LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 100 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 100 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 50 mg/12,5 mg Ogni compressa contiene 50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide (HCTZ) come principi attivi. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 111 mg di lattosio monoidrato. Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 100 mg/12,5 mg Ogni compressa contiene 100 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide (HCTZ) come principi attivi. Eccipienticon effetti noti: Ogni compressa contiene 222 mg di lattosio monoidrato. Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 100 mg/25 mg Ogni compressa contiene 100 mg di losartan potassico e 25 mg di idroclorotiazide (HCTZ) come principi attivi. Eccipienticon effetti noti: Ogni compressa contiene 222 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 50 mg/12,5 mg Compresse di colore giallo, di forma ovale, dai bordi smussati, biconvesse, rivestite con film, con impresso ‘E’ su un lato e ‘48’ sull’altro lato. Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 100 mg/12,5 mg Compresse bianche, di forma ovale, dai bordi smussati, biconvesse, rivestite con film, con impresso ‘F’ su un lato e ‘74’ sull’altro lato. Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 100 mg/25 mg Compresse di colore giallo, di forma ovale, dai bordi smussati, biconvesse, rivestite con film, con impresso ‘E’ su un lato e ‘49’ sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con losartan o idroclorotiazide da soli.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Ipertensione Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo non è usato come terapia iniziale, ma in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con losartan potassico o con idroclorotiazide da soli. È raccomandata la titolazione del dosaggio con i singoli principi attivi (losartan e idroclorotiazide). Quando ritenuto appropriato dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione un cambiamento diretto dalla monoterapia all’associazione fissa nei pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). La dose abituale di mantenimento di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo è di una compressa da 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/ idroclorotiazide 12,5 mg) una volta al giorno. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente a Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 50 mg/12,5 mg, la dose può essere aumentato ad una compressa di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/idroclorotiazide 25 mg) una volta al giorno. La dose massima è di una compressa di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 100 mg/25 mg una volta al giorno. In generale, l’effetto antiipertensivo si ottiene entro tre-quattro settimane dall’inizio della terapia. È disponibile Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo 100/12,5 (losartan 100 mg/idroclorotiazide 12,5 mg) per i pazienti titolati a 100 mg di Losartan potassico che richiedono un ulteriore controllo della pressione sanguigna. Uso in pazienti con compromissione della funzione renale e pazienti emodializzati Non è necessario un aggiustamento del dosaggio iniziale in pazienti con compromissione moderata della funzione renale (cioè clearance della creatinina 30-50 ml/min). Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo compresse non è raccomandato nei pazienti in emodialisi. Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo compresse non deve essere usato in pazienti con compromissione grave della funzione renale (cioè clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare La deplezione di volume e/o di sodio deve essere corretta prima della somministrazione di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo compresse. Uso in pazienti con compromissione della funzione epatica Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione epatica (vedere paragrafo 4.3). Uso negli anziani Solitamente non è necessario un aggiustamento del dosaggio negli anziani. Uso nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni di età)

Non c’è esperienza nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo non deve essere somministrato a bambini e adolescenti. Modo di somministrazione Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo può essere somministrato con altri agenti antiipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Le compresse di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo devono essere ingerite con un bicchiere di acqua. Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo può essere somministrato durante o lontano dai pasti.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità a losartan, alle sostanze sulfonamide-derivati (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Ipokalemia o ipercalcemia resistenti alla terapia • Grave compromissione epatica; colestasi e disturbi biliari ostruttivi • Iponatremia refrattaria • Iperuricemia sintomatica/gotta • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) • Grave compromissione renale (cioè clearance della creatinina <30 ml/min) • Anuria • L’uso concomitante di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo con medicinali contenenti alisken è cointroindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min 1.7m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Losartan Angioedema I pazienti con un’anamnesi di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola e/o della lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Ipotensione e deplezione del volume intravascolare Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, in pazienti volume e/o sodio-depleti da forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo compresse (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Squilibri elettrolitici Gli squilibri elettrolitici si verificano comunemente in pazienti con compromissione della funzione renale, con o senza diabete, e devono essere tenuti in considerazione. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di potassio e i valori della clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati; soprattutto devono essere attentamente monitorati i pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina tra 30-50 ml/min. Non è raccomandato l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con losartan/idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione della funzione epatica In base a dati di farmacocinetica che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di compromissione epatica da lieve a moderata. Non c’è esperienza terapeutica con losartan in pazienti con compromissione epatica grave. Pertanto, Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione della funzione renale Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati segnalati cambiamenti della funzione renale, inclusa l’insufficienza renale (in particolare, in pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, quali quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente). Come per altri farmaci che hanno effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati segnalati anche aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia. Losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico. Trapianto renale Non c’è esperienza in pazienti con recente trapianto renale. Iperaldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l’uso delle compresse di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo. Patologia cardiaca coronarica e patologia cerebrovascolare Come con altri agenti antipertensivi, un abbassamento eccessivo della pressione sanguigna in pazienti con patologia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può provocare infarto del miocardio o ictus. Insufficienza cardiaca In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale, c’è - come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina - un rischio di grave ipotensione arteriosa, e compromissione renale (spesso acuta). Stenosi della valvola mitralica e aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, particolare cautela è indicata in pazienti che soffrono di stenosi aortica o mitralica, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Differenze etniche Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell’abbassare la pressione sanguigna in persone di razza nera che in quelle di razza non-nera, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione ipertesa nera. Gravidanz

La terapia con Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Idroclorotiazide Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico Come con tutte le terapie antiipertensive, può verificarsi ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. Si devono osservare i pazienti per la comparsa di segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, come ad esempio deplezione del volume, iponatremia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia, o ipokalemia che può verificarsi nel corso di diarrea o vomito intercorrenti. In questi pazienti deve essere effettuata la determinazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Iponatremia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi quando il clima è caldo. Effetti metabolici ed endocrini La terapia con tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, inclusa l’insulina (vedere paragrafo 4.5). Diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidi. I tiazidi possono diminuire l’escrezione di calcio urinario e possono causare un aumento lieve ed intermittente del calcio sierico. Un’ipercalcemia marcata può evidenziare un iperparatiroidismo latente. I tiazidi devono essere interrotti prima di effettuare test della funzione paratiroidea. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati con la terapia diuretica tiazidica. La terapia tiazidica può causare iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Poiché il losartan diminuisce l’acido urico, losartan in associazione con idroclorotiazide attenua l’iperuricemia indotta da diuretici. Compromissione della funzione epatic

I tiazidi devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica o epatopatia progressiva, in quanto possono causare colestasi intraepatica e poiché alterazioni minori dell’equilibrio idroelettrolitico possono causare un coma epatico. Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Altri Nei pazienti trattati con tiazidi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità con o senza un’anamnesi di allergia o asma bronchiale. Con l’uso di tiazidi è stato segnalato aggravamento o attivazione di lupus sistemico eritematoso. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale (vedere paragrafo 6.1).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Losartan È stato segnalato che la rifampicina e il fluconazolo riducono i livelli di metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate. Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, possono portare ad un aumento del potassio sierico. La somministrazione concomitante non è consigliata. Come con altri medicinali che agiscono sull’escrezione di sodio, l’escrezione di litio può essere ridotta.

Pertanto, i livelli sierici di litio devono essere attentamente monitorati se i sali di litio devono essere somministrati insieme agli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioè inibitori selettivi della Cox-2, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie) e FANS non selettivi, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II o diuretici e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico, soprattutto in pazienti con ridotta funzione renale pre-esistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia di associazione, ed in seguito periodicamente. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II può dare luogo ad un ulteriore deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono di solito reversibili. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di aventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Altre sostanze che inducono ipotensione come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostine: l’uso concomitante con questi farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come effetto indesiderato o principale, può aumentare il rischio di ipotensione. Idroclorotiazide Se somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Farmaci antidiabetici (per via orale ed insulina) Il trattamento con un tiazide può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale connessa all’idroclorotiazide. Altri farmaci antiipertensivi Effetto additivo. Resine colestiramina e colestipolo La presenza di resine a scambio anionico interferisce con l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Singole dosi delle resine colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% ed al 43%, rispettivamente.

Corticosteroidi, ACTH Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare ipokaliemia. Amine pressorie (ad es. adrenalina) Possibile diminuizione della risposta alle amine pressorie ma non abbastanza da precluderne l’uso. Miorilassanti, non depolarizzanti (ad es. tubocurarina) Possibile aumento della risposta ai miorilassanti. Litio I diuretici riducono la clearance renale del litio e aggiungono un rischio alto di tossicità da litio; l’uso concomitante non è raccomandato. Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici poiché l’idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico sierico. Può essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperidene) Aumento della biodisponibilità ai diuretici simil tiazidici attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Agenti citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato) I tiazidi possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore. Salicilati In caso di alti dosaggi di salicilati, l’idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. Metildopa Sono stati segnalati casi isolati di anemia emolitica con l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze del genere della gotta. Glicosidi digitalici L’ipokalemia o l’ipomagnesemia indotta dai tiazidi possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale. Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico Un monitoraggio periodico del potassio sierico e dell’ECG è raccomandato quando Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo è somministrato con medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico (ad es. glicosidi digitalicie antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsione di punta (tachicardia ventricolare) (inclusi alcuni antiaritmici), essendo l’ipokaliemia un fattore predisponente alla torsione di punta (tachicardia ventricolare):

• Antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide). • Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide). • Alcuni antipsicotici (ad es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo). • Altri (ad es. bepridil, cisapride, difemanil, ertiromicina IV, alofantrin, mizolastin, pentamidina, terfenadina, vincamina IV). Sali di calcio I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio sierico a causa di una diminuzione dell’escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, i livelli di calcio sierico devono essere monitorati ed il dosaggio di calcio aggiustato di conseguenza. Interazioni con i test di laboratorio A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con i test per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4). Carbamazepina Rischio di iponatriemia sintomatica. È necessario il monitoraggio clinico e biologico. Mezzi di contrasto iodati In caso di disidratazione indotta da diuretici, c’è un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di prodotto iodato. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione. Amfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ACTH o lassativi stimolanti o glicirrizina (presente nella liquirizia) L’idroclorotiazide può aumentare lo squilibrio elettrolitico, soprattutto ipokaliemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA): L’uso degli AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.4) L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Pur in assenza di dati epidemiologici controllati sul rischio con gli inibitori del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), rischi simili possono esistere per questa classe di farmaci. Le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ARB non sia considerata essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa. È noto che nella donna, l’esposizione ad una terapia di AIIRA durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Nel caso in cui si verifica una esposizione ad AIIRA a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto AIIRA devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedi anche i paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide: L’esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, in particolare durante il primo trimestre. Gli studi su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. Sulla base del meccanismo di azione farmacologica di idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo mese può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali quali ittero, disturbi dell’equilibro elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usato per l’edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di ridotto volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza un effetto benefico sul corso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, eccetto in rare situazioni nelle quali non può essere utilizzato alcun trattamento alternativo. Allattamento Losartan: Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA): Dal momento che non sono disponibili informazioni sull’uso di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo durante l’allattamento, l’uso di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato prematuro. Idroclorotiazide: L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici a dosi elevate che causano intensa diuresi possono inibire la produzione di latte. L’uso di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo durante l’allattamento non è raccomandato. Se Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo viene utilizzato durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute più basse possibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, deve essere tenuto in considerazione il fatto che si possono occasionalmente verificare capogiri o sonnolenza quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante la terapia antiipertensiva, in particolare all’inizio del trattamento o con l’aumento del dosaggio.

4.8 Effetti indesiderati

Dove appropriato le reazioni avverse di seguito sono classificate per sistemi e organi, e la frequenza secondo le seguenti convenzioni: Molto comune: ≥ 1/10 Comune: ≥ 1/100, < 1/10 Non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100

Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro: < 1/10.000 Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Negli studi clinici condotti con losartan potassico e idroclorotiazide, non sono state osservate reazioni avverse specifiche per questa associazione di farmaci. Le reazioni avverse sono state limitate a quelle osservate in precedenza con losartan potassico e/o idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati sull’ipertensione essenziale, il capogiro è stato l’unica reazione avversa segnalata come correlata al farmaco, che si è verificata con un’incidenza più elevata di quella osservata con placebo nell’1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide. Oltre a questi effetti, le seguenti ulteriori indesiderate reazioni avverse sono state segnalate dopo l’introduzione del prodotto sul mercato: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie epatobiliari Epatite rara Esami diagnostici Iperkaliemia, aumento delle ALT rara Le reazioni avverse osservate con uno dei singoli componenti e che possono essere potenziali reazioni avverse di losartan potassico/idroclorotiazide sono le seguenti: Losartan Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate per il losartan negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia, porpora di Henoch-Schönlein, ecchimosi, emolisi, Non comune Trombocitopenia Not nota Patologie cardiache Ipotensione, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco atrioventricolare di grado II, eventi cerebrovascolari, infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazioni atriali, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare) Non comune Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini, tinnito Non comune Patologie dell’occhio Visione annebbiata, bruciore/dolore puntorio nell’occhio, congiuntivite, diminuzione dell’acuità visiva Non comune Patologie gastrointestinali Dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia Comun

Costipazione, dolore dentale, bocca secca, flatulenza, gastrite, vomito, stitichezza Non comune Pancreatite Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento, dolore al torace Comune Edema facciale, edema, febbre Non comune Sintomi simil-influenzali, malessere Non nota Patologie epatobiliari Anormalità della funzione epatica Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità: reazioni anafilattiche, angioedema che comprende gonfiore della laringe e della glottide che causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe, e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti l’angioedema si era già verificato in passato con la somministrazione di altri medicinali, compresi gli ACE-inibitori Raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, gotta Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia Comune Dolore alle braccia, tumefazione articolare, dolore al ginocchio, dolore muscoloscheletrico, dolore alle spalle, rigidità, artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza muscolare Non comune Rabdomiolisi Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiro Comune Nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope Non comune Disgeusia Non nota Disturbi psichiatrici Insonnia Comune Ansia, disturbo ansioso, disturbo di panico, confusione, depressione, sogni anormali, disturbi del sonno, sonnolenza, compromissione della memoria Non comune Patologie renali ed urinarie Insufficienza renale, danno renale Comune Nicturia, pollachiuria, infezione del tratto urinario Non comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Diminuzione della libido, disfunzione erettile/impotenza Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse, infezioni del tratto respiratorio superiore, congestione nasale, sinusite, disturbi sinusali Comune Disturbo faringeo, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione respiratoria Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, dermatite, cute secca, eritema, arrossamento, fotosensibilità, prurito, Non comun

eruzione cutanea, orticaria, sudore Patologie vascolari Vasculite Non comune Effetti ortostatici legati alla dose Non nota Esami diagnostici Iperkaliemia, lieve riduzione dell’ematocrito e dell’emoglobina, ipoglicemia Comune Lieve aumento dei livelli di urea e creatinina sierica Non comune Aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina Molto rara Iponatremia Non nota Idroclorotiazide Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia Non comune Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche Raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia, iponatriemia Non comune Disturbi psichiatrici Insonnia Non comune Patologie del sistema nervoso Cefalalgia Comune Patologie dell’occhio Visione annebbiata transitoria, xantopsia Non comune Patologie vascolari Angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea) Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Distress respiratorio inclusa polmonite e edema polmonare Non comune Patologie gastrointestinali Sialoadenite, spasmi, irritazione allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, costipazione Non comune Patologie epatobiliari Ittero (colestasi intraepatica), pancreatite Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica Non comune Lupus eritematoso cutaneo Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari Non comune Patologie renali ed urinarie Glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale, insufficienza renale Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre, capogiro Non comun

Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo deve essere interrotta ed il paziente posto sotto stretta osservazione. Misure suggerite includono induzione dell’emesi in caso di ingestione recente e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico, del coma epatico e dell’ipotensione tramite procedure validate. Losartan Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Le manifestazioni più probabili del sovradosaggio sono l’ipotensione e la tachicardia; può verificarsi bradicardia da stimolazione parasimpatica (vagale). Se si dovesse verificare ipotensione sintomatica, istituire il trattamento di supporto. Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi per emodialisi. Idroclorotiazide I segni e i sintomi più comuni osservati sono quelli causati dalla deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione, conseguenza di diuresi eccessiva. In presenza di terapia con digitale, l’ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache. Non è stato accertato in che misura l’idroclorotiazide viene rimossa dall’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II e diuretici, Codice ATC: C09DA01 Losartan-Idroclorotiazide Meccanismo d’azion

I principi attivi di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo hanno mostrato di avere un effetto additivo sulla riduzione della pressione sanguigna, riducendo la pressione sanguigna in misura maggiore dei singoli principi attivi da soli. Questo effetto è ritenuto essere il risultato dell’azione complementare di entrambi i principi attivi. Inoltre, come risultato del suo effetto diuretico, l’idroclorotiazide aumenta l’attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, diminuisce il potassio sierico e aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione di losartan blocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II e attraverso l’inibizione di aldosterone può tendere ad attenuare la perdita di potassio associata al diuretico. Losartan ha mostrato di possedere un lieve e transitorio effetto uricosurico. L’idroclorotiazide è stato dimostrato causare aumenti modesti dell’acido urico; l’associazione di losartan e idroclorotiazide tende ad attenuare l’iperuricemia indotta dal diuretico. L’effetto antiipertensivo di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo è sostenuto per un periodo di 24 ore. In studi clinici di almeno un anno di durata, l’effetto antiipertensivo è stato mantenuto con la terapia continuata. Nonostante la diminuzione significativa di pressione sanguigna, la somministrazione di Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. Negli studi clinici, dopo 12 settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg, la pressione diastolica di valle in posizione seduta è stata ridotta in media fino a 13,2 mmHg. Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo è efficace nel ridurre la pressione sanguigna in uomini e donne, in pazienti di razza nera e non, nei più giovani (< 65 anni) e nei più anziani (≥ 65 anni), ed è efficace in tutti i gradi di ipertensione. Losartan Losartan è un antagonista recettoriale dell’angiotensina II (tipo AT1) di sintesi per via orale. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l’ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. Inoltre, l’angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo, sia il losartan che il suo metabolita farmacologicamente attivo acido carbossilico E-3174 bloccano ogni azione fisiologicamente rilevante dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di sintesi. Il losartan non ha effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non si verifica un aumento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione di losartan, la rimozione del feeback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell’attività reninica del plasma (ARP). Un aumento dell’ARP dà luogo ad un aumento dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, vengono mantenute l’attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazion

dell’aldosterone plasmatico, indicando un blocco efficace dei recettori dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione di losartan, i valori dell’ARP e dell’angio-tensina II tornano al basale entro tre giorni. Sia losartan che il suo metabolita attivo principale hanno un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di losartan. In uno studio disegnato specificamente per valutare l’incidenza di tosse in pazienti trattati con losartan rispetto a pazienti trattati con ACE inibitori, l’incidenza di tosse riportata nei pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide è risultata simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con un ACE inibitore. Inoltre, in un’analisi combinata di 16 studi clinici in doppio cieco su 4131 pazienti, l’incidenza di tosse segnalata spontaneamente in pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella di pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), laddove l’incidenza con ACE inibitori è stata dell’8,8%. In pazienti non diabetici ipertesi con proteinuria, la somministrazione di losartan potassico ha ridotto significativamente la proteinuria, l’escrezione frazionata di albumina e IgG. Losartan mantiene il tasso di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Generalmente il losartan causa una diminuzione nell’acido urico sierico (di solito <0,4 mg/dl) che è persistente nella terapia cronica. Losartan non ha effetti sui riflessi autonomi e non ha effetti sostanziali sulla norepinefrina plasmatica. In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosaggi di losartan 25 mg e 50 mg hanno dato luogo a effetti emodinamici e neuroormonali positivi, caratterizzati da un aumento dell’indice cardiaco e da diminuzioni nella pressione capillare polmonare, della resistenza sistemica vascolare, della pressione arteriosa media sistemica e della frequenza cardiaca e da una riduzione dei livelli circolanti rispettivamente dell’aldosterone e della noradrenalina. Il verificarsi di ipotensione è risultato essere correlato alla dose in questi pazienti con insufficienza cardiaca. Studi sull’ipertensione Negli studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera di losartan a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione sanguigna 24 ore dopo la dose rispetto a 5 - 6 ore dopo la dose ha mostrato una riduzione della pressione sanguigna nell’arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione sanguigna alla fine dell’intervallo di dosaggio è risultata pari al 70 - 80% dell’effetto osservato nelle 5 - 6 ore dopo la dose. L’interruzione di losartan nei pazienti ipertesi non ha dato luogo ad un aumento brusco della pressione sanguigna (effetto rimbalzo). Nonostante il marcato decremento della pressione sanguigna, il losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca. Il losartan ha uguale efficacia in uomini e donne, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani. Studio LIF

Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere losartan 50mg in monosomministrazione giornaliera o atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg), è stato aggiunto prima idroclortiazide (12,5 mg) e, se necessario, il dosaggio di losartan o di atenololo è stato successivamente portato a 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Altri farmaci antipertensivi, ad eccezione degli ACE inibitori, antagonisti dell’Angiotensina II o betabloccanti venivano aggiunti, se necessario, per raggiungere l’obiettivo pressorio. La durata media del follow up è stata di 4,8 anni. L’endpoint primario era un composito di morbilità e mortalità cardiovascolare come misura della riduzione dell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione sanguigna è stata diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95 % 0,77-0,98) rispetto ad atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente ad una riduzione del rischio di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHROND è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio disegnato a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotension

disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici non è del tutto noto. I tiazidi agiscono sul meccanismo di riassorbimento degli elettroliti del tubulo renale distale, aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità all’incirca uguali. L’azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività reninica plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento di potassio nelle urine e perdita di bicarbonato, e diminuzione di potassio sierico. Il legame reninaaldosterone è mediato dall’angiotensina II e pertanto la somministrazione concomitante di un antagonista del recettore dell’angiotensina II tende a far regredire la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Dopo l’assunzione orale, la diuresi inizia entro 2 ore, il picco viene raggiunto in circa 4 ore e dura circa da 6 a 12 ore, e l’effetto antiipertensivo persiste fino a 24 ore. Cancro cutaneo non melanoma Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato associato ad un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Losartan In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono la concentrazione al picco media in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non ci sono effetti clinici significativisul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è somministrato con un pasto standard. Distribuzione Losarta

Sia losartan che il suo metabolita attivo si legano per ≥99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi nei ratti indicano un passaggio di losartan attraverso la barriera emato-encefalica scarso, se non nullo. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non la barriera emato-encefalica e viene escreta nel latte materno. Biotrasformazione Losartan Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l’1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi, inclusi due metaboliti principali formati dall’idrossilazione della catena laterale butilica ed un metabolita minore, un N-2 tetrazolo glucuronide. Eliminazione Losartan Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono di circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. La clearance renale di losartan e del suo metabolita attivo è circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% della dose viene escreta nelle urine in forma di metabolita attivo. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo hanno un andamento lineare con dosaggi orali di losartan potassico fino a 200 mg. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un’emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo. Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell’uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide non viene metabolizzata ma è eliminata rapidamente dal rene. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, l’emivita plasmatica è stata vista variare tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61 percento della dose orale viene eliminata immodificata nelle urine entro 24 ore. Caratteristiche dei pazienti Losartan-Idroclorotiazid

Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e l’assorbimento di idroclorotiazide osservate negli anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelli osservati negli ipertesi giovani. Losartan Nei pazienti con cirrosi alcolica da lieve a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo, a seguito di somministrazione orale, sono risultati rispettivamente di 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi. Studi di farmacocinetica hanno mostrato che l’AUC di losartan nei soggetti maschi sani giapponesi e non giapponesi non è differente. Tuttavia, l’AUC del metabolita acido carbossilico (E-3174) sembra essere differente tra i due gruppi, con un’esposizione di circa 1,5 volte più alta nei soggetti giapponesi rispetto ai soggetti non giapponesi. Non è noto il significato clinico di questi risultati. Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale carcinogenico. Il potenziale tossico dell’associazione di losartan/idroclorotiazide è stato valutato in studi di tossicità cronica fino a sei mesi di durata in ratti e cani dopo somministrazione orale, e gli effetti osservati in questi studi con l’associazione sono stati provocati principalmente dal losartan. La somministrazione dell’associazione losartan/idroclorotiazide ha indotto una diminuzione nei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito) un aumento di N-urea nel siero, una diminuzione del peso del cuore (senza un correlato istologico) e modifiche gastrointestinali (lesioni della membrana mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Non c’è stata evidenza di teratogenicità in ratti o conigli trattati con l’associazione di losartan/idroclorotiazide. Tossicità fetale in ratti, come evidenziato da un lieve aumento di coste soprannumerarie nella generazione F1, è stata osservata quando le femmine venivano trattate prima e durante la gestazione. Come osservato negli studi con losartan da solo, gli effetti avversi fetali e neonatali, inclusi tossicità renale e morte fetale, si sono verificati quando le ratte gravide erano state trattate con l’associazione di losartan/idroclorotiazide durante la fase tardiva della gestazione e/o l’allattamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Amido di mais pregelatinizzato Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa:

Idrossipropilcellulosa (E463) Ipromellosa 6cP (E464) Titanio diossido (E171) Lacca di alluminio giallo chinolina (E104) [solo nelle compresse da 50 mg/12,5 mg e 100 mg/25 mg]

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Losartan e Idroclorotiazide Aurobindo è disponibile in confezioni in blister in PVC/PE/PVDC-foglio di alluminio e in confezioni in flaconi in HDPE. Confezioni: Confezione in blister: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 280 e 500 compresse rivestite con film. Flacone: 14, 30 e 500 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. via San Giuseppe, 102 21047 - Saronno (VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

041392010 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister vc/aclar/al 041392022 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister vc/aclar/al 041392034 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister vc/aclar/al 041392046 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister vc/aclar/al 041392059 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister pvc/aclar/al 041392061 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister vc/aclar/a

041392073 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister pvc/aclar/al 041392085 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister pvc/aclar/al 041392097 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister vc/aclar/al 041392109 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 280 compresse in blister vc/aclar/al 041392111 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 500 compresse in blister vc/aclar/al 041392123 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 14 compresse in blister vc/aclar/al 041392135 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 28 compresse in blister vc/aclar/al 041392147 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 30 compresse in blister vc/aclar/al 041392150 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 50 compresse in blister vc/aclar/al 041392162 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 56 compresse in blister vc/aclar/al 041392174 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 60 compresse in blister vc/aclar/al 041392186 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 90 compresse in blister pvc/aclar/al 041392198 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 98 compresse in blister pvc/aclar/al 041392200 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in blister pvc/aclar/al 041392212 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 280 compresse in blister pvc/aclar/al 041392224 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 500 compresse in blister pvc/aclar/al 041392236 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister pvc/aclar/al 041392248 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister pvc/aclar/al 041392251 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister pvc/aclar/al 041392263 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister pvc/aclar/al 041392275 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister pvc/aclar/al 041392287 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister pvc/aclar/al 041392299 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister pvc/aclar/al 041392301 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister pvc/aclar/al 041392313 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister pvc/aclar/al 041392325 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 280 compresse in blister pvc/aclar/al 041392337 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 500 compresse in blister pvc/aclar/al 041392349 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in flacone HDPE 041392352 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 500 compresse in flacone HDPE 041392364 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 14 compresse in flacone HDPE 041392376 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 500 compresse in flacone HDPE 041392388 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in flacone HDPE 041392390 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 500 compresse in flacone HDPE 041392402 - " 50mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in flacone HDPE 041392414 - " 100mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 30 compresse in flacone HDPE 041392426 - " 100mg/25 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in flacone HDPE

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 09/02/2012 Data del rinnovo più recente: 23/05/2018

10. Data di revisione del testo