida (misura 3), con corpo e capsula di chiusura di colore bianco opaco, ripiena di polvere bianca. Capsula di gelatina rigida (misura 1), con corpo e capsula di chiusura di colore giallo opaco, ripiena di polvere bianca. Capsula di gelatina rigida (misura 0), con corpo e capsula di chiusura di colore arancio opaco, ripiena di polvere bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Epilessia Gabapentin è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini dai 6 anni in poi (vedere paragrafo 5.1). Gabapentin è indicato in monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni di età in poi. Trattamento del dolore neuropatico periferico Gabapentin è indicato negli adulti nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

Nella Tabella 1 viene descritto lo schema di titolazione per avviare il trattamento di tutte le indicazioni; si raccomanda tale schema posologico sia negli adulti sia negli adolescenti di età uguale e superiore a 12 anni. Le istruzioni sul dosaggio da impiegare nei bambini di età inferiore a 12 anni sono riportate in un sottocapitolo successivo di questo paragrafo. Tabella 1 SCHEMA DI DOSAGGIO – TITOLAZIONE INIZIALE Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 300 mg una volta/die 300 mg due volte/die 300 mg tre volte/die Interruzione di gabapentin In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con gabapentin deve essere interrotto si raccomanda che ciò avvenga in maniera graduale almeno nell’arco di una settimana indipendentemente dall’indicazione trattata. Epilessia Generalmente l’epilessia richiede trattamenti a lungo termine. Il dosaggio viene stabilito dal medico curante in base alla tollerabilità e alla efficacia per il singolo paziente. Quando a giudizio del medico è necessaria una riduzione della dose, una sospensione del trattamento o la sostituzione con un medicinale alternativo, ciò deve avvenire gradualmente nell’arco di almeno una settimana. Adulti e adolescenti: Negli studi clinici, l’intervallo posologico efficace è stato 900-3600 mg/die. Il trattamento può essere avviato attraverso una titolazione della dose, così come descritto nella Tabella 1 o somministrando 300 mg tre volte al giorno (TID) il primo giorno di trattamento. Successivamente, in base alla risposta ed alla tollerabilità del singolo paziente, la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni fino ad un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta del dosaggio di gabapentin. Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane. Dosaggi fino a 4800 mg/die sono stati ben tollerati nell’ambito di studi clinici a lungo termine condotti in aperto. La dose totale giornaliera deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole e per prevenire la comparsa improvvisa di attacchi epilettici il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore. Bambini di età uguale o superiore ai 6 anni: La dose iniziale deve variare tra 10 e 15 mg/kg/die e la dose efficace viene raggiunta aumentando la titolazione in un arco di tempo di circa tre giorni. La dose efficace di gabapentin nei bambini di età uguale o superiore a 6 anni è pari a 25-35 mg/kg/die. Dosaggi fino a 50 mg/kg/die sono stati ben tollerati nell’ambito di uno studio clinico a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole e il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore. Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin per ottimizzare la terapia con gabapentin. Inoltre, gabapentin può essere utilizzato in combinazione ad altri medicinali antiepilettici senza il rischio di alterare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin o le concentrazioni sieriche di altri medicinali antiepilettici. Dolore neuropatico periferico Adulti La terapia può essere avviata attraverso una titolazione della dose come descritto in Tabella 1. In alternativa, la dose iniziale è 900 mg/die suddivisa in tre somministrazioni uguali. Successivamente, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni fino ad un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può esser

3 appropriata una titolazione più lenta del dosaggio di gabapentin. Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane. Nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica, l’efficacia e la sicurezza non sono state esaminate nell’ambito di studi clinici per periodi di trattamento superiori ai 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento superiore ai 5 mesi per il dolore neuropatico periferico, il medico curante deve valutare le condizioni cliniche del paziente e determinare la necessità di un trattamento aggiuntivo. Istruzioni per tutte le indicazioni In pazienti con scarse condizioni di salute generale, p. es. basso peso corporeo, pazienti sottoposti a trapianto d’organo, ecc., la titolazione della dose deve essere effettuata più lentamente, utilizzando dosaggi più bassi o intervalli di tempo più lunghi tra gli incrementi di dosaggio. Uso in pazienti anziani (età superiore a 65 anni) Nei pazienti anziani può essere necessario un aggiustamento del dosaggio a causa di una riduzione della funzionalità renale correlata all’età (vedere Tabella 2). Sonnolenza, edema periferico e astenia possono essere più frequenti nei pazienti anziani. Uso in pazienti con compromissione renale In pazienti con compromissione della funzionalità renale, come descritto in Tabella 2, e/o in quelli sottoposti ad emodialisi, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Gabapentin può essere usato per seguire le raccomandazioni posologiche nei pazienti con insufficienza renale. Tabella 2 DOSAGGIO DI GABAPENTIN NEGLI ADULTI IN BASE ALLA FUNZIONALITÀ RENALE Clearance della creatinina (ml/min) Dosaggio totale giornalieroa (mg/die) ≥80 900-3600 50-79 600-1800 30-49 300-900 15-29 150b -600 <15c 150b -300 a La dose totale giornaliera deve essere somministrata suddivisa in tre dosi. Dosaggi ridotti sono indicati per i pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina <79 ml/min). b La dose giornaliera di 150 mg da somministrare al dosaggio di 300 mg a giorni alterni. c Per i pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, la dose totale giornaliera deve essere ridotta in proporzione alla clearance della creatinina (p. es., i pazienti con clearance della creatinina pari a 7,5 ml/min devono essere trattati con una dose giornaliera pari alla metà di quella impiegata in pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min). Uso in pazienti sottoposti ad emodialisi Nei pazienti con anuria sottoposti ad emodialisi che non sono mai stati trattati con gabapentin, si raccomanda una dose di carico da 300-400 mg, seguita da 200-300 mg di gabapentin dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Nei giorni in cui il paziente non viene sottoposto ad emodialisi, non deve essere effettuato il trattamento con gabapentin. Nei pazienti con compromissione renale sottoposti ad emodialisi, la dose di mantenimento di gabapentin deve basarsi sulle raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 2. In aggiunta alla dose di mantenimento, si raccomanda un’ulteriore dose di 200-300 mg dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Metodo di somministrazione Uso orale.

Gabapentin può essere assunto con o senza cibo e deve essere deglutito per intero con una quantità sufficiente di liquidi (p. es. un bicchiere d’acqua).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Anafilassi Gabapentin può causare anafilassi. I segni e i sintomi in casi riportati hanno incluso difficoltà di respirazione, tumefazione di labbra, gola e lingua e ipotensione, con conseguente necessità di trattamento di emergenza. Ai pazienti deve essere indicato di interrompere l’assunzione di gabapentin e rivolgersi immediatamente a un medico nel caso in cui dovessero manifestare segni o sintomi di anafilassi. Ideazione e comportamento suicidari Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati di farmaci antiepilettici verso placebo ha, inoltre, evidenziato un piccolo incremento di rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati osservati in pazienti trattati con gabapentin nell’esperienza postmarketing (vedere paragrafo 4.8). I pazienti (e chi ne ha cura) devono essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari. I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. L'interruzione del trattamento con gabapentin deve essere presa in considerazione in caso di ideazione e comportamento suicidario. Pancreatite acuta Se un paziente sviluppa una pancreatite acuta durante il trattamento con gabapentin, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con gabapentin (vedere paragrafo 4.8). Convulsioni Sebbene non vi siano evidenze di crisi rebound con gabapentin, l’interruzione improvvisa degli anticonvulsivanti in pazienti epilettici può precipitare uno stato di male epilettico (vedere paragrafo 4.2). Con gabapentin, come con altri medicinali antiepilettici, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi epilettiche o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi. Come con altri antiepilettici, i tentativi di sospendere gli antiepilettici somministrati contemporaneamente a gabapentin, in pazienti refrattari al trattamento con più di un farmaco antiepilettico, al fine di raggiungere la monoterapia con gabapentin, hanno una bassa percentuale di successo. Gabapentin non è considerato efficace nel trattamento degli attacchi epilettici in presenza di generalizzazione primaria, come ad esempio le assenze, e può aggravare queste crisi in alcuni pazienti. Pertanto, gabapentin deve essere impiegato con cautela in pazienti con attacchi epilettici misti, incluse le assenze. Capogiri, sonnolenza, perdita di conoscenza, confusione e compromissione mentale Il trattamento con gabapentin è stato associato a capogiri e sonnolenza, che possono aumentare la possibilità di lesioni accidentali (cadute) nella popolazione anziana. Ci sono state anche segnalazioni postmarketing di confusione, perdita di conoscenza e compromissione mentale. Pertanto, occorre avvisare i pazienti di prestare attenzione finché non avranno familiarizzato con i potenziali effetti del medicinale. Uso concomitante con oppioidi e altri depressori del SN

I pazienti che richiedono un trattamento concomitante con depressori del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui gli oppioidi, devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali segni di depressione, quali sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria. I pazienti che fanno uso in concomitanza di gabapentin e morfina possono presentare un aumento delle concentrazioni di gabapentin. La dose di gabapentin, o il trattamento concomitante con depressori del SNC, tra cui gli oppioidi, deve essere ridotta adeguatamente (vedere paragrafo 4.5). Usare cautela quando si prescrive gabapentin in concomitanza con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC. Nell’ambito di uno studio caso-controllo nidificato, osservazionale, basato sulla popolazione, condotto su soggetti che assumono oppioidi, la prescrizione concomitante di oppioidi e gabapentin è stata associata a un aumento del rischio di morte correlata agli oppioidi rispetto alla prescrizione di oppioidi come monoterapia (odds ratio aggiustato [aOR], 1,49 [IC al 95%: da 1,18 a 1,88, p<0,001]). Depressione respiratoria Il gabapentin è stato associato a una depressione respiratoria severa. Il rischio di esposizione a questa reazione avversa severa può aumentare in pazienti con funzionalità respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale e uso concomitante di depressivi inibitori del SNC nonché in soggetti anziani. Per questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Uso in pazienti anziani (65 anni ed oltre) Non sono stati condotti studi sistematici con gabapentin in pazienti di età superiore o uguale a 65 anni. In uno studio in doppio cieco in pazienti con dolore neuropatico, si sono verificati sonnolenza, edema periferico ed astenia in una percentuale leggermente maggiore in pazienti di età superiore o uguale a 65 anni rispetto a pazienti più giovani. A parte questi dati, le valutazioni cliniche di questo gruppo di pazienti non indicano un profilo di sicurezza diverso da quello osservato in pazienti più giovani. Popolazione pediatrica Gli effetti della terapia con gabapentin a lungo termine (superiore a 36 settimane) sull’apprendimento, l’intelligenza e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti non sono stati studiati in modo adeguato. I benefici della terapia prolungata devono pertanto essere valutati rispetto ai potenziali rischi di tale terapia. Uso improprio, potenziale di abuso e dipendenza Gabapentin può causare dipendenza da farmaco, che può verificarsi a dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso e uso improprio. I pazienti con storia di abuso di sostanze possono essere a più alto rischio di uso improprio, abuso e dipendenza da gabapentin, pertanto gabapentin deve essere usato con cautela in tali pazienti. Prima di prescrivere gabapentin, deve essere valutato attentamente il rischio per il paziente di uso improprio, abuso o dipendenza. I pazienti trattati con gabapentin devono essere monitorati per rilevare eventuali sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da gabapentin, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamento di ricerca compulsiva del farmaco. Miastenia gravis Gabapentin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da miastenia gravis, poiché nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di esacerbazione della miastenia gravis associati all’uso di gabapentin. Sintomi da astinenza A seguito dell’interruzione o della riduzione della dose del trattamento a breve e a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.8). Il paziente deve esserne informato all’inizio del trattamento. I sintomi segnalati più frequentemente includono ansia, insonnia, nausea, dolori, sudorazione, tremore, cefalea, depressione, sensazione di anormalità, capogiro e malessere. Il verificarsi di sintomi da astinenza può indicare dipendenza da farmaco. Se gabapentin deve essere interrotto o se la dose deve essere ridotta, si raccomanda di farlo gradualmente nell’arco di almeno 1 settimana indipendentemente dall’indicazione (vedere paragrafo 4.2). Reazioni avverse cutanee gravi (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs) In associazione al trattamento con gabapentin sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCARs) che includono sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e

6 eruzione cutanea indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono risultare pericolose per la vita o essere fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, gabapentin deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno). Se con l’uso di gabapentin il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS, TEN o DRESS, il trattamento con gabapentin non deve essere mai ripreso in tale paziente. Esami di laboratorio Nella determinazione semi-quantitativa della proteinuria totale con il dipstick test si possono ottenere risultati falso positivi. Si raccomanda pertanto di verificare un risultato positivo al dipstick test con metodi che si basano su un principio analitico diverso, quale il metodo di Biuret, i metodi turbidimetrico o dyebinding, oppure di utilizzare questi metodi alternativi sin dall’inizio. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, vale a dire essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Vi sono segnalazioni spontanee e in letteratura di casi di depressione respiratoria e/o sedazione e morte associate a gabapentin quando somministrato in concomitanza con depressori del SNC, inclusi gli oppioidi. In relazione ad alcune di queste segnalazioni, gli autori hanno considerato l’associazione di gabapentin e oppioidi particolarmente preoccupante nei pazienti fragili, negli anziani e nei pazienti con gravi patologie respiratorie preesistenti, nella polifarmaco terapia e nei pazienti con disturbi da abuso di sostanze. In uno studio condotto su volontari sani (N=12), quando una capsula a rilascio controllato di morfina da 60 mg è stata somministrata 2 ore prima di una capsula di gabapentin da 600 mg, l’AUC media di gabapentin è aumentata del 44% rispetto a quando gabapentin è stato somministrato senza morfina. Pertanto, i pazienti che richiedono un trattamento concomitante con oppioidi devono essere attentamente osservati per eventuali segni di depressione del SNC, come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria e la dose di gabapentin o di un oppioide deve essere ridotta in modo adeguato. Non sono state osservate interazioni tra gabapentin e fenobarbital, fenitoina, acido valproico o carbamazepina. La farmacocinetica di gabapentin allo steady-state è simile in soggetti sani ed in pazienti con epilessia in trattamento con questi farmaci antiepilettici. La somministrazione concomitante di gabapentin e contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo non modifica la farmacocinetica allo steady-state dei due componenti. La somministrazione concomitante di gabapentin e antiacidi contenenti alluminio e magnesio, riduce la biodisponibilità di gabapentin fino al 24%. Si raccomanda di assumere gabapentin al più presto due ore dopo la somministrazione degli antiacidi. L’escrezione renale di gabapentin non viene modificata dal probenecid. La lieve riduzione nell’escrezione renale di gabapentin osservata quando viene somministrato insieme alla cimetidina non dovrebbe avere importanza clinica.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Rischi correlati all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici (AEDs) in generale Deve essere fornita una consulenza specialistica alle donne, in età fertile, specialmente alle donne che stanno pianificando una gravidanza o che sono incinta, in merito ad un rischio potenziale per il feto causato sia dalle crisi epilettiche che dal trattamento antiepilettico e la necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando una donna sta programmando una gravidanza. Nelle donne in trattamento con antiepilettici non deve essere effettuata un’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica perché ciò può causare la comparsa di attacchi epilettici che possono avere conseguenze gravi sia per la madre sia per il bambino. La monoterapia deve essere preferita quando possibile, in quanto una terapia con molteplici AEDs potrebbe essere associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici utilizzati. Rischi correlati al gabapentin Gabapentin attraversa la barriera placentare. I dati ottenuti da uno studio osservazionale nordico, che ha incluso più di 1700 donne incinte esposte al gabapentin nel primo trimestre di gravidanza, hanno mostrato che non vi è un aumento sostanziale del rischio di sviluppare malformazioni congenite maggiori tra i bambini esposti al gabapentin, se paragonati ai bambini esposti al pregabalin, a lamotrigina e pregabalin o a lamotrigina, e ai bambini non esposti. Allo stesso modo, non è stato osservato sui bambini esposti al gabapentin durante la gravidanza un aumentato rischio di disordini dello sviluppo neurologico. Vi è una limitata evidenza riguardante un aumento del rischio di basso peso alla nascita e di parto pretermine, ma non vi sono evidenze di morte alla nascita, o bambini piccoli per età gestionale, basso punteggio Apgar a 5 minuti e microcefalia in neonati di donne esposte a gabapentin. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gabapentin può essere usato durante il primo trimestre di gravidanza se necessario dal punto di vista clinico. È stata segnalata sindrome da astinenza neonatale nei neonati esposti in utero a gabapentin. L’esposizione contemporanea a gabapentin e oppioidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di sindrome da astinenza neonatale. I neonati devono essere monitorati attentamente. Allattamento Gabapentin viene escreto nel latte materno. Poiché non si conoscono gli effetti sul bambino durante l’allattamento, è necessario prestare attenzione quando gabapentin viene somministrato alle donne durante l’allattamento. Gabapentin deve essere usato durante l’allattamento solo se i benefici superano chiaramente i rischi. Fertilità Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Gabapentin può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Gabapentin agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi correlati. Anche se sono stati di grado lieve o moderato, questi effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosi in pazienti che guidano veicoli o usano macchinari. Ciò è particolarmente vero all’inizio del trattamento e dopo un aumento del dosaggio.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate nel corso degli studi clinici condotti nell’epilessia (in terapia aggiuntiva e in monoterapia) e nel dolore neuropatico sono riportati nella lista sottostante suddivisi per classificazione sistemica organica e frequenza: (molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, ≤1/10), non comune (≥1/1 000, ≤1/100), raro (≥1/1 0000, ≤1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)). Quando una reazione avversa è stata osservata con frequenze diverse negli studi clinici, è stata assegnata alla frequenza più alta segnalata. Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse con una frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Infezioni ed infestazioni: Molto comune: infezione virale Comune: polmonite, infezione respiratoria, infezione delle vie urinarie, infezione, otite media Patologie del sistema emolinfopoietico: Comune: leucopenia Non nota: trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario: Non comune: reazioni allergiche (p. es. orticaria) Non nota: sindrome da ipersensibilità, una reazione sistemica con una manifestazione variabile che può comprendere febbre, eruzione cutanea, epatite, linfoadenopatia, eosinofilia, e talvolta altri segni e sintomi, anafilassi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Comune: anoressia, appetito aumentato Non comune: iperglicemia (osservata più spesso in pazienti con diabete) Raro: ipoglicemia (osservata più spesso in pazienti con diabete) Non nota: iponatriemia. Disturbi psichiatrici: Comune: ostilità, confusione e labilità emotiva, depressione, ansia, nervosismo, pensiero anormale Non comune: agitazione Non nota: ideazione suicidaria, allucinazioni, dipendenza da sostanza d’abuso Patologie del sistema nervoso: Molto comune: sonnolenza, capogiro, atassia Comune: convulsioni, ipercinesia, disartria, amnesia, tremore, insonnia, cefalea, sensazioni come parestesia, ipoestesia, coordinazione anormale, nistagmo, riflessi aumentati, ridotti o assenti Non comune: ipocinesia, deterioramento mentale Raro: perdita di conoscenza Non nota: altri disturbi del movimento (p. es. coreoatetosi, discinesia, distonia) Patologie dell’occhio: Comune: disturbi visivi come ambliopia, diplopia Patologie dell’orecchio e del labirinto: Comune: vertigine Non nota: tinnito Patologie cardiache: Non comune: palpitazioni Patologie vascolari:

Comune: ipertensione, vasodilatazione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Comune: dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite Raro: depressione respiratoria Patologie gastrointestinali: Comune: vomito, nausea, anomalie dentali, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stipsi, bocca o gola secca, flatulenza Non comune: disfagia Non nota: pancreatite Patologie epatobiliari: Non nota: epatite, itterizia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: edema facciale, porpora più spesso descritta come lividi a seguito di traumi fisici, eruzione cutanea, prurito, acne Non nota: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, angioedema, eritema multiforme, alopecia, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: artralgia, mialgia, dolore dorsale, contrazione Non nota: rabdomiolisi, mioclono, esacerbazione della miastenia gravis Patologie renali e urinarie: Non nota: incontinenza, insufficienza renale acuta Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Comune: impotenza Non nota: ipertrofia mammaria, ginecomastia, disfunzione sessuale (compresi cambiamenti della libido, disturbi dell’eiaculazione ed anorgasmia) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comune: stanchezza, febbre Comune: edema periferico, andatura anormale, astenia, dolore, malessere, sindrome influenzale Non comune: edema generalizzato Non nota: reazioni da astinenza*dolore toracico. E’ stata segnalata morte improvvisa inspiegata per la quale non è stata stabilita una reazione di causalità con il trattamento a base di gabapentin. Esami diagnostici: Comune: leucociti (conta dei leucociti) diminuiti, guadagno ponderale Non comune: aumento degli indici di funzionalità epatica SGOT (AST), SGPT (ALT) e bilirubina Non nota: creatinfosfochinasi ematica aumentata Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune: lesione accidentale, frattura, abrasione Non comune: caduta. *A seguito dell’interruzione o della riduzione della dose del trattamento a breve e a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi da astinenza. I sintomi da astinenza possono verificarsi poco dopo l’interruzione o la riduzione della dose, in genere entro 48 ore (vedere paragrafo 4.4). In corso del trattamento con gabapentin sono stati segnalati casi di pancreatite acuta. Non è chiaro il rapporto di causalità con gabapentin (vedere paragrafo 4.4). In pazienti sottoposti ad emodialisi in seguito a danno renale in fase terminale, sono stati segnalati miopatia e livelli elevati di creatinchinasi.

Infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchite sono stati segnalati solo nel corso degli studi clinici condotti nei bambini. Inoltre, negli studi clinici condotti nei bambini sono stati comunemente segnalati comportamento aggressivo ed ipercinesia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Con sovradosaggi di gabapentin fino a dosi di 49 g non sono stati osservati episodi di tossicità acuta che hanno comportato pericolo di vita per il paziente. I sintomi del sovradosaggio hanno incluso: capogiri, visione doppia, disturbi dell’eloquio, sonnolenza, perdita di conoscenza, letargia e diarrea lieve. Tutti i pazienti si sono ripresi completamente con un’assistenza di supporto. L’assorbimento ridotto di gabapentin con dosaggi più elevati può limitare l’assorbimento del farmaco nel momento del sovradosaggio e pertanto può ridurre al minimo la tossicità derivante dai sovradosaggi. Sovradosaggi di gabapentin, in particolare se associati all’utilizzo di altri medicinali che deprimono il SNC, possono portare al coma. Sebbene gabapentin possa essere eliminato mediante emodialisi, sulla base di precedenti esperienze ciò non è solitamente necessario. Tuttavia, in pazienti con grave compromissione renale l’emodialisi può essere indicata. Nei topi e nei ratti trattati con dosi fino a 8000 mg/kg non è stata identificata una dose orale letale di gabapentin. I segni di tossicità acuta negli animali hanno incluso: atassia, respirazione affaticata, ptosi, ipoattività o eccitazione.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri analgesici e antipiretici. Codice ATC: N02BF01 Meccanismo d’azione Gabapentin penetra agevolmente nel cervello e previene le crisi epilettiche in diversi modelli animali di epilessia. Gabapentin non possiede affinità per il recettore GABAA o GABAB né altera il metabolismo di GABA. Non si lega ad altri recettori di neurotrasmettitori cerebrali e non interagisce con i canali del sodio. Gabapentin si lega con alta affinità alla subunità α2δ (alpha-2-delta) dei canali del calcio voltaggio dipendenti ed è stato proposto che il legame alla subunità α2δ possa essere coinvolto negli effetti anticonvulsivanti di gabapentin sugli animali. Lo screening su un gruppo ampio di molecole non suggerisce alcun altro bersaglio del farmaco a parte α2δ. Evidenze che emergono da diversi modelli preclinici indicano che l’attività farmacologica di gabapentin può essere mediata da un legame a α2δ attraverso una riduzione del rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori in alcune regioni del sistema nervoso centrale. Tale attività può essere alla base dell’attività anti-convulsivante di gabapentin. La rilevanza di queste attività di gabapentin sugli effetti anticonvulsivanti nell’uomo deve essere ancora stabilita. Gabapentin mostra anche efficacia in diversi modelli di dolore preclinici negli animali. È stato ipotizzato che il legame specifico di gabapentin alla subunità α2δ conduca a molteplici diverse azioni che possono essere responsabili dell’attività analgesica nei modelli animali. Le attività analgesiche di gabapentin possono verificarsi nel midollo spinale nonché nei centri cerebrali superiori tramite interazioni con le vi

11 discendenti inibitorie del dolore. La rilevanza di queste proprietà precliniche sull’effetto clinico nell’uomo non è nota. Efficacia clinica e sicurezza Uno studio clinico sulla terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni ha evidenziato una differenza numerica ma non statisticamente significativa, nell’ambito della percentuale di risposta del 50%, a favore del gruppo gabapentin rispetto al gruppo placebo. Ulteriori analisi post-hoc delle percentuali di risposta calcolate in base all’età non hanno rivelato un effetto statisticamente significativo dell’età, sia come variabile continua sia come variabile dicotomica (gruppi di età 3-5 anni e 6-12 anni). I dati di questa ulteriore analisi post-hoc sono riassunti nella tabella seguente: Risposta (miglioramento ≥50%) in base al trattamento ed all’età della popolazione MITT* Categoria d’età Placebo Gabapentin Valore-P Età <6 anni 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362 Età 6-12 anni 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144 *La popolazione intent-to-treat modificata è stata definita come tutti i pazienti randomizzati al farmaco in studio che avevano anche diari valutabili degli episodi epilettici per 28 giorni sia durante la baseline che durante le fasi del doppio cieco.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale, le concentrazioni di picco plasmatico di gabapentin si osservano tra la seconda e la terza ora. La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) tende a ridursi con l’aumentare della dose. La biodisponibilità assoluta di una capsula di gabapentin da 300 mg è approssimativamente del 60%. Il cibo, inclusa una dieta ad alto contenuto di grassi, non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del gabapentin. La farmacocinetica del gabapentin non è influenzata dalla somministrazione ripetuta. Sebbene negli studi clinici le concentrazioni plasmatiche di gabapentin siano generalmente comprese tra 2 microgrammi/ml e 20 microgrammi/ml, tali concentrazioni non sono state indicative di sicurezza o di efficacia. I parametri di farmacocinetica sono riportati nella Tabella 3. Tabella 3 Riassunto dei parametri di farmacocinetica delle concentrazioni medie (% CV) di gabapentin allo stedystate dopo una somministrazione effettuata ogni 8 ore Parametro di farmacocinetica (N=7) 300 mg (N=14) 400 mg (N=14) 800 mg Media % CV Media % CV Media % CV Cmax (μg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29) tmax (hr) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76) T1/2 (hr) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41) AUC (0-8) μg hr/ml 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27) Ae%(%) ND ND 47,2 (25) 34,4 (37) Cmax = Concentrazione plasmatica massima allo steady-state tmax = Tempo alla Cmax T1/2 = Emivita di eliminazione AUC (0-8) = Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo allo steady-state da 0 a 8 ore dopo la somministrazione Ae% = Percentuale della dose escreta di farmaco immodificato nelle urine da 0 a 8 ore dopo la somministrazion

ND = Non disponibile Distribuzione Gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione di 57,7 litri. In pazienti epilettici le concentrazioni di gabapentin nel liquido cerebrospinale (CSF) sono circa il 20% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche di valle allo steady-state. Gabapentin è presente nel latte materno delle donne che allattano. Biotrasformazione Non ci sono evidenze di un metabolismo di gabapentin nell’uomo. Gabapentin non induce enzimi epatici ossidasi a funzione mista responsabili del metabolismo del farmaco. Eliminazione Gabapentin è eliminato immodificato esclusivamente per via renale. L’emivita di eliminazione del gabapentin è indipendente dalla dose e corrisponde mediamente a 5-7 ore. Nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale la clearance plasmatica di gabapentin viene ridotta. La costante della velocità di eliminazione, la clearance plasmatica e la clearance renale di gabapentin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina. Gabapentin è rimosso dal plasma mediante emodialisi. Si raccomandano aggiustamenti posologici in pazienti con funzione renale compromessa o in pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica La farmacocinetica di gabapentin nei bambini è stata determinata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. In generale, le concentrazioni plasmatiche di gabapentin nei bambini di età >5 anni sono comparabili a quelle rilevate negli adulti quando il farmaco è stato somministrato su base mg/kg. In uno studio di farmacocinetica su 24 soggetti pediatrici sani di età compresa tra 1 mese e 48 mesi è stata osservata un’esposizione (AUC) inferiore di circa il 30%, una Cmax più bassa e una maggiore clearance per peso corporeo in confronto ai dati riportati in bambini di età maggiore ai 5 anni. Linearità/Non linearità La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) si riduce con l’aumentare della dose e ciò conferisce una non linearità ai parametri di farmacocinetica, incluso il parametro di biodisponibilità (F), p. es. Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinetica di eliminazione (parametri di farmacocinetica che non includono parametri di biodisponibilità come CLr e T1/2) è meglio descritta dalla farmacocinetica lineare. Le concentrazioni plasmatiche di gabapentin allo steady-state sono prevedibili dai dati relativi a somministrazioni singole.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenesi Gabapentin è stato somministrato mediante dieta ai topi (200, 600, 2000 mg/kg/die) e ratti (250, 1000, 2000 mg/kg/die) per due anni. Un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori pancreatici a cellule acinose è stato riscontrato solo nei ratti maschi alla dose più elevata. La concentrazione di picco plasmatico del farmaco nei ratti con 2000 mg/kg/die è risultata 10 volte più elevata della concentrazione plasmatica nell’uomo con 3600 mg/die. I tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio hanno un basso grado di malignità, non hanno influenzato la sopravvivenza, non hanno dato luogo a metastasi o a invasione dei tessuti circostanti e risultavano simili a quelli osservati negli animali di controllo. Non è chiara la rilevanza di questi tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio sul rischio cancerogeno nell’uomo. Mutagenesi Gabapentin non ha dimostrato potenziale genotossico. Esso non è risultato mutageno nei test standard in vitro condotti con cellule batteriche o di mammifero. Gabapentin non ha indotto aberrazioni struttural

13 cromosomiche in cellule di mammifero in vitro o in vivo e non ha indotto formazione di micronuclei in cellule di midollo osseo del criceto. Compromissione della fertilità Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla riproduzione in ratti a dosi fino a 2000 mg/kg (circa cinque volte la dose massima giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m2 della superficie corporea). Teratogenesi Gabapentin non ha aumentato l’incidenza di malformazioni rispetto ai controlli, nella prole di topi, ratti o conigli con dosi rispettivamente fino a 50, 30 e 25 volte la dose giornaliera utilizzata nell’uomo pari a 3600 mg (rispettivamente quattro, cinque e otto volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m2 ). Gabapentin ha determinato un ritardo nel processo di ossificazione di cranio, vertebre, arti anteriori ed inferiori nei roditori e ciò è indicativo di un ritardo nella crescita fetale. Questi effetti si sono verificati nelle femmine di topo gravide trattate con dosi orali da 1000 o 3000 mg/kg/die durante l’organogenesi e nei ratti trattati con dosi da 500, 1000 o 2000 mg/kg prima e durante l’accoppiamento e durante la gestazione. Queste dosi corrispondono circa a 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2 . Non sono stati osservati effetti nelle femmine di topo gravide trattate con 500 mg/kg/die (circa ½ della dose giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m2 ). Un aumento nell’incidenza di idrouretere e/o idronefrosi è stato osservato nei ratti trattati con 2000 mg/kg/die in uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione in generale, con 1500 mg/kg/die in uno studio di teratologia e con 500, 1000 e 2000 mg/kg/die in uno studio perinatale e post-natale. Non si conosce il significato di questi dati, ma sono stati associati ad un ritardo dello sviluppo. Queste dosi corrispondono a circa 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2 . In uno studio di teratologia condotto nei conigli, si è verificato un aumento nell’incidenza di perdite fetali post-impianto in femmine di coniglio gravide a cui erano stati somministrati 60, 300 e 1500 mg/kg/die durante l’organogenesi. Queste dosi corrispondono a circa 0,3/8 volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2 . I margini di sicurezza sono insufficienti per escludere il rischio di questi effetti negli esseri umani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: Lattosio anidro Amido di mais Talco Involucro della capsula: Gelatina Sodio Laurilsolfato Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) [solo 300 mg e 400 mg] Ossido di ferro rosso (E172) [solo 400 mg]

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

14

6.3 Periodo di validità

Blister in PVC/Al: 3 anni Flacone in HDPE: 3 anni Periodo di validità dopo la prima apertura: Flacone in HDPE: 12 settimane.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25º C. Flacone in HDPE: tenere il flacone ben chiuso. Blister in PVC/Al: conservare nella confezione originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/Al o flacone in HDPE con capsula di chiusura in PP o LDPE. Il rivestimento della capsula di chiusura in PP è costituito da schiuma di polistirolo ricoperta da un lato con adesivo EvaWax sensibile alla pressione. Confezioni: Blisters:10, 20, 30, 50, 90, 100, 200 (2x100) o 250 capsule rigide. Confezione ospedaliera: 500 (5x100) o 1000 (10x100) capsule rigide. Dose singola: 20x1, 60x1 o 100x1 capsule rigide Flaconi: 50, 100, 200 o 250 capsule rigide. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20 – 20124 Milano, Italia

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio :

100 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607012 100 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607024 100 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607036 100 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607048 100 mg capsule rigide 90 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607051 100 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607063 100 mg capsule rigide 200 (100X2) capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607075 100 mg capsule rigide 250 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607087 100 mg capsule rigide 500 (5X100) capsule in blister PVC/AL confezione ospedaliera AIC n. 036607253 100 mg capsule rigide 1000 (10X100) capsule in blister PVC/AL confezione ospedaliera AIC n. 036607265 100 mg capsule rigide (20X1) capsule in blister PVC/AL dose singola AIC n. 036607315 100 mg capsule rigide (60X1) capsule in blister PVC/AL dose singola AIC n. 036607327 100 mg capsule rigide (100X1) capsule in blister PVC/AL dose singola AIC n. 036607339 100 mg capsule rigide 50 capsule in flacone HDPE AIC n. 036607404 100 mg capsule rigide 100 capsule in flacone HDPE AIC n. 036607416 100 mg capsule rigide 250 capsule in flacone HDPE AIC n. 036607428

15 300 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607099 300 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607101 300 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607113 300 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607125 300 mg capsule rigide 90 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607137 300 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607149 300 mg capsule rigide 200 (100X2) capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607152 300 mg capsule rigide 250 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607164 300 mg capsule rigide 500 (5X100) capsule in blister PVC/AL confezione ospedaliera 300 mg capsule rigide 1000 (10X100) capsule in blister PVC/AL confezione ospedaliera 300 mg capsule rigide (20X1) capsule in blister PVC/AL dose singola AIC n. 036607341 300 mg capsule rigide (60X1) capsule in blister PVC/AL dose singola AIC n. 036607354 300 mg capsule rigide (100X1) capsule in blister PVC/AL dose singola AIC n. 036607366 300 mg capsule rigide 50 capsule in flacone HDPE AIC n. 036607430 300 mg capsule rigide 100 capsule in flacone HDPE AIC n. 036607442 300 mg capsule rigide 250 capsule in flacone HDPE AIC n. 036607455 9. 400 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607176 400 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607188 400 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607190 400 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607202 400 mg capsule rigide 90 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607214 400 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607226 400 mg capsule rigide 200 (100X2) capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607238 400 mg capsule rigide 250 capsule in blister PVC/AL AIC n. 036607240 400 mg capsule rigide 500 (5X100) capsule in blister PVC/AL confezione ospedaliera 400 mg capsule rigide 1000 (10X100) capsule in blister PVC/AL confezione ospedaliera AIC n. 036607303 400 mg capsule rigide (20X1) capsule in blister PVC/AL dose singola AIC n. 036607378 400 mg capsule rigide (60X1) capsule in blister PVC/AL dose singola AIC n. 036607380 400 mg capsule rigide (100X1) capsule in blister PVC/AL dose singola AIC n. 036607392 400 mg capsule rigide 50 capsule in flacone HDPE AIC n. 036607467 400 mg capsule rigide 100 capsule in flacone HDPE AIC n. 036607479 400 mg capsule rigide 250 capsule in flacone HDPE AIC n. 036607481

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo della autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 28 settembre 2004 Data dell’ultimo rinnovo: 4 febbraio 2008

10. Data di revisione del testo

Giugno 2026