GLOBIGA

1. Denominazione del medicinale

Globiga 100 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Immunoglobulina umana normale (IVIg) 1 ml contiene: Immunoglobulina umana normale………………….100 mg (purezza: almeno 95% IgG) Ciascun flaconcino da 10 ml contiene: 1 g di immunoglobulina umana normale. Ciascun flaconcino da 25 ml contiene: 2,5 g di immunoglobulina umana normale. Ciascun flacone da 50 ml contiene: 5 g di immunoglobulina umana normale. Ciascun flacone da 60 ml contiene: 6 g di immunoglobulina umana normale. Ciascun flacone da 100 ml contiene: 10 g di immunoglobulina umana normale. Ciascun flacone da 200 ml contiene: 20 g di immunoglobulina umana normale. Ciascun flacone da 300 ml contiene: 30 g di immunoglobulina umana normale. Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG1 65% IgG2 28% IgG3 3% IgG4 4% Il livello minimo di IgG anti-morbillo è 9 UI/ml Il contenuto massimo di IgA è di 300 microgrammi/ml Prodotto dal plasma di donatori umani. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 69 mg di sodio per flaconcino da 100 ml, equivalente al 3,45% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione Soluzione trasparente o leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido. Il pH della soluzione è compreso tra 4,5 e 5,0, l’osmolalità è ≥ 240 mosmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia sostitutiva negli adulti, nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) in caso di: • Sindromi da immunodeficienza primitiva (PID) con compromissione della produzione di anticorpi. • Immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti affetti da infezioni gravi o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e insufficienza anticorpale specifica dimostrata (PSAF)* o livello sierico di IgG < 4 g/l. *PSAF = incapacità di indurre un aumento di almeno 2 volte del titolo anticorpale di IgG verso vaccini pneumococcici con antigene polisaccarico e polipeptidico Profilassi pre-/post-esposizione al morbillo per adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) suscettibili, nei quali l’immunizzazione attiva è controindicata o non raccomandata. Si devono tenere in considerazione anche le raccomandazioni ufficiali sull’uso di immunoglobuline umane per via endovenosa nella profilassi pre-/post-esposizione al morbillo e sull’immunizzazione attiva. Immunomodulazione negli adulti, nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) in caso di: • Trombocitopenia immune primitiva (ITP), nei pazienti a rischio elevato di emorragia o prima di interventi chirurgici per correggere la conta delle piastrine • Sindrome di Guillain Barré • Malattia di Kawasaki (in congiunzione con acido acetilsalicilico, vedere paragrafo 4.2) • Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) • Neuropatia motoria multifocale (MMN)

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con IVIg deve essere avviata e monitorata sotto la sorveglianza di personale clinico esperto nel trattamento di disturbi del sistema immunitario. Posologia La dose e il regime posologico dipendono dalle indicazioni. Può essere necessario aggiustare la dose su base individuale per ogni paziente, in base alla risposta clinica. Può rendersi necessario aggiustare la dose basata sul peso corporeo in pazienti sottopeso e sovrappeso. Nei pazienti sovrappeso la dose deve essere basata sul peso corporeo fisiologico standard. Come guida si forniscono i seguenti regimi posologici. Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primitiva Il regime posologico deve consentire di raggiungere un livello base di IgG (misurate prima dell’infusione successiva) pari ad almeno 6 g/l o che rientri nell’intervallo di riferimento normale per la popolazione di quell’età. Sono necessari dai 3 ai 6 mesi dopo l’inizio della terapia perché si raggiunga un equilibrio (livelli di IgG allo stato stazionario). La dose iniziale raccomandata è di 0,4-0,8 g/kg somministrata una volta, seguita da almeno 0,2 g/kg somministrati ogni 3-4 settimane. La dose necessaria per raggiungere un livello minimo di 6 g/l è nell’ordine di 0,2-0,8 g/kg/mese. L’intervallo tra le dosi dopo il raggiungimento dello stato stazionario varia da 3 a 4 settimane. I livelli base di IgG devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza di infezioni. Per ridurre la frequenza di infezioni batteriche, può essere necessario aumentare la dose e stabilire livelli base più elevati. Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze secondarie (come definite nel paragrafo 4.1.) La dose raccomandata è di 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane.

I livelli base di IgG devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza di infezioni. La dose deve essere aggiustata secondo necessità per ottenere una protezione ottimale contro le infezioni, può essere necessario un aumento nei pazienti con infezioni persistenti; una diminuzione della dose può essere presa in considerazione quando il paziente rimane libero da infezione. Profilassi pre-/post-esposizione al morbillo Profilassi post-esposizione Se un paziente suscettibile è stato esposto al morbillo, una dose di 0,4 g/kg somministrata non appena possibile ed entro 6 giorni dall’esposizione dovrebbe fornire un livello sierico di anticorpi anti-morbillo > 240 mUI/ml per almeno 2 settimane. I livelli sierici devono essere controllati dopo 2 settimane e documentati. Per mantenere il livello sierico > 240 mUI/ml può essere necessario somministrare eventualmente un’ulteriore dose di 0,4 g/kg, una volta, dopo 2 settimane. Se un paziente con PID/SID è stato esposto al morbillo e riceve regolarmente infusioni di IVIg, deve essere considerata la somministrazione di una dose aggiuntiva di IVIg non appena possibile ed entro 6 giorni dall’esposizione. Una dose di 0,4 g/kg dovrebbe fornire un livello sierico di anticorpi anti-morbillo > 240 mUI/ml per almeno 2 settimane. Profilassi pre-esposizione Se un paziente con PID/SID è a rischio di esposizione futura al morbillo e riceve una dose di mantenimento di IVIg inferiore a 0,53 g/kg ogni 3-4 settimane, questa dose deve essere aumentata una volta a 0,53 g/kg. Ciò dovrebbe fornire un livello sierico di anticorpi anti-morbillo > 240 mUI/ml per almeno 22 giorni dopo l’infusione. Immunomodulazione in: Trombocitopenia immune primitiva Sono possibili due schemi di trattamento alternativi: • 0,8-1 g/kg somministrati al giorno 1; tale dose può essere ripetuta una volta entro 3 giorni. • 0,4 g/kg somministrati giornalmente per 2-5 giorni. Il trattamento può essere ripetuto in caso di ricaduta. Sindrome di Guillain Barré 0,4 g/kg/die per 5 giorni (possibile ripetizione del dosaggio in caso di recidiva). Malattia di Kawasaki Devono essere somministrati 2,0 g/kg come dose singola. I pazienti devono ricevere un trattamento concomitante con acido acetilsalicilico. Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) Dose iniziale: 2 g/kg frazionati nell’arco di 2-5 giorni consecutivi. Dosi di mantenimento: 1 g/kg nell’arco di 1-2 giorni consecutivi ogni 3 settimane. L’effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se dopo 6 mesi non si osserva alcun effetto, il trattamento deve essere interrotto. Se il trattamento è efficace, il trattamento a lungo termine deve essere soggetto alla discrezione del medico, in base alla risposta del paziente e alla risposta al mantenimento. Il dosaggio e gli intervalli possono essere adattati in base al decorso individuale della malattia. Neuropatia motoria multifocale (MMN) Dose iniziale: 2 g/kg frazionati nell’arco di 2-5 giorni consecutivi. Dosi di mantenimento: 1 g/kg ogni 2-4 settimane o 2 g/kg ogni 4-8 settimane. L’effetto del trattamento deve essere valutato ad ogni ciclo; se dopo 6 mesi non si osserva alcun effetto, il trattamento deve essere interrotto.

Se il trattamento è efficace, il trattamento a lungo termine deve essere soggetto alla discrezione del medico, in base alla risposta del paziente e alla risposta al mantenimento. Può essere necessario adattare il dosaggio e gli intervalli in base al decorso individuale della malattia. Le raccomandazioni sul dosaggio sono elencate nella seguente tabella: Indicazione Dose Frequenza delle infusioni Terapia sostitutiva Sindromi da immunodeficienza primitiva Dose iniziale: 0,4-0,8 g/kg Dose di mantenimento: 0,2-0,8 g/kg ogni 3-4 settimane Immunodeficienza secondaria (come definita in 4.1.) 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane Profilassi pre-/post-esposizione al morbill

Indicazione Dose Frequenza delle infusioni Profilassi post-esposizione in pazienti suscettibili 0,4 g/kg Non appena possibile ed entro 6 giorni, eventualmente da ripetersi una volta dopo 2 settimane per mantenere il livello sierico di anticorpi anti-morbillo > 240 mUI/ml Profilassi post-esposizione in pazienti con PID/SID 0,4 g/kg In aggiunta alla terapia di mantenimento, somministrata come dose aggiuntiva entro 6 giorni dall’esposizione Profilassi pre-esposizione in pazienti con PID/SID 0,53 g/kg Se un paziente riceve una dose di mantenimento inferiore a 0,53 g/kg ogni 3-4 settimane, questa dose deve essere aumentata una volta ad almeno 0,53 g/kg Immunomodulazione Trombocitopenia immune primitiva 0,8-1 g/kg oppure 0,4 g/kg/die al giorno 1, possibilmente ripetuta una volta entro 3 giorni per 2-5 giorni Sindrome di Guillain Barré 0,4 g/kg/die per 5 giorni Malattia di Kawasaki 2 g/kg in dose singola, in associazione con acido acetilsalicilico Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) Dose iniziale: 2 g/kg Dose di mantenimento: 1 g/kg in dosi frazionate nell’arco di 2-5 giorni ogni 3 settimane in dosi frazionate nell’arco di 1-2 giorni Neuropatia motoria multifocale (MMN) Dose iniziale: 2 g/kg Dose di mantenimento: 1 g/kg o 2 g/kg in dosi frazionate nell’arco di 2-5 giorni consecutivi ogni 2-4 settimane o ogni 4-8 settimane in dosi frazionate nell’arco di 2-5 giorni Popolazione pediatrica La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non è diversa rispetto agli adulti, poiché la posologia per ciascuna indicazione è fornita per kg di peso corporeo e deve essere aggiustate in base all’esito clinico delle condizioni riportate sopra. Compromissione epatica Non sono disponibili evidenze che richiedano un aggiustamento di dose. Danno renale Nessun aggiustamento di dose se non giustificato clinicamente, vedere paragrafo 4.4.

Anziani Nessun aggiustamento di dose se non giustificato clinicamente, vedere paragrafo 4.4. Modo di somministrazione Uso per via endovenosa. L’immunoglobulina umana normale deve essere infusa per via endovenosa ad una velocità iniziale di 0,6 ml/kg/h per 30 minuti. Vedere paragrafo 4.4. In caso di reazione avversa, la velocità di somministrazione deve essere ridotta oppure l'infusione deve essere interrotta. Se ben tollerata, la velocità di somministrazione può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 4,8 ml/kg/h. Nei pazienti con PID che hanno tollerato bene la velocità di infusione di 4,8 ml/kg/h, la velocità può essere ulteriormente aumentata in modo graduale fino ad un massimo di 8,4 ml/kg/h. Nei pazienti con CIDP che hanno tollerato bene la velocità di infusione di 4,8 ml/kg/h, la velocità può essere ulteriormente aumentata in modo graduale fino ad un massimo di 7,2 ml/kg/h. Per infondere un qualsiasi prodotto che può rimanere nella linea di infusione al termine dell’infusione, è possibile eseguire il lavaggio della linea di infusione con soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione di destrosio al 5%.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo (immunoglobuline umane) o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1). Pazienti con deficit selettivo di IgA che hanno sviluppato anticorpi anti-IgA, poiché la somministrazione di un prodotto contenente IgA può indurre anafilassi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Precauzioni di impiego Spesso è possibile evitare potenziali complicazioni accertandosi che i pazienti: • non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale, eseguendo l’infusione inizialmente ad una velocità ridotta (0,6-1,2 ml/kg/h). • siano attentamente monitorati per rilevare l’eventuale comparsa di qualsiasi sintomo durante tutto il periodo dell’infusione. In particolare, i pazienti che ricevono per la prima volta l’immunoglobulina umana normale, i pazienti che hanno cambiato tipo di prodotto a base di IVIg o per i quali è trascorso un lungo intervallo dall’infusione precedente devono essere monitorati durante la prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione in un ambiente sanitario controllato per rilevare eventuali segni di reazioni avverse e assicurare che il trattamento di emergenza possa essere somministrato immediatamente qualora insorgano problemi. Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. In tutti i pazienti, la somministrazione delle IVIg richiede: • adeguata idratazione prima di iniziare l’infusione delle IVIg • monitoraggio della escrezione urinaria • monitoraggio dei livelli sierici di creatinina • di evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa (vedere paragrafo 4.5). In caso di reazione avversa la velocità di infusione deve essere ridotta o l’infusione deve essere interrotta. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa.

Reazione correlata all’infusione Alcune reazioni avverse (per esempio, cefalea, vampate di calore, brividi, mialgia, respiro sibilante, tachicardia, dolore lombo-sacrale, nausea e ipotensione) possono essere correlate alla velocità di infusione. La velocità di infusione raccomandata al paragrafo 4.2 deve essere rispettata scrupolosamente. I pazienti devono essere rigorosamente monitorati ed attentamente osservati per rilevare qualsiasi sintomo durante l’intero periodo dell’infusione. Reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente: • nei pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta o, in casi rari, quando viene cambiato il tipo di prodotto a base di immunoglobulina umana normale o dopo un intervallo prolungato dall’infusione precedente • in pazienti con un’infezione non trattata o infiammazione cronica sottesa. Ipersensibilità Le reazioni di ipersensibilità sono rare. L’anafilassi può svilupparsi in pazienti • con IgA non rilevabili che presentano anticorpi anti-IgA • che hanno tollerato un precedente trattamento con immunoglobulina umana normale In caso di shock, devono essere applicati gli standard medici per il trattamento dello shock. Tromboembolismo Vi è evidenza clinica dell’associazione fra somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici quali infarto miocardico, accidente cerebrovascolare (incluso l’ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda; si ritiene che tale associazione sia correlata all’aumento relativo della viscosità del sangue dovuto all’elevato influsso di immunoglobuline nei pazienti a rischio. È necessaria maggiore cautela nella prescrizione e infusione delle IVIg nei pazienti obesi e nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici (ad esempio età avanzata, ipertensione, diabete mellito, pazienti con anamnesi di patologie vascolari o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici congeniti o acquisiti, pazienti immobilizzati per lunghi periodi, pazienti con ipovolemia grave, pazienti con patologie che aumentano la viscosità ematica). Nei pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche i prodotti a base di IVIg devono essere somministrati alla velocità di infusione minima e alla minima dose praticabile. Insufficienza renale acuta Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti che ricevevano una terapia con IVIg. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati fattori di rischio quali: insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, medicinali nefrotossici concomitanti o età superiore a 65 anni. I parametri renali devono essere valutati prima dell’infusione di IVIg, in particolare in pazienti che presentano un rischio potenziale più elevato di sviluppare insufficienza renale acuta, e quindi a intervalli appropriati. Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i prodotti a base di IVIg devono essere somministrati alla velocità di infusione minima e alla minima dose praticabile. In caso di compromissione renale è necessario valutare se interrompere la terapia con IVIg. Sebbene segnalazioni di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano state associate all’uso di numerosi prodotti IVIg autorizzati contenenti vari eccipienti quali saccarosio, glucosio e maltosio, i prodotti contenenti saccarosio come stabilizzante hanno rappresentato una quota preponderante del totale delle segnalazioni. Nei pazienti a rischio è possibile prendere in considerazione l’uso di prodotti IVIg che non contengono tali eccipienti. Globiga non contiene saccarosio, maltosio o glucosio. Sindrome da meningite asettica (AMS) La sindrome da meningite asettica è stata segnalata in associazione al trattamento con IVIg. La sindrome solitamente inizia entro alcune ore e fino a 2 giorni dopo il trattamento con IVIg. Gli esami sul liquid

cerebrospinale (LCS) sono frequentemente positivi per pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm3 , principalmente della serie granulocitica, e presentano livelli proteici elevati fino a diverse centinaia di mg/dl. L’AMS può verificarsi più frequentemente in associazione a trattamenti con IVIg a dosi elevate (2 g/kg). I pazienti che manifestano questi segni e sintomi devono essere sottoposti a un accurato esame neurologico, comprese le analisi del LCS, per escludere altre cause di meningite. L’interruzione del trattamento con IVIg ha determinato la remissione dell’AMS entro alcuni giorni, senza conseguenze. Anemia emolitica I prodotti a base di IVIg possono contenere anticorpi anti-gruppo sanguigno, che possono agire da emolisine e indurre un rivestimento in vivo dei globuli rossi da parte delle immunoglobuline, causando una reazione antiglobulinica diretta positiva (test di Coombs) e, raramente, emolisi. A seguito della terapia con IVIg può svilupparsi anemia emolitica, a causa dell’aumentato sequestro di globuli rossi. I pazienti che ricevono IVIg devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di emolisi (vedere paragrafo 4.8). Neutropenia/Leucopenia Una diminuzione temporanea della conta dei neutrofili e/o episodi di neutropenia, a volte gravi, sono stati segnalati dopo il trattamento con IVIg. In genere si manifestano entro ore o giorni dalla somministrazione di IVIg e si risolvono spontaneamente entro 7-14 giorni. Danno polmonare acuto da trasfusione (TRALI) Ci sono state alcune segnalazioni di edema polmonare non cardiogeno acuto [danno polmonare acuto da trasfusione (TRALI)] in pazienti trattati con IVIg. La TRALI è caratterizzata da grave ipossia, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione. I sintomi della TRALI si sviluppano in genere durante o entro 6 ore dalla trasfusione, spesso entro 1-2 ore. Pertanto, i soggetti che ricevono IVIg devono essere monitorati e l’infusione di IVIg deve essere interrotta immediatamente in caso di reazioni avverse polmonari. La TRALI è una condizione potenzialmente fatale che necessita di gestione immediata nell’unità di terapia intensiva. Interferenza con i test sierologici Dopo la somministrazione di immunoglobuline, l’aumento transitorio di alcuni anticorpi trasferiti passivamente al sangue del paziente può causare risultati falsamente positivi nei test sierologici. La trasmissione passiva di anticorpi verso antigeni eritrocitari, ad es. A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per gli anticorpi eritrocitari, come il test diretto dell’antiglobulina (DAT, test di Coombs diretto). Agenti trasmissibili Le misure standard per prevenire le infezioni dovute all’uso di medicinali preparati da sangue o plasma umano includono: selezione dei donatori, screening di singole donazioni e di pool plasmatici per marker specifici di infezione e utilizzo di procedure efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus durante la produzione. Nonostante questo, quando si somministrano medicinali preparati da sangue o plasma umano, non è possibile escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri agenti patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci contro i virus capsulati, quali HIV, HBV e HCV, e contro i virus non capsulati HAV e parvovirus B19. Vi è un’esperienza clinica rassicurante riguardo l’assenza di trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline e si presume che il contenuto di anticorpi fornisca un importante contributo alla sicurezza virale.

Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 69 mg di sodio per flaconcino da 100 ml, equivalente al 3,45% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Popolazione pediatrica Le avvertenze e precauzioni elencate si applicano sia agli adulti sia ai bambini.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vaccini con virus vivi attenuati La somministrazione di immunoglobuline può ridurre per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi l’efficacia dei vaccini con virus vivi attenuati come il morbillo, la rosolia, la parotite e la varicella. Dopo la somministrazione di questo medicinale, deve passare un intervallo di 3 mesi prima della somministrazione di un vaccino con virus vivo attenuato. Nel caso del morbillo, questa compromissione può persistere fino ad 1 anno. Pertanto, nei pazienti che ricevono il vaccino per il morbillo deve essere eseguita una verifica dello stato anticorpale. Diuretici dell’ansa Evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa. Popolazione pediatrica Le interazioni elencate si applicano sia agli adulti sia ai bambini.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza d’uso di questo medicinale durante la gravidanza nell’essere umano non è stata valutata in studi clinici controllati, pertanto il medicinale deve essere somministrato solo con cautela alle donne in gravidanza. È stato dimostrato che i prodotti a base di IVIg passano attraverso la placenta, in modo crescente durante il terzo trimestre. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non siano da attendersi effetti dannosi sul decorso della gravidanza, o sul feto e sul neonato. Allattamento La sicurezza d’uso di questo medicinale durante la gravidanza nell’essere umano non è stata valutata in studi clinici controllati, pertanto il medicinale deve essere somministrato solo con cautela alle donne in allattamento. Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno. Non sono previsti effetti negativi su neonati/lattanti. Fertilità L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non siano da attendersi effetti dannosi sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Globiga non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia i pazienti che manifestano reazioni avverse durante il trattamento devono aspettare che le reazioni si risolvano prima di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Reazioni avverse causate dalle immunoglobuline umane normali (in ordine decrescente di frequenza) comprendono (vedere anche paragrafo 4.4): • brividi, cefalea, capogiri, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione arteriosa e dolore lombare moderato, • reazioni emolitiche reversibili, in particolare nei pazienti con gruppo sanguigno A, B e A

(raramente) anemia emolitica che richiede trasfusione, • (raramente) un’improvvisa caduta della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità nelle somministrazioni precedenti, • (raramente) reazioni cutanee transitorie (compreso lupus eritematoso cutaneo, frequenza non nota), • (molto raramente) reazioni tromboemboliche come infarto miocardico, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, • casi di meningite asettica reversibile, • casi di aumentati livelli di creatinina sierica e/o insorgenza di insufficienza renale acuta, • casi di danno polmonare acuto da trasfusione (TRALI) Elenco tabulato delle reazioni avverse La tabella seguente è formulata secondo la classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA (SOC e livello termine preferito). La frequenza è stata stimata in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); per le reazioni avverse segnalate spontaneamente dopo l’immissione in commercio, la frequenza è indicata come “non nota”. In ogni classe di organi le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente. La tabella seguente mostra una panoramica delle reazioni avverse osservate negli studi clinici e segnalate spontaneamente dopo l’immissione in commercio. Classificazione MedDRA per sistemi ed organi (SOC) secondo la sequenza: Reazione avversa Frequenza per infusione Frequenza per paziente Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia, leucopenia-------------- ---------- Emolisi† Non comune --------------------- Raro Comune ------------------------- Non comune Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica, reazione anafilattoide, edema della faccia, angioedema, ipersensibilità Non nota Non nota Disturbi psichiatrici Stato confusionale, agitazione, ansia Non nota Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea ------------------------------------ Capogiro, sonnolenza ------------------------- Meningite asettica, ipoestesia ------------------------- Accidente cerebrovascolare, perdita di coscienza, parestesia, tremore, emicrania, fotofobia Comune ------------------- Non comune --------------------- Raro --------------------- Non nota Molto comune ----------------------- Comune ------------------------- Non comune ------------------------- Non nota Patologie dell'occhio Prurito agli occhi Raro Non comune Patologie dell'orecchio e del labirinto Dolore all’orecchio Raro Non comune Patologie cardiache Tachicardia ------------------------- Angina pectoris, cianosi, bradicardia, palpitazioni Non comune --------------------- Non nota Comune ------------------------- Non nota Patologie vascolari Ipertensione ------------------------- Non comune --------------------- Comune -------------------------

Classificazione MedDRA per sistemi ed organi (SOC) secondo la sequenza: Reazione avversa Frequenza per infusione Frequenza per paziente Ipotensione ------------------------- Pallore Raro --------------------- Non nota Non comune ------------------------- Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse ------------------------- Dispnea, tachipnea ------------------------- Edema polmonare, ipossia, broncospasmo, respiro sibilante Non comune --------------------- Raro --------------------- Non nota Comune ------------------------- Non comune ------------------------- Non nota Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, dolore addominale ----------------------- Fastidio addominale, diarrea Non comune ------------------- Raro Comune ----------------------- Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite, esfoliazione cutanea, orticaria, prurito, eruzione cutanea ------------------------- Eritema Non comune --------------------- Raro Comune ------------------------- Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia, dolore o rigidità muscoloscheletrici -------------------------- Spasmi muscolari, dolore al collo, dolore a un arto Raro --------------------- Non nota Non comune ------------------------- Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia ----------------------- Brividi, astenia, malattia simil-influenzale ------------------------- Fastidio al torace, dolore toracico, stanchezza, sensazione di freddo, prurito in sede di infusione, dolore, tumefazione periferica -------------------------- Edema, letargia, malessere, sensazione di bruciore, sensazione di calore, rossore, vampata di calore, iperidrosi, reazione in sede di iniezione Comune ------------------- Non comune --------------------- Raro --------------------- Non nota Molto comune ----------------------- Comune ------------------------- Non comune ------------------------- Non nota Esami diagnostici Aumento degli enzimi epatici, aumento della latticodeidrogenasi ematica ------------------------- Emoglobina diminuita ------------------------- Test di Coombs diretto positivo, saturazione di ossigeno diminuita Non comune --------------------- Raro --------------------- Non nota Comune ------------------------- Non comune ------------------------- Non nota † caso subclinico Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state segnalate durante l’uso post-approvazione di prodotti a base di immunoglobuline endovenose e possono verificarsi anche dopo la somministrazion

di Globiga: arresto cardiaco, sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza respiratoria, coma, insufficienza circolatoria periferica/collasso, apnea, encefalopatia, sindrome di Stevens-Johnson, pancitopenia, dermatite bollosa, epidermolisi, convulsione, sovraccarico di liquidi, disfunzione epatica, (pseudo)iponatriemia, flebite, dolore renale, velocità di eritrosedimentazione falsamente elevata, nervosismo, alopecia, eczema, disturbi dell’eloquio. Descrizione di alcune reazioni avverse Per la descrizione di alcuni eventi avversi selezionati, come reazioni di ipersensibilità, tromboembolismo, insufficienza renale acuta, sindrome da meningite asettica, anemia emolitica, vedere paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse sono paragonabili nei bambini e negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può portare a sovraccarico di liquidi e iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, inclusi i lattanti, i pazienti anziani o con compromissione cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sieri immunologici e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali per la somministrazione endovascolare, codice ATC: J06BA02. L’immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobuline G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro gli agenti infettivi. L’immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale. Normalmente viene preparata da pool di plasma provenienti da almeno 1000 donatori. La distribuzione di sottoclassi di immunoglobulina G è strettamente proporzionale al plasma umano nativo. Con dosi adeguate di questo medicinale è possibile ripristinare livelli anormalmente bassi di immunoglobuline G riportandoli nel range normale. Il meccanismo d’azione nelle indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è del tutto chiaro. Studi clinici Uno studio prospettico in aperto non controllato è stato condotto su 51 pazienti con sindromi da immunodeficienza primitiva. I pazienti reclutati sono stati divisi in 3 gruppi di età (2 anni e < 12 anni, 12 anni e < 16 anni, 16 anni e 75 anni). L’endpoint primario dello studio era il tasso di infezioni batteriche gravi (SBI) per anni-paziente in trattamento. I pazienti hanno ricevuto un totale di 17 o 13 infusioni di Globiga nel corso dello studio, in base agli intervalli regolari fra i trattamenti (rispettivamente ogni 3 o 4 settimane). La dose era di 0,2-0,8 g/kg da somministrare a velocità di infusione crescente fino ad un massimo di 0,08 ml/kg/min. Due pazienti hanno manifestato 4 SBI. Con un totale di 50,2 anni di esposizione per paziente, il risultato di questo endpoint primario era di 0,08 SBI/anno di esposizione per paziente, con un limite superiore dell’intervallo di confidenza del 99% pari a 0,5. Inoltre, gli altri parametri di efficacia calcolati per anno di esposizione del paziente, ad esempi

altre infezioni e giorni di terapia antibiotica, assenza da scuola o dal lavoro, e ricovero per infezione, erano in linea con i risultati pubblicati per altre IVIg sviluppate in precedenza. Questo studio è stato seguito da uno studio di estensione, condotto per valutare la tollerabilità di Globiga somministrato a velocità di infusione maggiori (da 0,08 ml/kg/min fino a 0,14 ml/kg/min). Sono stati reclutati 21 pazienti in totale. Il prodotto era ben tollerato e tutti i pazienti hanno completato lo studio secondo i piani. Eventi avversi correlati al medicinale oggetto di studio sono stati segnalati in 2 bambini e in 2 adulti; le reazioni segnalate con maggior frequenza erano nausea e cefalea. Un altro studio prospettico in aperto non controllato è stato condotto su 40 pazienti con porpora trombocitopenica immunitaria della durata di almeno 12 mesi. I pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 1 g/kg per 2 giorni consecutivi. La risposta alternativa (AR) secondo le linee guida EMA è definita come l’aumento della conta piastrinica a ≥ 30 x 109 /L e pari ad almeno il doppio della conta piastrinica basale, confermata in almeno 2 occasioni separate da almeno 7 giorni, e con assenza di emorragia. Una risposta alternativa (AR) è stata osservata in 24 pazienti (66,7%). La risposta completa (CR) secondo le linee guida EMA è definita come il raggiungimento della conta piastrinica ≥ 100 x 109 /L in almeno 2 visite separate da almeno 7 giorni senza nuove emorragie. La risposta completa (CR) è stata osservata in 18 pazienti (50,0%). È stata applicata una perdita di AR/CR se i criteri per AR/CR erano rispettati ma si deterioravano in seguito alla diminuzione della conta piastrinica a < 30 x 109 /L (AR) o < 100 x 109 /L (CR), o alla diminuzione della conta piastrinica a meno del doppio rispetto al basale, o in seguito ad emorragia. Per quanto riguarda la perdita di AR, 11 pazienti dei 24 (45,8%) che rientravano nei criteri AR hanno riportato una perdita di risposta. Si è verificata perdita di CR per 14 pazienti dei 18 (77,8%) che rientravano nei criteri CR. L’efficacia di Globiga in adulti affetti da poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) è stata valutata in uno studio multicentrico prospettico, in doppio cieco, randomizzato che ha arruolato 142 soggetti adulti (di età compresa tra 18 e 83 anni) con CIDP che erano peggiorati nella fase di wash-out di 12 settimane, durante la quale i medicinali assunti (immunoglobuline o corticosteroidi) erano stati ridotti gradualmente. Di questi, 124 pazienti (87,3%) erano stati trattati con corticosteroidi e 18 pazienti (12,7%) con IVIg prima dell’ingresso nello studio. I soggetti sono stati randomizzati 1:2:1 a ricevere prima una dose di carico di 2 g/kg e quindi dosi di mantenimento di 0,5 g/kg, 1,0 g/kg o 2,0 g/kg di Globiga ogni 3 settimane per 24 settimane. L’efficacia era basata sulla percentuale di responder nel braccio Globiga 1,0 g/kg alla settimana 24 rispetto al basale (settimana 0). Era definito come responder un soggetto con una riduzione di almeno 1 punto alla settimana 24 rispetto al basale del punteggio di disabilità INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) a 10 punti. La percentuale di responder nel braccio trattato con 1,0 g/kg è stata del 79,71% (IC 95%: 68,8; 87,5), con 55 soggetti su 69 classificati come responder. Nei pazienti con un aumento documentato del punteggio INCAT di almeno 1 punto prima del trattamento, la percentuale di responder nel braccio Globiga 1,0 g/kg è stata dell’82,26% (IC 95%: 71,0; 89,8), con 51 soggetti su 62 classificati come responder. L’efficacia è stata supportata dai risultati di tutti gli altri endpoint secondari. Per le informazioni sulla sicurezza derivate dagli studi clinici vedere paragrafo 4.8.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’immunoglobulina umana normale è immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo somministrazione endovenosa. Distribuzion

Viene distribuita con relativa rapidità fra plasma e liquido extravascolare; dopo circa 3-5 giorni viene raggiunto l’equilibrio fra i comparti intravascolare ed extravascolare. Eliminazione Globiga ha un’emivita media di circa 26-39 giorni. Tale emivita può variare da paziente a paziente, soprattutto per l’immunodeficienza primitiva. Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. Popolazione pediatrica I risultati degli studi di farmacocinetica in diversi gruppi d’età pediatrici sono riassunti nella tabella seguente, confrontati con i dati sugli adulti. Panoramica sulle caratteristiche di farmacocinetica delle IgG totali per Globiga divisa per gruppi di età (valori mediani) Popolazione pediatrica Adulti Tutte le età Bambini Adolescenti ≥ 2 anni, < 12 anni ≥ 12 anni, < 16 anni ≥ 16 anni, ≤ 75 anni Parametro Unità N= 13 N= 12 N= 26 N= 51 Cmax g/L 18,6 19,3 17,1 18,2 Cmin [intervallo] g/L 10,7 [7,2 - 16,8] 9,3 [7,4 - 20,4] 10,1 [6,8 - 20,6] 9,9 [6,8 - 20,6] AUC0-tau h•g/L 6957 6826 7224 7182 t½ giorni 36 33 37 36 Profilassi pre-/post-esposizione al morbillo Non sono stati condotti studi clinici in pazienti suscettibili relativamente alla profilassi pre-/post-esposizione al morbillo. Globiga soddisfa la soglia minima di specifica della concentrazione anticorpale anti-morbillo pari a 0,36 volte lo standard del Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). La posologia si basa su calcoli farmacocinetici che tengono in considerazione peso corporeo, volemia ed emivita delle immunoglobuline. Questi calcoli prevedono un: ▪ titolo sierico a 13,5 giorni = 270 mUI/ml (dose: 0,4 g/kg). Ciò fornisce un margine di sicurezza più che doppio rispetto al titolo protettivo dell’OMS di 120 mUI/ml; ▪ titolo sierico a 22 giorni (t1/2) = 180 mUI/ml (dose: 0,4 g/kg); ▪ titolo sierico a 22 giorni (t1/2) = 238,5 mUI/ml (dose: 0,53 g/kg – profilassi pre-esposizione).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le immunoglobuline sono normali costituenti del corpo umano. La sicurezza di Globiga è stata dimostrata in diversi studi preclinici di sicurezza farmacologica (effetti cardiovascolari, respiratori e broncospastici, potenziale trombogenico) e in studi tossicologici (tossicità acuta, tollerabilità locale). I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo in base a tali studi convenzionali di sicurezza farmacologica e di tossicità. Studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità sulla riproduzione in animali non sono praticabili, a causa dell’induzione e dell’interferenza dovute allo sviluppo di anticorpi verso proteine eterologhe. Poiché l’esperienza clinica non fornisce evidenza di potenziale cancerogeno delle immunoglobuline, non sono stati condotti studi sperimentali di carcinogenicità/genotossicità su specie eterogenee.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicina, acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, né con qualsiasi altro prodotto a base di IVIg.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Il prodotto può essere conservato a temperature superiori a +8°C e inferiori a +25°C fino a 12 mesi, senza essere nuovamente refrigerato durante questo periodo; se non utilizzato durante tale periodo o dopo la data di scadenza, a seconda della condizione che si verifica per prima, deve essere eliminato. La data in cui il prodotto è stato tolto dal frigorifero deve essere annotata sulla scatola esterna.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni: 1 g in 10 ml in un flaconcino da 20 ml 2,5 g in 25 ml in un flaconcino da 30 ml 5 g in 50 ml in un flacone da 70 ml 6 g in 60 ml in un flacone da 70 ml 10 g in 100 ml in un flacone da 100 ml 3 x 10 g in 100 ml in un flacone da 100 ml 20 g in 200 ml in un flacone da 250 ml 3 x 20 g in 200 ml in un flacone da 250 ml 30 g in 300 ml in un flacone da 300 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. I flaconi/flaconcini sono in vetro di tipo II chiuso con tappi in gomma bromobutilica e sigillati con cappucci a scatto in alluminio.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o alla temperatura corporea prima dell’uso. La soluzione deve essere trasparente o leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido. Non utilizzare se la soluzione è torbida o presenta particelle visibili. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

OCTAPHARMA ITALY S.p.A.

Via Cisanello, 145 56100 Pisa Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 2016-04-20 Data del rinnovo: 2021-02-04

10. Data di revisione del testo