NEURONTIN

1. Denominazione del medicinale

Neurontin 100 mg capsule rigide Neurontin 300 mg capsule rigide Neurontin 400 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida da 100 mg contiene 100 mg di gabapentin. Ogni capsula rigida da 300 mg contiene 300 mg di gabapentin. Ogni capsula rigida da 400 mg contiene 400 mg di gabapentin. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida da 100 mg contiene 13 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula rigida da 300 mg contiene 41 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula rigida da 400 mg contiene 54 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide Neurontin 100 mg capsule rigide: capsula composta da due parti di gelatina rigida bianco opaco con impresso “Neurontin 100 mg” e “VLE”, e contenente una polvere da bianca a biancastra. Neurontin 300 mg capsule rigide: capsula composta da due parti di gelatina rigida giallo opaco con impresso “Neurontin 300 mg” e “VLE”, e contenente una polvere da bianca a biancastra. Neurontin 400 mg capsule rigide: capsula composta da due parti di gelatina rigida arancio opaco con impresso “Neurontin 400 mg” e “VLE”, e contenente una polvere da bianca a biancastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Epilessia Neurontin è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini dai 6 anni in poi (vedere paragrafo 5.1). Neurontin è indicato in monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni di età in poi.

Trattamento del dolore neuropatico periferico Neurontin è indicato negli adulti nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Nella Tabella 1 viene descritto lo schema di titolazione per avviare il trattamento di tutte le indicazioni; si raccomanda tale schema posologico sia negli adulti che negli adolescenti di età uguale e superiore a 12 anni. Le istruzioni sulla posologia da impiegare nei bambini di età inferiore a 12 anni sono riportate in un sottocapitolo successivo di questa sezione. Tabella 1 SCHEMA DI DOSAGGIO – TITOLAZIONE INIZIALE Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 300 mg una volta/die 300 mg 2 volte/die 300 mg tre volte/die Interruzione di gabapentin In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con gabapentin deve essere interrotto si raccomanda che ciò avvenga in maniera graduale almeno nell’arco di una settimana indipendentemente dall’indicazione trattata. Epilessia Generalmente l’epilessia richiede trattamenti a lungo termine. Il dosaggio viene stabilito dal medico curante in base alla tollerabilità e all’efficacia per il singolo paziente. Adulti e adolescenti Negli studi clinici, l’intervallo posologico efficace è stato 900-3600 mg/die. Il trattamento può essere avviato attraverso una titolazione del dosaggio, così come descritto nella Tabella 1 o somministrando 300 mg tre volte al giorno (TID) il primo giorno di trattamento. Successivamente, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente, la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni fino a un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta del dosaggio di gabapentin. Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane. Dosi fino a 4800 mg/die sono state ben tollerate nell’ambito di studi clinici a lungo termine condotti in aperto. La dose massima giornaliera deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole e per prevenire la comparsa improvvisa di attacchi epilettici il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore. Bambini di età uguale o superiore ai 6 anni La dose iniziale deve variare tra 10 e 15 mg/kg/die e la dose efficace viene raggiunta aumentando la titolazione in un arco di tempo di circa tre giorni. La dose efficace di gabapentin nei bambini di età uguale o superiore a 6 anni è pari a 25-35 mg/kg/die. Dosi fino a 50 mg/kg/die sono state be

3 tollerate nell’ambito di uno studio clinico a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole e il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore. Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin per ottimizzare la terapia con gabapentin. Inoltre, gabapentin può essere utilizzato in combinazione ad altre sostanze antiepilettiche senza il rischio di alterare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin o le concentrazioni sieriche di altri medicinali antiepilettici. Dolore neuropatico periferico Adulti La terapia può essere avviata attraverso una titolazione della dose come descritto in Tabella 1. In alternativa, la dose iniziale è 900 mg/die suddivisa in tre somministrazioni uguali. Successivamente, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente la dose può essere ulteriormente aumentata di 300 mg/die alla volta ogni 2-3 giorni fino a un massimo di 3600 mg/die. In alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta del dosaggio di gabapentin. Il tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1800 mg/die è una settimana, per la dose da 2400 mg/die è un totale di 2 settimane e per 3600 mg/die è un totale di 3 settimane. Nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica, l’efficacia e la sicurezza non sono state esaminate nell’ambito di studi clinici per periodi di trattamento superiori ai 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento superiore ai 5 mesi per il dolore neuropatico periferico, il medico curante deve valutare le condizioni cliniche del paziente e determinare la necessità di un prolungamento del trattamento. Istruzioni per tutte le indicazioni In pazienti con scarse condizioni di salute generale, p.es. basso peso corporeo, pazienti sottoposti a trapianto d’organo, ecc., la titolazione del dosaggio deve essere effettuata più lentamente, utilizzando dosaggi più bassi o intervalli di tempo più lunghi tra gli incrementi di dosaggio. Anziani (età superiore a 65 anni) Nei pazienti anziani può essere necessario un aggiustamento del dosaggio a causa di una riduzione della funzionalità renale correlata all’età (vedere Tabella 2). Sonnolenza, edema periferico e astenia possono essere più frequenti nei pazienti anziani. Compromissione della funzionalità renale In pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o in quelli sottoposti a emodialisi, si raccomanda un aggiustamento della dose come descritto in Tabella 2. Per seguire le raccomandazioni posologiche nei pazienti con insufficienza renale si possono utilizzare le capsule di gabapentin da 100 mg. Tabella 2 DOSAGGIO DI GABAPENTIN NEGLI ADULTI IN BASE ALLA FUNZIONALITÀ RENALE Clearance della creatinina (mL/min) Dosaggio totale giornalieroa (mg/die)

4 80 900-3600 50-79 600-1800 30-49 300-900 15-29 150b-600 <15c 150b-300 a Il dosaggio totale giornaliero deve essere somministrato suddiviso in tre dosi. Dosaggi ridotti sono indicati per i pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 79 mL/min). b La dose giornaliera da 150 mg da somministrare al dosaggio di 300 mg a giorni alterni. c Per i pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min, la dose giornaliera deve essere ridotta in proporzione alla clearance della creatinina (p.es., i pazienti con clearance della creatinina pari a 7,5 mL/min devono essere trattati con una dose giornaliera pari alla metà di quella impiegata in pazienti con clearance della creatinina di 15 mL/min). Uso in pazienti sottoposti a emodialisi Nei pazienti con anuria sottoposti a emodialisi che non sono mai stati trattati con gabapentin, si raccomanda una dose di carico da 300-400 mg, seguita da 200-300 mg di gabapentin dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Nei giorni liberi da emodialisi non deve essere effettuato il trattamento con gabapentin. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale sottoposti a emodialisi, la dose di mantenimento di gabapentin deve basarsi sulle raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 2. In aggiunta alla dose di mantentimento si raccomanda un’ulteriore dose di 200-300 mg dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Modo di soministrazione Per uso orale Gabapentin può essere assunto con o senza cibo e deve essere deglutito per intero con una quantità sufficiente di liquidi (p.es. un bicchiere d’acqua).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) In associazione al trattamento con gabapentin sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e l'eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per la comparsa di reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, il trattamento con gabapentin deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno).

Nel caso in cui il paziente manifesti una reazione grave come SJS, TEN o DRESS con l'uso di gabapentin, il trattamento con tale farmaco non dovrà essere mai ripreso. Anafilassi Gabapentin può provocare anafilassi. Segni e sintomi nei casi riportati hanno incluso difficoltà di respirazione, tumefazione di labbra, gola e lingua e ipotensione, con conseguente necessità di trattamento di emergenza. Ai pazienti deve essere indicato di interrompere gabapentin e rivolgersi immediatamente a un medico nel caso in cui dovessero manifestare segni o sintomi di anafilassi (vedere paragrafo 4.8) Casi di ideazione e comportamento suicida Casi di ideazione e comportamento suicida sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati per farmaci anti-epilettici, controllati con placebo, ha inoltre evidenziato un piccolo incremento di rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Nell’esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di ideazione e comportamento suicida nei pazienti in trattamento con gabapentin (vedere paragrafo 4.8). I pazienti (e chi ne ha cura) devono essere avvisati di rivolgersi al medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicida. I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicida e deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. In caso di ideazione o comportamento suicida deve essere preso in considerazione l’interruzione del trattamento con gabapentin. Pancreatite acuta Se un paziente sviluppa una pancreatite acuta durante il trattamento con gabapentin, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con gabapentin (vedere paragrafo 4.8). Miastenia gravis Gabapentin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da miastenia gravis, poiché nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di esacerbazione della miastenia gravis associati all’uso di gabapentin. Crisi convulsive Sebbene non vi siano evidenze di recidive di crisi convulsive con gabapentin, l’interruzione improvvisa degli anticonvulsivanti in pazienti epilettici può precipitare lo stato epilettico (vedere paragrafo 4.2). Con gabapentin, come con altri medicinali antiepilettici, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi convulsive o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi convulsive. Come con altri antiepilettici, i tentativi di sospendere gli antiepilettici somministrati in concomitanza a gabapentin, in pazienti refrattari al trattamento con più di un farmaco antiepielettico, al fine di raggiungere la monoterapia con gabapentin, hanno una bassa percentuale di successo.

Gabapentin non è considerato efficace nel trattamento delle crisi convulsive generalizzate primarie, come ad esempio le assenze e, in alcuni pazienti, può aggravare queste crisi. Pertanto, gabapentin deve essere impiegato con cautela in pazienti con attacchi epilettici misti, incluse le assenze. Il trattamento con gabapentin è stato associato a capogiri e sonnolenza, che possono aumentare la possibilità di lesioni accidentali (cadute). Ci sono state anche segnalazioni post-marketing di confusione, perdita di conoscenza e compromissione mentale. Di conseguenza, occorre avvisare i pazienti di prestare attenzione finché non avranno familiarizzato con i potenziali effetti del medicinale. Uso concomitante con oppioidi e altri depressori del SNC I pazienti che richiedono un trattamento concomitante con depressori del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi gli oppioidi, devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali segni di depressione del SNC, quali sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria. I pazienti che fanno uso in concomitanza di gabapentin e morfina possono presentare un aumento delle concentrazioni di gabapentin. La dose di gabapentin, o del trattamento concomitante con depressori del SNC inclusi gli oppioidi, deve essere ridotta adeguatamente (vedere paragrafo 4.5). Usare cautela quando si prescrive gabapentin in concomitanza con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC. Nell’ambito di uno studio caso-controllo nidificato, osservazionale, basato sulla popolazione condotto su soggetti che assumono oppioidi, la prescrizione concomitante di oppioidi e gabapentin è stata associata a un aumento del rischio di morte correlata agli oppioidi rispetto alla prescrizione di oppioidi come monoterapia (odds ratio aggiustato [aOR], 1,49 [IC al 95%: da 1,18 a 1,88, p<0,001]). Depressione respiratoria Gabapentin è stato associato a una depressione respiratoria severa. Il rischio di esposizione a questa reazione avversa severa può aumentare in pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale e uso concomitante di inibitori del SNC, nonché in soggetti anziani. Per questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Anziani (età superiore ai 65 anni) Non sono stati condotti studi sistematici con gabapentin in pazienti di età superiore o uguale a 65 anni. In uno studio in doppio cieco in pazienti con dolore neuropatico, si sono verificati sonnolenza, edema periferico e astenia in una percentuale leggermente maggiore in pazienti di età superiore o uguale a 65 anni rispetto a pazienti più giovani. A parte questi dati, le valutazioni cliniche in questo gruppo di pazienti non indicano un profilo di sicurezza diverso da quello osservato in pazienti più giovani. Popolazione pediatrica Gli effetti della terapia a lungo termine (superiore a 36 settimane) con gabapentin sull’apprendimento, l’intelligenza e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti non sono stati studiati in modo adeguato. I benefici della terapia prolungata devono pertanto essere valutati rispetto ai potenziali rischi di tale terapia.

Uso improprio, potenziale abuso e dipendenza Gabapentin può causare dipendenza, che può verificarsi ai dosaggi terapeutici. Sono stati segnalati casi di abuso e di uso improprio. I pazienti con un'anamnesi di abuso di sostanze possono essere a maggior rischio di abuso, uso improprio e dipendenza di gabapentin; pertanto in questi pazienti il farmaco deve essere usato con cautela. Prima della prescrizione di gabapentin, è necessario valutare attentamente il rischio di abuso, uso improprio o dipendenza del paziente. I pazienti trattati con gabapentin devono essere monitorati per individuare segni e sintomi di abuso, uso improprio o dipendenza da gabapentin, come lo sviluppo di tolleranza, l'aumento della dose e il comportamento di ricerca compulsiva del farmaco. Sintomi da astinenza A seguito dell'interruzione o della riduzione della dose del trattamento a breve e a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.8). Il paziente deve esserne informato all’inizio del trattamento. I sintomi segnalati più frequentemente includono ansia, insonnia, nausea, dolori, sudorazione, tremore, cefalea, depressione, sensazione di anormalità, capogiro e malessere. Il verificarsi di sintomi da astinenza può indicare dipendenza da farmaco Se gabapentin deve essere interrotto o se la dose deve essere ridotta, si raccomanda di farlo in gradualmente nell'arco di almeno una settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedere paragrafo 4.2). Esami di laboratorio Nella determinazione semi-quantitativa della proteinuria totale con il dipstick test si possono ottenere falsi positivi. Si raccomanda pertanto di verificare un risultato positivo al dipstick test con metodi che si basino su un principio analitico diverso, quale il metodo di Biuret, i metodi turbidimetrico o di legame colorimetrico, oppure di utilizzare questi metodi alternativi sin dall’inizio. Eccipienti con effetti noti Le capsule rigide di Neurontin contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Neurontin capsule rigide da 100 mg, 300 mg e 400 mg contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vi sono segnalazioni spontanee e in letteratura di casi di depressione respiratoria, sedazione e morte associate a gabapentin quando somministrato in concomitanza con depressori del SNC, inclusi gli oppioidi. In relazione ad alcune di queste segnalazioni, gli autori hanno considerato l’associazione di gabapentin e oppioidi particolarmente preoccupante nei pazienti fragili, negli anziani e nei pazienti con gravi patologie respiratorie pre-esistenti, nella polifarmacoterapia e nei pazienti con disturbi da abuso di sostanze. In uno studio condotto su volontari sani (N=12), quando una capsula a rilascio controllato di morfina da 60 mg è stata somministrata 2 ore prima di una capsula di gabapentin da 600 mg, l’AUC media di gabapentin è aumentata del 44% rispetto a quando gabapentin è stato somministrat

8 senza morfina. Pertanto, i pazienti che richiedono un trattamento concomitante con oppioidi devono essere attentamente osservati per eventuali segni di depressione del SNC, come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria, e la dose di gabapentin o di un oppioide deve essere ridotta in modo adeguato. Non sono state osservate interazioni tra gabapentin e fenobarbital, fenitoina, acido valproico o carbamazepina. La farmacocinetica di gabapentin allo steady-state è simile in soggetti sani e in pazienti con epilessia in trattamento con questi agenti antiepilettici. La somministrazione concomitante di gabapentin e contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo non modifica la farmacocinetica allo steady-state dei due componenti. La somministrazione concomitante di gabapentin e antiacidi contenenti alluminio e magnesio, riduce la biodisponibilità di gabapentin fino al 24%. Si raccomanda di assumere gabapentin al più presto due ore dopo la somministrazione degli antiacidi. L’escrezione renale di gabapentin non viene modificata dal probenecid. La lieve riduzione nell’escrezione renale di gabapentin osservata quando viene somministrato insieme alla cimetidina non dovrebbe avere importanza clinica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Rischi generalmente correlati all’epilessia e ai medicinali antiepilettici (AEDs) Deve essere fornita una consulenza specialistica alle donne in età fertile, specialmente alle donne che stanno pianificando una gravidanza o che sono incinte, in merito al potenziale rischio per il feto causato sia dalle crisi epilettiche che dal trattamento antiepilettico. La necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando una donna sta programmando una gravidanza. Nelle donne in trattamento con antiepilettici non deve essere effettuata un’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica perché ciò può causare la comparsa di attacchi epilettici che possono avere conseguenze gravi sia per la mamma che per il bambino. La monoterapia deve essere preferita quando possibile, in quanto una terapia con molteplici AEDs potrebbe essere associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici utilizzati. Rischi correlati al gabapentin Gabapentin attraversa la placenta umana. I dati ottenuti da uno studio osservazionale nordico, che ha incluso più di 1700 donne incinte esposte al gabapentin nel primo trimestre di gravidanza, hanno mostrato che non vi è un aumento del rischio di sviluppare malformazioni congenite maggiori nei bambini esposti al gabapentin, se paragonati ai bambini non esposti e ai bambini esposti al pregabalin, a lamotrigina e al pregabalin o lamotrigina. Allo stesso modo, non è stato osservato un aumentato rischio di disturbi de

9 neurosviluppo sui bambini esposti al gabapentin durante la gravidanza. Vi è una limitata evidenza riguardante un rischio più elevato di basso peso alla nascita e di parto pretermine, ma non vi sono evidenze di morte alla nascita, o bambini piccoli per età gestionale, basso punteggio Apgar a 5 minuti e microcefalia in neonati di donne esposte a gabapentin. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gabapentin può essere usato durante il primo trimestre di gravidanza se necessario dal punto di vista clinico. La sindrome da astinenza neonatale è stata segnalata in neonati esposti a gabapentin in utero. La coesposizione a gabapentin e oppioidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di sindrome da astinenza neonatale. I neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento Gabapentin viene escreto nel latte materno. Poiché non si conoscono gli effetti sul bambino durante l’allattamento al seno, è necessario prestare attenzione quando gabapentin viene somministrato alle donne che allattano. Gabapentin deve essere usato durante l’allattamento solo se i benefici superano chiaramente i rischi. Fertilità Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gabapentin può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Gabapentin agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi correlati. Anche se sono stati di gravità lieve o moderata, questi effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosi in pazienti che guidano veicoli o usano macchinari. Ciò è particolarmente vero all’inizio del trattamento e dopo un aumento della dose.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate nel corso degli studi clinici condotti nell’epilessia (in terapia aggiuntiva e in monoterapia) e nel dolore neuropatico sono riportati in una lista unica sottostante suddivisi per classificazione di sistemi e organi e frequenza molto comune (> 1/10), comune (> (<1/10.000). Quando una reazione avversa è stata osservata con frequenze diverse negli studi clinici, è stata assegnata alla frequenza più alta segnalata. Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse con una frequenza Non Nota (non può essere defiinita sulla base dei dati disponibili) in corsivo nella lista sottostante. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Infezioni e infestazioni Molto comune infezione viral

Comune polmonite, infezione respiratoria, infezione delle vie urinarie, infezione, otite media. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune leucopenia Non Nota trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune reazioni allergiche (p.es. orticaria) Non Nota sindrome da ipersensibilità (una reazione sistemica con una manifestazione variabile che può comprendere febbre, eruzione cutanea, epatite, linfoadenopatia, eosinofilia, e talvolta altri segni e sintomi), anafilassi (vedere paragrafo 4.4) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune anoressia, aumento dell’appetito Non comune iperglicemia (osservata più spesso in pazienti con diabete) Raro ipoglicemia (osservata più spesso in pazienti con diabete) Non nota iponatriemia Disturbi psichiatrici Comune ostilità, confusione e instabilità emotiva, depressione, ansia, nervosismo, pensiero anormale Non comune agitazione Non Nota idea suicida, allucinazioni, dipendenza da farmaco Patologie del sistema nervoso Molto comune sonnolenza, capogiri, atassia Comune convulsioni, ipercinesia, disartria, amnesia, tremori, insonnia, cefalea, sensazioni come parestesia, ipoestesia, coordinazione anormale, nistagmo, aumento, riduzione o assenza di riflessi Non comune ipocinesia, compromissione della funzione cognitiva Raro perdita di conoscenza Non Nota altri disturbi del movimento (p.es. coreoatetosi, discinesia, distonia) Patologie dell’occhio Comune disturbi della vista come ambliopia, diplopia Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune vertigini Non Nota tinnito Patologie cardiache Non comune palpitazioni Patologie vascolari Comune ipertensione, vasodilatazione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite Raro depressione respiratoria Patologie gastrointestinal

Comune vomito, nausea, disordini dentali, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stipsi, bocca secca o gola secca, flatulenza Non comune disfagia Non Nota pancreatite Patologie epatobiliari Non Nota epatite, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune edema facciale, porpora più spesso descritta come lividi a seguito di traumi fisici, eruzione cutanea, prurito, acne Non Nota sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, angioedema, eritema multiforme, alopecia, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune artralgia, mialgia, dolore alla schiena, contrazioni muscolari Non Nota rabdomiolisi, esacerbazione della miastenia gravis, mioclono Patologie renali e urinarie Non Nota insufficienza renale acuta, incontinenza Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune impotenza Non Nota ipertrofia mammaria, ginecomastia, disfunzione sessuale (compresi cambiamenti della libido, disturbi dell’eiaculazione e anorgasmia) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune affaticamento, febbre Comune edema periferico, alterazione dell’andatura, astenia, dolore, malessere, sindrome influenzale Non comune edema generalizzato Non Nota reazioni da sospensione*, dolore al torace. Sono stati segnalati casi di morte improvvisa inspiegati per i quali non è stata stabilita una relazione di causalità con il trattamento a base di gabapentin. Esami diagnostici Comune riduzione dei globuli bianchi (conta dei globuli bianchi), aumento di peso Non comune aumento degli indici di funzionalità epatica SGOT (AST), SGPT (ALT) e bilirubina Non Nota aumento della creatinfosfochinasi ematica Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune ferite accidentali, fratture, abrasioni Non comune cadute * A seguito dell'interruzione o della riduzione della dose del trattamento a breve e a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi da astinenza. I sintomi da astinenza possono verificarsi poco dopo l'interruzione del trattamento o la riduzione della dose, in genere entro 48 ore.

In corso di trattamento con gabapentin sono stati segnalati casi di pancreatite acuta. Non è chiaro il rapporto di causalità con gabapentin (vedere paragrafo 4.4). In pazienti sottoposti a emodialisi in seguito a danno renale in fase terminale, sono stati segnalati miopatia e livelli elevati di creatin chinasi. Infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchite sono stati segnalati solo nel corso degli studi clinici condotti nei bambini. Inoltre, negli studi clinici condotti nei bambini sono stati comunemente segnalati comportamento aggressivo e ipercinesia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Con sovradosaggi di gabapentin fino a dosi di 49 g non sono stati osservati episodi di tossicità acuta che hanno comportato pericolo di vita per il paziente. I sintomi del sovradosaggio hanno incluso: capogiri, visione doppia, disturbi dell’eloquio, sonnolenza, perdita di conoscenza, letargia e diarrea lieve. Tutti i pazienti si sono ripresi completamente con un assistenza di supporto. L’assorbimento ridotto di gabapentin con dosi più elevate può limitare l’assorbimento del farmaco nel momento del sovradosaggio e pertanto può ridurre al minimo la tossicità derivante dai sovradosaggi. Sovradosaggi di gabapentin, in particolare se associati all’utilizzo di altri medicinali che deprimono il SNC, possono portare al coma. Sebbene gabapentin possa essere eliminato mediante emodialisi, sulla base di precedenti esperienze si è osservato che ciò non è necessario. Tuttavia, in pazienti con grave compromissione renale l’emodialisi può essere indicata. Nei topi e nei ratti trattati con dosi fino a 8000 mg/kg non è stata identificata una dose orale letale di gabapentin. I segni di tossicità acuta negli animali hanno incluso: atassia, respirazione affaticata, ptosi, ipoattività o eccitazione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri analgesici e antipiretici Codice ATC: N02BF01 Meccanismo d’azione Gabapentin penetra agevolmente nel cervello e previene le crisi epilettiche in diversi modelli animali di epilessia. Gabapentin non possiede affinità per il recettore GABAA o GABAB né altera il metabolismo di GABA. Non si lega ad altri recettori di neurotrasmettitori cerebrali e non interagisce con i canali del sodio. Gabantin si lega con alta affinità alla subunità α2δ (alpha-2-delta) dei canali del calcio voltaggio dipendenti ed è stato proposto che il legame alla subunità α2δ poss

13 essere coinvolto negli effetti anticonvulsivanti di gabapentin sugli animali. Lo screening su un gruppo ampio di molecole non suggerisce alcun altro bersaglio del farmaco a parte α2δ. L’evidenza di diversi modelli preclinici indica che l’attività farmacologica di gabapentin può essere mediata tramite un legame a α2δ attraverso una riduzione del rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori in alcune regioni del sistema nervoso centrale. Tale attività può essere alla base dell’attività anti-convulsivante di gabapentin. La rilevanza di queste attività di gabapentin sugli effetti anticonvulsivanti nell’uomo deve essere ancora stabilita. Gabapentin mostra anche efficacia in diversi modelli del dolore preclinici negli animali. È stato ipotizzato che il legame specifico di gabapentin alla subunità α2δ conduca a molteplici diverse azioni che possono essere responsabili dell’attività analgesica nei modelli animali. Le attività analgesiche di gabapentin possono verificarsi nel midollo spinale nonché nei centri cerebrali superiori tramite interazioni con le vie discendenti inibitorie del dolore. La rilevanza di queste proprietà precliniche sull’effetto clinico nell’uomo non è nota. Efficacia clinica e sicurezza Uno studio clinico sulla terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni ha evidenziato una differenza numerica ma non statisticamente significativa, nell’ambito della percentuale di risposta del 50%, a favore del gruppo gabapentin rispetto al gruppo placebo. Ulteriori analisi post-hoc delle percentuali di risposta calcolate in base all’età non hanno rivelato un effetto statisticamente significativo dell’età, sia come variabile continua che come variabile dicotomica (gruppi di età 3-5 anni e 6-12 anni). I dati di questa ulteriore analisi post-hoc sono riassunti nella tabella seguente: Risposta (miglioramento  50%) in base al trattamento e all’età della popolazione MITT* Categoria d’età Placebo Gabapentin Valore-P Età < 6 anni 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362 Età 6-12 anni 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144 *La popolazione intent-to-treat modificata è stata definita come tutti i pazienti randomizzati al farmaco in studio che avevano anche diari valutabili degli episodi epilettici per 28 giorni sia durante il basale sia durante le fasi del doppio cieco.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale, le massime concentrazioni plasmatiche di gabapentin si osservano tra la seconda e la terza ora. La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) tende a ridursi con l’aumentare della dose. La biodisponibilità assoluta di una capsula di gabapentin da 300 mg è approssimativamente del 60%. Il cibo, inclusa una dieta ad alto contenuto di grassi, non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del gabapentin. La farmacocinetica del gabapentin non è influenzata dalla somministrazione ripetuta. Sebbene negli studi clinici le concentrazioni plasmatiche di gabapentin siano generalmente comprese tra 2 g/m

14 20 g/mL, tali concentrazioni non sono state indicative di sicurezza o di efficacia. I parametri di farmacocinetica sono riportati nella Tabella 3. Tabella 3 RIASSUNTO DEI PARAMETRI DI FARMACOCINETICA MEDI (%CV) DI GABAPENTIN ALLO STATO STAZIONARIO DOPO UNA SOMMINISTRAZIONE EFFETTUATA OGNI 8 ORE Parametro di farmacocinetica 300 mg (N = 7) 400 mg (N = 14) 800 mg (N=14) Cmax (g/mL) Media 4,02 %CV (24) Media 5,74 %CV (38) Media 8,71 %CV (29) tmax (hr) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76) T1/2 (hr) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41) AUC (0-8) g•hr/mL) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27) Ae% (%) ND ND 47,2 (25) 34,4 (37) Cmax = Concentrazione plasmatica massima allo steady-state tmax = Tempo alla Cmax T1/2 = Emivita di eliminazione AUC (0-8) = Area sotto la curva allo steady-state da 0 a 8 ore dopo somministrazione Ae% = Percentuale della dose escreta di farmaco immodificato nelle urine da 0 a 8 ore dopo somministrazione ND = Non disponibile Distribuzione Gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche e ha un volume di distribuzione di 57,7 litri. In pazienti epilettici le concentrazioni di gabapentin nel liquido cerebrospinale (CSF) sono circa il 20% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche allo steady-state. Gabapentin è presente nel latte materno delle donne che allattano. Biotrasformazione Non ci sono evidenze di una metabolizzazione di gabapentin nell'uomo. Gabapentin non induce enzimi epatici ossidanti a funzione mista responsabili del metabolismo della sostanza. Eliminazione Gabapentin è eliminato immodificato esclusivamente per via renale. L'emivita di eliminazione del gabapentin è indipendente dalla dose e corrisponde mediamente a 5-7 ore. Nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale la clearance plasmatica di gabapentin viene ridotta. La costante di eliminazione, la clearance plasmatica e la clearance renale di gabapentin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina. Gabapentin è rimosso dal plasma mediante emodialisi. Si raccomandano aggiustamenti posologici in pazienti con funzione renale compromessa o in pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di gabapentin nei bambini è stata determinata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. In generale, le concentrazioni plasmatiche di gabapentin nei bambini di età > 5 anni sono comparabili a quelle rilevate negli adulti quando il farmaco è stato somministrato su base mg/kg. In uno studio di farmacocinetica su 24 soggetti pediatrici sani di età compresa tra 1 mese e 48 mesi è stata osservata un’esposizione (AUC) inferiore di circa il 30%, una Cmax più bassa e una maggiore clearance per peso corporeo in confronto ai dati riportati in bambini di età maggiore ai 5 anni. Linearità/Non linearità La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) si riduce con l’aumentare della dose e ciò conferisce una non linearità ai parametri di farmacocinetica, incluso il parametro di biodisponibilità (F), p.es. Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinetica di eliminazione (parametri di farmacocinetica che non includono parametri di biodisponibilità come CLr e T1/2) è meglio descritta dalla farmacocinetica lineare. Le concentrazioni plasmatiche di gabapentin allo steady-state sono prevedibili dai dati relativi a somministrazioni singole.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenesi Gabapentin è stato somministrato mediante dieta a topi (200, 600, 2000 mg/kg/die) e ratti (250, 1000, 2000 mg/kg/die) per due anni. Un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di tumori pancreatici a cellule acinose è stato riscontrato solo nei ratti maschi alla dose più elevata. La massima concentrazione plasmatica del farmaco nei ratti con 2000 mg/kg/die è risultata 10 volte più elevata della concentrazione plasmatica nell’uomo con 3600 mg/die. I tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio hanno un basso grado di malignità, non hanno influenzato la sopravvivenza, non hanno dato luogo a metastasi o a invasione dei tessuti circostanti e risultavano simili a quelli osservati negli animali di controllo. Non è chiara la relazione esistente tra questi tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio e il rischio cancerogeno nell'uomo. Mutagenesi Gabapentin non ha potenziale genotossico. Esso non è risultato mutageno nei test standard in vitro condotti con cellule batteriche o di mammifero. Gabapentin non ha indotto aberrazioni strutturali cromosomiche in cellule di mammifero in vitro o in vivo e non ha indotto formazione di micronuclei in cellule di midollo osseo di criceto. Compromissione della fertilità Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla riproduzione in ratti a dosi fino a 2000 mg/kg (circa cinque volte la dose massima giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m2 della superficie corporea). Teratogenesi Gabapentin non ha aumentato l’incidenza di malformazioni rispetto ai controlli, nella prole di topi, ratti o conigli con dosi rispettivamente fino a 50, 30 e 25 volte la dose giornaliera utilizzat

16 nell’uomo pari a 3600 mg (rispettivamente quattro, cinque o otto volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m2). Gabapentin ha determinato un ritardo nel processo di ossificazione di cranio, vertebre, arti anteriori e inferiori nei roditori e ciò è indicativo di un ritardo nella crescita fetale. Questi effetti si sono verificati nelle femmine di topo gravide trattate con dosi orali da 1000 o 3000 mg/kg/die durante l’organogenesi e nei ratti trattati con dosi da 2000 mg/kg prima e durante l’accoppiamento e durante la gestazione. Queste dosi corrispondono circa a 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2. Non sono stati osservati effetti nelle femmine di topo gravide trattate con 500 mg/kg/die (circa ½ della dose impiegata nell’uomo su base mg/m2). Un aumento nell’incidenza di idrouretere e/o idronefrosi è stato osservato nei ratti trattati con 2000 mg/kg/die in uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione in generale, con 1500 mg/kg/die in uno studio di teratologia e rispettivamente con 500, 1000 e 2000 mg/kg/die in uno studio perinatale e post-natale. Non si conosce il significato di questi dati, ma sono stati associati a un ritardo dello sviluppo. Queste dosi corrispondono a circa 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2. In uno studio di teratologia condotto nei conigli, si è verificato un aumento nell’incidenza di perdite fetali post-impianto in conigli in stato di gravidanza ai quali sono stati somministrati 60, 300 e 1500 mg/kg/die durante l’organogenesi. Queste dosi corrispondono a circa 0,3-8 volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2. I margini di sicurezza sono insufficienti per escludere il rischio di questi effetti negli esseri umani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Ciascuna capsula rigida contiene i seguenti eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais e talco. Opercolo: gelatina, acqua purificata e sodio laurilsolfato. Le capsule rigide da 100 mg contengono il colorante E171 (titanio diossido), le capsule rigide da 300 mg contengono i coloranti E171 (titanio diossido) e E172 (ossido di ferro giallo) e le capsule rigide da 400 mg contengono i coloranti E171 (titanio diossido) e E172 (ossido di ferro giallo e rosso). L’inchiostro utilizzato per tutte le capsule contiene gomma lacca, E171 (titanio diossido) ed E132 (sale di alluminio indaco carminio).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 ann

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6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC/alluminio Confezioni da 20, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100, 200, 500, 1000 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Viatris Pharma S.r.l. Via Vittor Pisani 20 20124 Milano.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

50 capsule da 100 mg: A.I.C. n. 028740013 50 capsule da 300 mg: A.I.C. n. 028740025 30 capsule da 400 mg: A.I.C. n. 028740037

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Capsule da 100 mg: 18 luglio 1995/28 maggio 2007 Capsule da 300 mg: 18 luglio 1995/28 maggio 2007 Capsule da 400 mg: 18 luglio 1995/28 maggio 2007

10. Data di revisione del testo