YIMMUGO

1. Denominazione del medicinale

Yimmugo 100 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Immunoglobulina umana normale (IVIg) Un ml contiene: Immunoglobulina umana normale 100 mg (purezza: almeno 96% di IgG) Ogni flaconcino da 50 ml contiene: 5 g di immunoglobulina umana normale Ogni flaconcino da 100 ml contiene: 10 g di immunoglobulina umana normale Ogni flaconcino da 200 ml contiene: 20 g di immunoglobulina umana normale Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG1 62% IgG2 32% IgG3 4% IgG4 1% Il contenuto massimo in IgA è di 500 microgrammi/ml. Prodotto da plasma di donatori umani. Eccipienti con effetti noti Un ml contiene approssimativamente 5 microgrammi di polisorbato 80. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione. La soluzione è limpida o leggermente opalescente e da incolore a colore giallo pallido. Yimmugo ha un pH di 4,4-5,2 e un’osmolalità di 280-380 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) per: • Sindromi da immunodeficienza primaria (primary immunodeficiency syndromes, PID) con alterata produzione di anticorp

2 • Immunodeficienze secondarie (secondary immunodeficiencies, SID) in pazienti con infezioni severe o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e difetto documentato di anticorpi specifici (proven specific antibody failure, PSAF)* o livelli sierici di IgG < 4 g/l * PSAF= mancato aumento di almeno 2 volte del titolo anticorpale IgG in risposta ai vaccini con antigeni polisaccaridici e polipeptidici di pneumococco Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) per: • Trombocitopenia immune primaria (immune thrombocytopenia, ITP) in pazienti ad alto rischio di emorragie o prima di interventi chirurgici per il ripristino della conta piastrinica • Sindrome di Guillain-Barré • Malattia di Kawasaki (in associazione con acido acetilsalicilico; vedere paragrafo 4.2) • Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP) • Neuropatia motoria multifocale (multifocal motor neuropathy, MMN)

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con IVIg deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi del sistema immunitario. Posologia La dose e il regime posologico dipendono dall’indicazione. Può essere necessario personalizzare la dose per ciascun paziente in relazione alla risposta clinica. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento nei pazienti sottopeso o sovrappeso. I regimi posologici di seguito sono riportati come guida. Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria Il regime posologico deve consentire di raggiungere livelli minimi di IgG (misurati prima della successiva infusione) di almeno 6 g/l o nell’ambito dell’intervallo di riferimento normale per età della popolazione. Per raggiungere l’equilibrio (livelli di IgG allo stato stazionario) sono necessari 3-6 mesi dall’inizio della terapia. La dose iniziale raccomandata è di 0,4-0,8 g/kg da somministrare una volta, seguita da almeno 0,2 g/kg da somministrare ogni 3-4 settimane. La dose necessaria per ottenere livelli minimi di IgG di 6 g/l è di 0,2-0,8 g/kg/mese. L’intervallo di dosaggio dopo il raggiungimento dello stato stazionario è di 3-4 settimane. I livelli minimi di IgG devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza di infezioni. Per ridurre il tasso di infezioni batteriche, può essere necessario aumentare il dosaggio e mirare a livelli minimi più elevati. Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze secondarie (come definito nel paragrafo 4.1) La dose raccomandata è di 0,2-0,4 g/kg ogni tre o quattro settimane. I livelli minimi di IgG devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza di infezioni. La dose deve essere modificata secondo necessità per ottenere una protezione ottimale contro le infezioni: un aumento può essere necessario nei pazienti con infezione persistente; una riduzione della dose può essere presa in considerazione quando il paziente rimane libero da infezioni. Immunomodulazione per: Trombocitopenia immune primaria Sono disponibili due schemi terapeutici alternativi: - 0,8–1 g/kg il giorno 1; questa dose può essere ripetuta una volta entro 3 giorni - 0,4 g/kg ogni giorno per 2-5 giorni. In caso di recidiva, il trattamento può essere ripetuto.

Sindrome di Guillain-Barré 0,4 g/kg/die per 5 giorni (il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva). Malattia di Kawasaki 2,0 g/kg da somministrare in dose singola. I pazienti devono essere trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico. Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) Dose iniziale: 2 g/kg suddivisi in 2-5 giorni consecutivi Dosi di mantenimento: 1 g/kg suddivisi in 1-2 giorni consecutivi ogni 3 settimane. L’effetto del trattamento deve essere valutato dopo ciascun ciclo; se non si osserva alcun effetto dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto. Se il trattamento è efficace, una terapia a lungo termine deve essere soggetta alla discrezione del medico, sulla base della risposta del paziente e al mantenimento della risposta. La dose e gli intervalli di dosaggio dovranno eventualmente essere adattati individualmente in base al decorso della malattia. Neuropatia motoria multifocale (MMN) Dose iniziale: 2 g/kg suddivisi in 2-5 giorni consecutivi. Dose di mantenimento: 1 g/kg ogni 2-4 settimane o 2 g/kg ogni 4-8 settimane. L’effetto del trattamento deve essere valutato dopo ciascun ciclo; se non si osserva alcun effetto dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto. Se il trattamento è efficace, una terapia a lungo termine deve essere soggetta alla discrezione del medico, sulla base della risposta del paziente e del mantenimento della risposta. La dose e gli intervalli di dosaggio dovranno eventualmente essere adattati individualmente in base al decorso della malattia. Le raccomandazioni posologiche sono riassunte nella tabella seguente: Indicazione Dose Frequenza delle infusioni Terapia sostitutiva: Sindromi da immunodeficienza primaria Dose iniziale: 0,4–0,8 g/kg Dose di mantenimento: 0,2–0,8 g/kg ogni 3-4 settimane Immunodeficienze secondarie (come definito nel paragrafo 4.1) 0,2–0,4 g/kg ogni 3-4 settimane Immunomodulazione: Trombocitopenia immune primaria 0,8–1 g/kg il giorno 1, eventualmente da ripetersi una volta entro 3 giorni oppure 0,4 g/kg/die per 2–5 giorni Sindrome di Guillain-Barré 0,4 g/kg/die per 5 giorni Malattia di Kawasaki 2 g/kg in dose singola in associazione con acido acetilsalicilico Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) Dose iniziale: 2 g/kg in dosi suddivise in 2-5 giorni Dose di mantenimento: 1 g/kg ogni 3 settimane in dosi suddivise in 1-2 giorni Neuropatia motoria multifocale (MMN) Dose iniziale: 2 g/kg in dosi suddivise in 2-5 giorni consecutiv

Dose di mantenimento: 1 g/kg ogni 2-4 settimane oppure oppure 2 g/kg ogni 4-8 settimane in dosi suddivise in 2-5 giorni Popolazione pediatrica La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non differisce da quella degli adulti in quanto, per ogni indicazione, si basa sul peso corporeo e deve essere modificata in funzione dell’esito clinico delle condizioni sopracitate. Insufficienza epatica Non vi sono evidenze che rendano necessario un adeguamento della dose. Insufficienza renale Nessun adeguamento della dose a meno che non sia clinicamente giustificato, vedere paragrafo 4.4. Anziani Nessun adeguamento della dose a meno che non sia clinicamente giustificato, vedere paragrafo 4.4. Modo di somministrazione Uso endovenoso. Yimmugo deve essere infuso per via endovenosa a una velocità iniziale non superiore a 0,3 ml/kg/h per 30 minuti. Vedere paragrafo 4.4. In caso di reazioni avverse, occorre ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l’infusione. Se ben tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 2 ml/kg/h per la prima infusione. Per le infusioni successive, se ben tollerate, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 6 ml/kg/h. Terapia sostitutiva: Nei pazienti che hanno ben tollerato la velocità di infusione di 6 ml/kg/h, questa può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 8 ml/kg/h.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo (immunoglobuline umane) o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1). • Pazienti con deficit selettivo di IgA che hanno sviluppato anticorpi anti-IgA, poiché la somministrazione di un prodotto contenente IgA può indurre anafilassi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Precauzioni d’uso Le potenziali complicanze spesso possono essere evitate accertandosi che i pazienti: • non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale, somministrando all’inizio il prodotto lentamente (0,3 ml/kg/h, corrispondenti a 0,005 ml/kg/min), • siano sottoposti ad attento monitoraggio di qualsiasi sintomo per l’intera durata dell’infusione. In particolare, i pazienti mai trattati in precedenza con immunoglobulina umana normale, i pazienti precedentemente trattati con un altro prodotto IVIg o per i quali sia trascorso un lungo intervallo di tempo dall’infusione precedente, devono essere monitorati durante la prima infusione e nell’ora successiva alla prima infusione in un ambiente sanitario controllato, al fine di rilevare eventuali reazioni avverse e garantire la somministrazione immediata di un trattamento di emergenza i

5 caso di problemi. Tutti gli altri pazienti devono essere posti in osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede: • un’idratazione adeguata prima di iniziare l’infusione di IVIg • il monitoraggio della diuresi • il monitoraggio dei livelli sierici di creatinina • l’esclusione dell’uso concomitante di diuretici dell’ansa (vedere paragrafo 4.5) In caso di reazione avversa, occorre ridurre la velocità di infusione o interrompere l’infusione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dall’entità della reazione avversa. Reazione correlata all’infusione Determinate reazioni avverse (ad es. cefalea, vampate, brividi, mialgia, respiro sibilante, tachicardia, dolore lombare, nausea e ipotensione) possono essere correlate alla velocità di infusione. La velocità di infusione raccomandata riportata nel paragrafo 4.2 deve essere rispettata scrupolosamente. I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e attenta osservazione per qualsiasi sintomo per l’intera durata dell’infusione. Le reazioni avverse possono essere più frequenti • nei pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana normale o, raramente, nei pazienti precedentemente trattati con un altro prodotto a base di immunoglobulina umana normale o dopo un lungo intervallo di tempo dall’infusione precedente • nei pazienti con una infezione attiva o infiammazione cronica di base. Ipersensibilità Le reazioni di ipersensibilità sono rare. Possono sviluppare anafilassi i pazienti • con IgA non rilevabili e anticorpi anti-IgA • che avevano tollerato un trattamento precedente con immunoglobulina umana normale In caso di shock, deve essere praticato il trattamento medico standard per lo shock. Tromboembolismo Esistono evidenze cliniche di una correlazione tra la somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici quali infarto miocardico, accidente cerebrovascolare (ictus incluso), embolia polmonare e trombosi venosa profonda, che si ritiene siano correlati a un aumento relativo della viscosità del sangue dovuto alla cospicua somministrazione di immunoglobuline in pazienti a rischio. Si raccomanda cautela nella prescrizione e nell’infusione di IVIg nei pazienti obesi e nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per gli eventi trombotici (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di patologie vascolari o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti costretti a periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con patologie che aumentano la viscosità del sangue). Nei pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti a base di IVIg devono essere somministrati con la velocità di infusione e la dose più basse possibili. Insufficienza renale acuta Nei pazienti trattati con IVIg sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta. Nella maggior parte dei casi sono stati individuati fattori di rischio quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, uso concomitante di medicinali nefrotossici o età superiore ai 65 anni. I parametri renali devono essere determinati prima dell’infusione di IVIg, in particolare nei pazienti ritenuti potenzialmente a maggior rischio di insufficienza renale acuta, e in seguito a intervalli di tempo appropriati. Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i prodotti a base di IVIg devon

6 essere somministrati con la velocità di infusione e la dose più basse possibili. In caso di compromissione renale, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con IVIg. Benché casi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano stati associati all’uso di numerosi prodotti autorizzati a base di IVIg contenenti vari eccipienti, quali saccarosio, glucosio e maltosio, quelli contenenti saccarosio come stabilizzante rappresentavano una percentuale preponderante del numero totale. Nei pazienti a rischio, può essere preso in considerazione l’uso di prodotti a base di IVIg non contenenti questi eccipienti. Yimmugo non contiene saccarosio, maltosio o glucosio. Sindrome da meningite asettica (AMS) L’AMS è stata segnalata in associazione al trattamento con IVIg. La sindrome insorge, generalmente, entro un periodo compreso tra diverse ore e 2 giorni dopo il trattamento con IVIg. L’analisi del fluido cerebrospinale (CSF) è spesso positiva, con pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm3 , prevalentemente della serie granulocitica, e livelli proteici elevati fino a diverse centinaia di mg/dl. L’AMS può verificarsi più frequentemente in associazione al trattamento con dosi elevate di IVIg (2 g/kg). I pazienti che presentano segni e sintomi di questo tipo devono essere sottoposti a un accurato esame neurologico, comprendente l’analisi del CSF, per escludere altre cause di meningite. L’interruzione del trattamento con IVIg ha portato alla remissione dell’AMS nell’arco di alcuni giorni, senza alcuna conseguenza. Anemia emolitica I prodotti a base di IVIg possono contenere anticorpi contro i gruppi sanguigni che possono agire da emolisine e indurre il rivestimento dei globuli rossi (red blood cells, RBC) in vivo con immunoglobuline, causando positività al test dell’antiglobulina diretto (test di Coombs) e, raramente, emolisi. Un’anemia emolitica può svilupparsi a seguito della terapia con IVIg a causa dell’aumentato sequestro dei globuli rossi. I pazienti che ricevono IVIg devono essere monitorati per i segni e sintomi clinici di emolisi. (Vedere paragrafo 4.8). Neutropenia/Leucopenia Dopo il trattamento con IVIg, sono stati segnalati riduzione transitoria della conta dei neutrofili e/o episodi di neutropenia, talvolta severi. Questi si manifestano tipicamente entro ore o giorni dalla somministrazione di IVIg e si risolvono spontaneamente entro 7-14 giorni. Lesione polmonare acuta correlata alla trasfusione (transfusion-related acute lung injury, TRALI) Nei pazienti trattati con IVIg sono stati descritti alcuni casi di edema polmonare acuto non cardiogeno [lesione polmonare acuta correlata alla trasfusione (TRALI)]. La TRALI è caratterizzata da severa ipossia, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione. I sintomi della TRALI si sviluppano in genere durante la trasfusione o nelle 6 ore successive, spesso entro 1-2 ore. Pertanto, i pazienti che ricevono IVIg devono essere monitorati e l’infusione di IVIg deve essere interrotta immediatamente in caso di reazioni avverse polmonari. La TRALI è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato in terapia intensiva. Interferenza con le analisi sierologiche Dopo la somministrazione di immunoglobuline, l’aumento temporaneo dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può dare luogo a risultati falsamente positivi nelle analisi sierologiche. Il trasferimento passivo di anticorpi diretti contro antigeni eritrocitari, ad es. A, B, D, può interferire con alcune analisi sierologiche per gli anticorpi anti-eritrociti, ad esempio con il test dell’antiglobulina diretto (direct antiglobulin test DAT, test di Coombs diretto). Agenti trasmissibili Le misure standard per la prevenzione delle infezioni dovute all’uso di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e de

7 pool di plasma in merito a marcatori d’infezione specifici e l’inclusione di passaggi produttivi efficaci di inattivazione o rimozione dei virus. Ciò nonostante, in caso di somministrazione di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano, il rischio di trasmissione di agenti infettivi non può essere completamente escluso. Questo vale anche per virus sconosciuti o emergenti e per altri patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus incapsulati, quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV), oltre che per i virus non capsulati dell’epatite A (HAV) e il parvovirus B19. L’esperienza clinica rassicura in merito all’assenza di trasmissione del virus dell’epatite A o del parvovirus B19 con la somministrazione di immunoglobuline, e si presume che il contenuto in anticorpi costituisca un contributo importante alla sicurezza virale. Contenuto in polisorbato 80 Questo medicinale contiene approssimativamente 5 microgrammi di polisorbato 80 per ml. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Popolazione pediatrica Le avvertenze speciali e le precauzioni di impiego riportate per gli adulti devono essere tenute in considerazione anche per la popolazione pediatrica.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vaccini contenenti virus vivi attenuati La somministrazione di immunoglobuline può compromettere per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi l’efficacia dei vaccini contenenti virus vivi attenuati, quali i vaccini contro morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo medicinale, deve trascorrere un intervallo di 3 mesi prima di una vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, questa compromissione può persistere fino a 1 anno. Pertanto, nei pazienti che vengono vaccinati contro il morbillo si deve controllare lo stato anticorpale. Diuretici dell’ansa Evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa. Popolazione pediatrica Si prevede che le stesse interazioni riportate per gli adulti possano verificarsi anche nella popolazione pediatrica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza di questo medicinale durante la gravidanza umana non è stata stabilita nel corso di studi clinici controllati e pertanto, questo medicinale deve essere somministrato solo con cautela a donne in gravidanza. È stato dimostrato che i prodotti a base di IVIg attraversano la placenta, in modo maggiore durante il terzo trimestre. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non si prevedono effetti dannosi sull’andamento della gravidanza, sul feto o sul neonato. Allattamento La sicurezza di questo medicinale durante la gravidanza umana non è stata stabilita nel corso di studi clinici controllati e pertanto questo medicinale deve essere somministrato solo con cautela in donne che allattano al seno. Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno. Non si prevedono effetti negativi sui neonati/lattanti allattati al seno. Fertilità L’esperienza clinica con le immunoglobuline indica che non si prevedono effetti dannosi sulla fertilità.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Yimmugo altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che presentano reazioni avverse durante il trattamento devono attendere che queste si siano risolte prima di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse causate dall’immunoglobulina umana normale (in ordine di frequenza decrescente) comprendono (vedere anche paragrafo 4.4): • brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e dolore lombare moderato • reazioni emolitiche reversibili, in particolare nei pazienti con gruppo sanguigno A, B e AB e (raramente) anemia emolitica richiedente trasfusioni • (raramente) diminuzione improvvisa della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità alla somministrazione precedente • (raramente) reazioni cutanee transitorie (compreso il lupus eritematoso cutaneo - frequenza non nota) • (molto raramente) reazioni tromboemboliche quali infarto miocardico, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda • casi di meningite asettica reversibile • casi di aumento dei livelli sierici di creatinina e/o insufficienza renale acuta • casi di lesione polmonare acuta correlata alla trasfusione (TRALI) Per le informazioni di sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse La tabella riportata di seguito è basata sulla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e livello di termine preferito). Le frequenze sono state valutate in base alla convenzione seguente: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1 000, < 1/100); raro ( 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Frequenza delle reazioni avverse al farmaco (adverse drug reactions, ADR) negli studi clinici condotti con Yimmugo per le indicazioni PID e ITP (Le frequenze sono calcolate per pazienti trattati (n = 101) e per infusioni somministrate (n = 1 038), rispettivamente.)

MedDRA Classificazione per sistemi e organi (system organ class, SOC) Reazione avversa (Termine preferito MedDRA (preferred term, PT)) Frequenza per pazienti (n = 101) Frequenza per infusioni (n = 1 038) Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Comune Capogiro Comune Non comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Comune Non comune Brividi Comune Non comune Piressia Comune Non comune Patologie gastrointestinali Nausea Comune Non comune Dolore addominale superiore Comune Non comune Dolore orale Comune Non comune Esami diagnostici Aumento della pressione sanguigna Comune Non comune Test di Coombs positivo/ Test di Coombs diretto positivo Comune Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazione cutanea Comune Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale Comune Non comune Dolore agli arti Comune Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Comune Non comune Dolore orofaringeo Comune Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Comune Non comune Emolisi (intravascolare) Comune Non comune Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Comune Non comune Tinnito Comune Non comune Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Comune Non comune Disturbi psichiatrici Stato confusionale Comune Non comune Patologie vascolari Vampate Comune Non comune Le reazioni avverse segnalate con Yimmugo rientrano nel profilo atteso per le immunoglobuline umane normali. Popolazione pediatrica Si prevede che la frequenza, il tipo e l’entità delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica non differiscano da quanto osservato negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avvers

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4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può portare a un sovraccarico di liquidi e a iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, tra cui i lattanti e i bambini nella prima infanzia, i pazienti anziani o i pazienti con compromissione cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline, umane normali, per somministrazione intravascolare, codice ATC: J06BA02 L’immunoglobulina umana normale contiene prevalentemente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi diretti contro agenti infettivi. L’immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale e viene solitamente prodotta da pool plasmatici di almeno 1 000 donatori. La distribuzione delle sottoclassi di immunoglobulina G è strettamente proporzionale a quella del plasma umano nativo. Dosi adeguate del medicinale possono riportare nella norma i livelli anormalmente bassi di immunoglobulina G. Il meccanismo d’azione nelle indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è stato del tutto chiarito, ma comprende effetti di immunomodulazione. Efficacia e sicurezza clinica PID L’efficacia, la sicurezza clinica e le proprietà farmacocinetiche di Yimmugo come terapia sostitutiva in pazienti con PID sono state esaminate in uno studio in aperto, prospettico, multicentrico, multinazionale, condotto in 67 soggetti (tra cui 12 bambini e 6 adolescenti). I partecipanti hanno ricevuto una dose compresa tra 200 mg e 800 mg per kg di peso corporeo (p.c.) ogni 3 o 4 settimane, per un periodo di trattamento di circa 12 mesi. La dose iniziale e l’intervallo di dosaggio erano coerenti con il trattamento con IVIg effettuato prima dello studio. L’endpoint di efficacia primario era il numero di infezioni batteriche gravi per soggetto per anno. Le variabili di efficacia secondarie comprendevano la comparsa di qualsiasi infezione di qualsiasi tipo o gravità, il tempo per la risoluzione delle infezioni, l’uso di antibiotici, il numero di giorni lavorativi/di scuola persi, il numero e i giorni di ricovero in ospedale e il numero degli episodi di febbre. Un soggetto adulto ha manifestato un evento classificato come infezione batterica grave (serious bacterial infection, SBI) acuta, che ha portato a un tasso di SBI non aggiustato di 0,01 per anno-soggetto. Gli endpoint di efficacia secondari hanno confermato l’efficacia nei soggetti con PID in tutti i gruppi di età esaminati. I livelli minimi medi e mediani totali di IgG sono rimasti quasi costanti per l’intera durata dello studio in entrambi i gruppi di trattamento e si sono mantenuti ben al di sopra del livello minimo target di 5-6 g/l. Durante lo studio non si sono osservati EA fatali. Due eventi avversi seri (SAE) emergenti con il trattamento in soggetti adulti sono stati valutati come associati a Yimmugo (reazione anafilattica, peggioramento della neutropenia). Gli eventi avversi (EA) più frequenti correlati all’infusione sono stati cefalea (13,4%) e affaticamento (4,5%). Nessun EA non correlato all’infusione è stato valutato come associato al medicinale dello studio. ITP L’efficacia e la sicurezza di Yimmugo sono state esaminate in uno studio in aperto, prospettico, randomizzato, multicentrico, multinazionale, condotto in 34 soggetti adulti con ITP. I soggetti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Yimmugo a una dose totale di 2 g/kg p.c. somministrata in due dosi giornaliere da 1 g/kg p.c. per 2 giorni consecutivi, oppure 0,4 g/kg p.c. al giorno per 5 giorni consecutivi (cioè una dose totale di 2 g/kg p.c. per ciclo di trattamento). 18 dei 34 soggetti (52,9%) hanno ottenuto una risposta, definita come una conta piastrinica ≥30 × 109 /l e u

11 aumento di almeno 2 volte della conta al basale, confermato in almeno due occasioni distinte a distanza di almeno 7 giorni, e assenza di emorragie. 18 dei 19 soggetti con conta piastrinica al basale <20 × 109 /l hanno ottenuto un aumento della conta piastrinica con valori di almeno 50 x 109 /l entro 7 giorni dalla prima infusione, con una percentuale di risposta del 94,7%. Inoltre, sono stati valutati la conta piastrinica massima, il tempo per il raggiungimento di una conta piastrinica di almeno 30 x 109 /l, la durata di tale risposta (cioè il numero di giorni in cui la conta piastrinica è rimasta superiore a 30 x 109 /l) e la regressione delle emorragie nei soggetti con emorragie al basale. Non si sono osservate differenze clinicamente rilevanti tra i gruppi trattati per 2 giorni e per 5 giorni. Dopo la somministrazione di Yimmugo, la conta piastrinica media ha mostrato, nel tempo, un andamento tipico del trattamento con IVIg (cioè aumento continuo dal basale fino al giorno 8, seguito da una diminuzione). Durante lo studio non si sono verificati EA fatali né EA gravi correlati al trattamento. Le ADR non gravi più frequenti sono state cefalea ed emolisi (intravascolare), entrambe con una frequenza del 14,7%, pari a 5 soggetti ciascuna. La ADR più frequente correlata all’infusione è stata la cefalea (14,7% di tutti i soggetti). ADR non correlate all’infusione si sono manifestate nel 14,7% dei soggetti: emolisi (8,8%), emolisi intravascolare (2,9%) e test di Coombs positivo (2,9%). Popolazione pediatrica Il profilo beneficio-rischio complessivo di Yimmugo nei soggetti con PID è risultato favorevole in tutti i gruppi di età studiati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’immunoglobulina umana normale è immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo somministrazione endovenosa. Distribuzione Si distribuisce in maniera relativamente rapida tra il plasma e il liquido extravascolare, e l’equilibrio tra i compartimenti intraed extravascolare viene raggiunto dopo circa 3-5 giorni. Eliminazione L’emivita può variare da paziente a paziente. I parametri farmacocinetici di Yimmugo sono stati determinati in uno studio clinico in 55 pazienti con PID. In questo studio, l’emivita media è stata di 24,2-31,1 giorni, in base al regime terapeutico (vedere tabella seguente). Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. Parametri farmacocinetici di Yimmugo in pazienti con PID Somministrazione Q3W Somministrazione Q4W n Media (DS) Media g (CV [%]) n Media (DS) Media g (CV [%]) Cmax (g/l) 10 30,0 (7,65) 29,1 (27,6) 45 26,5 (6,08) 25,9 (22,4) tmax (giorno)* 10 0,22 (0,06 – 0,28) 45 0,20 (0,06 – 7,03) AUCtau (giorno × g/l) 10 374,3 (110,69) 358,8 (32,0) 42 398,5 (99,27) 388,0 (23,2) t1/2 (giorno) 7 24,2 (5,899) N/D 25 31,1 (12,899) N/D *Per tmax sono riportati i valori mediani (minimo – massimo). Abbreviazioni: AUCtau = area sotto la curva concentrazione-tempo, calcolata dall’inizio alla fine dell’intervallo di somministrazione; Cmax = concentrazione sierica massima; CV = coefficiente di variazione; Media g = media geometrica; N = numero totale di soggetti; n = numero di soggetti con dati; N/D = non determinato; Q3W = (regime di) 3 settimane; Q4W = (regime di) 4 settimane; DS = deviazione standard; t1/2 = emivita di eliminazione terminale; tmax = tempo alla concentrazione sierica massima Popolazione pediatrica Non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici tra i pazienti adulti e pediatrici con PID inclusi nello studio.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le immunoglobuline sono elementi costituitivi normali dell’organismo umano. A causa dell’induzione e dell’interferenza con gli anticorpi, non si possono effettuare studi di tossicità a dosi ripetute e tossicità embriofetale. Gli effetti del prodotto sul sistema immunitario del neonato non sono stati studiati. Poiché dall’esperienza clinica non sono emersi indizi di effetti oncogeni e mutageni delle immunoglobuline, non si ritiene necessario effettuare studi sperimentali, in particolare su specie eterologhe. Nel ratto è stato condotto uno studio di tossicità a dose singola, comprendente endpoint di farmacologia di sicurezza. Alle condizioni esaminate in questo studio, la somministrazione di Yimmugo come singola infusione endovenosa non è stata associata ad alcun evento avverso.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicina, polisorbato 80 (E 433), acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o con altri prodotti a base di IVIg.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Durante il periodo di validità, il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25°C) per un singolo periodo non superiore a 12 mesi. Una volta prelevato dal frigorifero, il medicinale non deve essere riposto in frigorifero. Annotare la data di inizio della conservazione a temperatura ambiente sulla scatola del prodotto. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo la prima apertura, si raccomanda l’uso immediato.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per la conservazione a temperatura ambiente, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini in vetro incolore (vetro di tipo II) chiusi con un tappo in gomma bromobutilica e sigillati con una capsula di chiusura a strappo in alluminio-plastica. Confezione da 1 flaconcino con 50 ml, 100 ml o 200 ml di soluzione. Confezione da 3 flaconcini con 100 ml o 200 ml di soluzione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Portare il prodotto a temperatura ambiente o a temperatura corporea prima dell’uso. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente e da incolore a colore giallo pallido. Non utilizzare le soluzioni torbide o contenenti depositi. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Biotest Pharma GmbH Landsteinerstrasse 5 63303 Dreieich Germania Tel.: (49) 6103 801 0 Fax: (49) 6103 801 150 Email: [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051243018 – “100 mg/ml Soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 50 ml 051243020 – “100 mg/ml Soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 100 ml 051243032 – “100 mg/ml Soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 200 ml 051243044 – “100 mg/ml Soluzione per infusione” 3 flaconcini in vetro da 100 ml 051243057 – “100 mg/ml Soluzione per infusione” 3 flaconcini in vetro da 200 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07.11.2024

10. Data di revisione del testo