LOSARTAN IDROCLOROTIAZIDE MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics 100 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di losartan potassico equivalente a 45.76 mg di losartan e 12,5 mg di idroclorotiazide. Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di losartan potassico equivalente a 91.52 mg di losartan e 25 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 70.31 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 140.61 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rotonde, gialle, rivestite con film. 4 INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti la cui pressione arteriosa non può essere adeguatamente controllata con losartan o idroclorotiazide da soli. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Ipertensione Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics non deve essere usato come terapia iniziale, ma in pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da losartan o idroclorotiazide da soli. Si raccomanda la titolazione della dose con i singoli principi attivi (losartan ed idroclorotiazide).

Quando ritenuto appropriato dal punto di vista clinico, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa, in pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata. La dose abituale di mantenimento di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics è di una compressa di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics 50 mg/12,5 mg al giorno. Nei pazienti che non rispondono adeguatamente ad una compressa di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics 50 mg/12,5 mg, la dose può essere aumentata ad una compressa di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics 100 mg/25 mg. La dose massima è di una compressa di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics 100 mg/25 mg. In genere l’effetto antipertensivo viene ottenuto entro tre o quattro settimane dall’inizio della terapia. Uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale ed in pazienti emodializzati: Non è richiesto un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale moderata (cioè clearance della creatinina 30-50 ml/min). Le compresse di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics non sono raccomandate nei pazienti in emodialisi. Le compresse di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics non devono essere usate in pazienti con grave compromissione renale (cioè con clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3) Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare: La deplezione del volume e/o del sodio devono essere corrette prima della somministrazione di Losartan/Idroclorotiazide compresse. Uso in pazienti con pazienti con compromissione della funzionalità epatica: Losartan/Idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Uso negli Anziani: Di solito non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani. Popolazione pediatrica Uso in bambini ed adolescenti (< 18 anni) Non vi è esperienza in bambini ed adolescenti. Pertanto Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics non deve essere somministrato a bambini ed adolescenti. Modo di somministrazione Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics può essere somministrato con altri agenti antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere deglutito intero con un bicchiere d’acqua. Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics può essere somministrato con o senza cibo. 4.3. Controindicazioni  Ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Ipopotassiemia ed ipercalcemia resistenti al trattamento;  Grave compromissione epatica, colestasi e disturbi ostruttivi biliari;  Iposodiemia refrattaria;  Iperuricemia sintomatica/gotta;  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6);

3  Grave compromissione renale (ad es. clearance della creatinina < 30 ml/min);  Anuria;  L’uso concomitante di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Losartan Angioedema I pazienti con anamnesi di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola, e/o della lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Ipotensione e deplezione del volume vascolare Ipotensione sintomatica può comparire specialmente dopo la prima dose nei pazienti con deplezione del volume e/o del sodio, a causa di un’intensa terapia diuretica, restrizioni dietetiche del sale, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima di somministrare Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics compresse (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Squilibri degli elettroliti Squilibri degli elettroliti sono comuni nei pazienti con compromissione renale, con o senza diabete e devono essere presi in considerazione. Pertanto le concentrazioni plasmatiche del potassio e i valori della clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina tra 30 e 50 ml/min. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio e sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico (es. medicinali contenenti trimetoprim) con losartan/idroclorotiazide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Compromissione della funzione epatica Sulla base dei dati farmacocinetici che dimostrano un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche del losartan in pazienti cirrotici, Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di compromissione epatica da lieve a moderata. Non vi è esperienza terapeutica con losartan in pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione della funzione renale Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state riportate alterazioni della funzione renale (in particolare in pazienti la cui funzione renale è dipendente dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, come quelli con grave insufficienza cardiaca o pregressa disfunzione renale). Come con altri farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati anche aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o dell’arteria in mono-rene; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili dopo l’interruzione della terapia. Il losartan deve essere usato con cautela in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o dell’arteria in mono-rene.

Trapianto renale Non vi è esperienza in pazienti con trapianto recente di rene. Iperaldosteronismo primario In genere i pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono alle terapie antipertensive che agiscono mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto l’uso di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics compresse non è raccomandato. Malattie coronariche e cerebrovascolari: Come con gli altri agenti antipertensivi, un’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con malattie ischemiche cardiovascolari e cerebrovascolari può provocare infarto del miocardio o ictus. Insufficienza cardiaca In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale, vi è, come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, un rischio di grave ipotensione arteriosa e (spesso acuta) compromissione renale. Stenosi delle valvole aortiche e mitraliche, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, una speciale cautela è indicata in pazienti che soffrono di stenosi delle valvole aortiche e mitraliche, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Differenze etniche Come osservato con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina, sono apparentemente meno efficaci nel diminuire la pressione arteriosa nelle persone di razza nera che in quelle di razza non nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione ipertesa di razza nera. Gravidanza La terapia con antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Idroclorotiazid

Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico Come con tutte le terapie antiipertensive, può verificarsi ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. Si devono osservare i pazienti per la comparsa di segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, come ad esempio deplezione del volume, iponatremia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia, o ipokalemia che può verificarsi nel corso di diarrea o vomito intercorrenti. In questi pazienti deve essere effettuata la determinazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Iponatremia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi in acqua calda. Effetti metabolici ed endocrini La terapia con tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento posologico degli agenti antidiabetici, inclusa l’insulina, (vedere paragrafo 4.5). Un diabete mellito latente può rendersi manifesto durante la terapia con tiazidi. Le tiazidi possono diminuire l’escrezione urinaria del calcio e possono causare lievi ed intermittenti aumenti del calcio sierico. Una marcata ipercalcemia può essere una manifestazione di iperparatiroidismo. Le tiazidi devono essere sospese prima di eseguire test per la funzionalità delle paratiroidi. Aumento del colesterolo e dei trigliceridi possono essere associati con la terapia diuretica tiazidica. La terapia tiazidica può precipitare l’iperuricemia e/o la gotta in alcuni pazienti. Poiché il losartan diminuisce l’acido urico, l’associazione di losartan ed idroclorotiazide attenua l’iperuricemia indotta dai diuretici. Compromissione della funzionalità epatica Le tiazidi devono essere usate con cautela in pazienti con alterata funzionalità epatica o con malattie progressive del fegato, poiché possono causare colestasi intraepatica e poiché alterazioni minori dell'equilibrio idroelettrolitico possono precipitare un coma epatico. Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Effusione coroidale I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo.

Generali In pazienti trattati con tiazidi, possono comparire reazioni da ipersensibilità con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale. Esacerbazioni o attivazione del lupus eritematoso sono state riportate con l’uso delle tiazidi. Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Test antidoping L'idroclorotiazide contenuta in questo farmaco potrebbe causare un risultato positivo alle analisi dei test antidoping. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Losartan È stato riportato che la rifampicina ed il fluconazolo riducono i livelli del metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate. Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene, amiloride), supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico (es. medicinali contenenti trimetoprim), può portare ad aumenti del potassio sierico. La co-somministrazione non è consigliata. Come con altri medicinali che influenzano l’escrezione del sodio, può venire ridotta l’escrezione del litio. Pertanto i livelli di litio devono essere attentamente monitorati se i sali di litio devono essere cosomministrati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Quando gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioè inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie e con FANS non selettivi), può comparire un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II o diuretico e FANS, può portare ad un rischio aumentato di peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta ed un aumento del potassio sierico, particolarmente in pazienti con precedente cattiva funzionalità renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia di associazione, ed in seguito periodicamente. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale in trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi dalla ciclossigenasi-2, la co-somministrazione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II può causare un ulteriore deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono di solito reversibili. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettor

7 dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Altre sostanze che inducono ipotensione, come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostina: l’uso concomitante di questi medicinali che abbassano la pressione arteriosa come effetto principale o collaterale, può aumentare il rischio di ipotensione. Idroclorotiazide Quando co-somministrati i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi: Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Medicinali antidiabetici (agenti orali ed insulina) La terapia con tiazidi può influenzare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento della dose degli antidiabetici. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale correlata all’idroclorotiazide. Altri farmaci antipertensivi Effetto additivo. Resine colestiramina e colestipolo La presenza di resine a scambio anionico interferisce con l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Singole dosi delle resine colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% ed al 43%, rispettivamente. Corticosteroidi, ACTH Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare della ipokaliemia. Amine pressorie (ad es. adrenalina) Possibile diminuzione della risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne l’uso. Miorilassanti scheletrici non polarizzanti (ad es. tubocurarina) Possibile aumento della risposta ai miorilassanti. Litio Gli agenti diuretici riducono la clearance renale del litio ed aumentano il rischio di tossicità del litio; l’uso concomitante non è raccomandato. Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone ed allopurinolo) Può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicinali uricosurici, poiché l’idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero. La co-somministrazione di una tiazide può aumentare l’incidenza di reazioni da ipersensibilità all’allopurinolo. Agenti anticolinergici (es. atropina, biperidene)

Aumento della biodisponibilità ai diuretici di tipo tiazidico, con diminuzione della motilità intestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Agenti citotossici (es. ciclofosfamide, metotrexato) Le tiazidi possono ridurre l’escrezione renale di agenti citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressivo. Salicilati In caso di dosi elevate di salicilati, l’idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul SNC. Metildopa Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica con l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicanze di tipo gottoso. Glicosidi della digitale L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia indotte dalle tiazidi possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale. Prodotti medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico Un monitoraggio periodico del potassio sierico e dell’ECG è raccomandato quando losartan/idroclorotiazide viene somministrato con medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico (ad es. glicosidi digitalici ed antiaritmici) e con i seguenti medicinali (inclusi alcuni antiaritmici) che inducono torsione di punta (tachicardia ventricolare) essendo l’ipopotassiemia un fattore predisponente alla torsione di punta (tachicardia ventricolare):  Antiaritmici di classe Ia (es. chinidina, idrochinidina, disopiramide).  Antiaritmici di classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)  Alcuni antipsicotici (es. tioridazina, clorpromazina, levopromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpiride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)  Altri (es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina e.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamicina e.v.) Sali di calcio I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio sierico a causa di una diminuzione dell’escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, si deve monitorare i livelli sierici del calcio ed il dosaggio del calcio deve essere aggiustato di conseguenza. Interazioni con gli esami di laboratorio A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, le tiazidi possono interferire con i test per la funzionalità delle paratiroidi (vedere paragrafo 4.4). Carbamazepina Rischio di ipopotassiemia sintomatica. È richiesto un monitoraggio clinico e biologico.

Mezzi iodati di contrasto In caso di disidratazione indotta da diuretici, vi è un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione. Amfotericina B (parenterale), corticosteroidi, ACTH, lassativi, o glicirizina (presente nella liquirizia) L’idroclorotiazide può intensificare lo squilibrio elettrolitico, in particolare l’ipopotassiemia. 4.6. Fertilità, gravidanza ed allattamento Gravidanza Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRA): L’uso di AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L’uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito di esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRAs), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. L’esposizione a AIIRA durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza è nota per indurre fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnio, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, ipopotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione a AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati, le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere attentamente osservati per la comparsa di ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide L’esperienza con idroclorotiazide in gravidanza è limitata, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d’azione dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali, come ittero, disturbi dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L'idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell'edema gestazionale, l'ipertensione gestazionale o la pre-eclampsia, a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell'ipertensione essenziale in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato. Allattamento Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRA) Poiché non sono disponibili informazioni relative all’uso di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics durante l’allattamento, Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics non è raccomandato e durante l’allattamento sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio definiti, particolarmente durante l’allattamento di neonati o di nati prematuri. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi che causano intensa diuresi possono inibire la produzione di latte. Non è raccomandato l'uso di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics durante l'allattamento. Se viene utilizzato Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics durante l'allattamento, le dosi devono essere tenute il più basso possibile. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Deve tuttavia essere tenuto in considerazione il fatto che si può occasionalmente verificare capogiro quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante la terapia antiipertensiva, in particolare all'inizio del trattamento o con l'aumento del dosaggio. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse sono state classificate, quando appropriato, per classi di organi e sistemi e secondo la frequenza secondo la seguente convenzione: Molto comuni: ≥1/10 Comuni: ≥1/100 e <1/10 Non comuni: ≥1/1000 e <1/100 Rari: ≥1/10.000 e <1/1000 Molto rari: 1/10.000 Non noti: la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili Negli studi clinici condotti con losartan potassico e idroclorotiazide non sono stati osservati eventi indesiderati specifici di questo farmaco di associazione. Gli eventi indesiderati sono stati limitati a quelli riportati in precedenza con losartan potassico e/o idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro è stato l’unico effetto indesiderato riportato come correlato al farmaco, che si è verificato con un'incidenza più elevata di quella osservata con placebo nell'1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide. Oltre a questi effetti, vi sono altre reazioni avverse riportate dopo l’introduzione del prodotto nel mercato. Patologie epatobiliar

Rari: epatite. Esami diagnostici Rari: iperpotassiemia, aumento delle ALT. Ulteriori effetti indesiderati osservati con uno dei singoli componenti e che possono essere potenziali effetti indesiderati di losartan potassico/idroclorotiazide sono i seguenti: Losartan Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate per il losartan negli studi clinici e nell'esperienza postmarketing: Patologie del sistema emolinfopoietico Non comuni: anemia, porpora di Henoch-Schölein, ecchimosi, emolisi. Non noti: trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Rari: ipersensibilità: reazioni anafilattiche, angioedema inclusi gonfiore della laringe e della glottide che causa ostruzione delle vie aeree e / o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e / o della lingua: in alcuni di questi pazienti era stato segnalato angioedema in passato in connessione con la somministrazione di altri farmaci, tra cui gli ACE-inibitori Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comuni: anoressia, gotta. Disturbi psichiatrici Comuni: insonnia. Non comuni: ansia, disturbi ansiosi, disturbi da panico, confusione, depressione, sogni anormali, disturbi del sonno, sonnolenza, alterazioni della memoria. Patologie del sistema nervoso Comuni: cefalea, capogiri Non comuni: nervosismo, parestesie, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope. Non noti: disgeusia Patologie dell’occhio Non comuni: visione offuscata, bruciore/dolore puntorio all’occhio, congiuntivite, diminuzione dell’acutezza visiva. Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comuni: vertigini, tinnito. Patologie cardiache Non comuni: ipotensione, ipotensione ortostatica, dolore allo sterno, angina pectoris, blocco AV di grado II, eventi cerebrovascolari, infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazione atriale, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare).

Patologie vascolari, Non comuni: vasculite Non noti: effetti ortostatici dose-correlati Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: tosse, infezioni del tratto respiratorio superiore, congestione nasale, sinusite, disturbi dei seni paranasali. Non comuni: fastidio alla faringe, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione respiratoria. Patologie gastrointestinali Comuni: dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia. Non comuni: stitichezza, dolore dentale, secchezza delle fauci, flatulenza, gastrite, vomito, costipazione. Non noti: pancreatiti Patologie epatobiliari Frequenza non nota: anomalie della funzionalità epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: alopecia, dermatite, secchezza della pelle, eritema, vampate, fotosensibilità, prurito, rash, orticaria, sudorazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: crampi muscolari, dolore alla schiena ed alle gambe, mialgia Non comuni: dolore alle braccia, gonfiore alle articolazioni, dolore alle ginocchia, dolore muscoloscheletrico, dolore alle spalle, rigidità, artralgia, artrite, fibromialgia, debolezza muscolare. Non noti: rabdomiolisi Patologie renali ed urinarie Comuni: insufficienza renale, danno renale Non comuni: nicturia, aumentata frequenza della minzione, infezioni del tratto urinario. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comuni: diminuzione della libido, disfunzione erettile, impotenza. Disturbi generali e del sito di somministrazione Comuni: astenia, affaticamento, dolore toracico. Non comuni: edema facciale, edema, febbre. Non noti: sintomi simil-influenzali, malessere Esami diagnostici Comuni: iperpotassiemia, lieve riduzione dell’ematocrito e dell’emoglobina, ipoglicemia. Non comuni: lieve aumento dei livelli sierici dell’urea e della creatinina. Molto rari: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina. Non noti: iponatriemia. Idroclorotiazid

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non noti: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Patologie del sistema emolinfopoietico Non comuni: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario Rari: reazioni anafilattiche. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comuni: anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipopotassiemia, iposodiemia. Disturbi psichiatrici Non comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso Comuni: cefalalgia, capogiri. Patologie dell’occhio Non comuni: transitorio offuscamento della vista, xantopsia. Frequenza non nota: effusione coroidale Patologie vascolari, Non comuni: angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: distress respiratorio incluse polmonite ed edema polmonare. Patologie gastrointestinali Non comuni: scialoadenite, spasmi, irritazione gastrica, nausea, vomito, diarrea, stipsi. Patologie epatobiliari Non comuni: ittero (colestasi intraepatica), pancreatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica. Non noti: lupus eritematoso cutaneo. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comuni: crampi muscolari. Patologie renali ed urinarie Non comuni: glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzioni renali, insufficienza renale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comuni: febbre.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse 4.9. Sovradosaggio Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere sospesa ed il paziente deve essere attentamente monitorato. Le misure suggerite comprendono induzione dell’emesi se l’ingestione è recente e correzione dell’idratazione, dello squilibrio elettrolitico, del coma epatico e dell’ipotensione con le procedure previste. Losartan I dati disponibili relativi al sovradosaggio nell’uomo sono limitati. Le manifestazioni più probabili del sovradosaggio sono ipotensione e tachicardia, bradicardia può comparire a seguito della stimolazione parasimpatica (vagale). Se compare ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento di supporto. Né losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi mediante emodialisi. Idroclorotiazide I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipopotassiemia, ipocloremia, iposodiemia) e disidratazione risultante dalla diuresi eccessiva. Se è stata somministrata anche digitale, l’ipopotassiemia può accentuare le aritmie cardiache. Il grado di rimozione della idroclorotiazide mediante emodialisi non è stato stabilito.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: antagonisti dell’angiotensina II e diuretici, codice ATC: C09DA01. Losartan potassico/Idroclorotiazide I componenti di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics hanno mostrato di possedere un effetto additivo sulla riduzione della pressione arteriosa, riducendola più dei componenti da soli. Si ritiene che questo effetto sia il risultato di un’azione complementare di entrambi i componenti. Inoltre, come conseguenza dell’effetto diuretico, l’idroclorotiazide aumenta l’attività della renina plasmatica, aument

15 la secrezione di aldosterone, diminuisce il potassio sierico ed aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione di losartan blocca tutte le relative azioni fisiologiche dell’angiotensina II e mediante l’inibizione dell’aldosterone può tendere ad attenuare la perdita di potassio associata ai diuretici. Losartan ha mostrato di possedere un effetto uricosurico lieve e transitorio. L’idroclorotiazide ha mostrato di causare un modesto aumento dell’acido urico. L’associazione di losartan ed idroclorotiazide tende ad attenuare l’iperuricemia indotta da diuretico. L’effetto antipertensivo di Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics è prolungato per 24 ore. In studi clinici della durata di almeno un anno, l’effetto antipertensivo si è mantenuto con la continuazione del trattamento. Nonostante la significativa diminuzione della pressione arteriosa, Losartan Idroclorotiazide Mylan Generics non ha un effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca. In studi clinici, dopo 12 settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg, la pressione diastolica da seduto si è ridotta di un valore medio di 13,2 mmHg. Losartan/Idroclorotiazide si è dimostrato efficace nel ridurre la pressione in maschi e femmine, neri e non ed in pazienti più giovani (< 65 anni) e più anziani (> 65 anni) ed è efficace in tutti i gradi dell’ipertensione. Losartan Il losartan è un antagonista orale del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) prodotto per sintesi. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore è l’ormone attivo primario del sistema renina-angiotensina ed ha un importante ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscoli lisci vascolari, ghiandole adrenali, reni e cuore) e svolge diverse importanti azioni biologiche, inclusa la vasocostrizione ed il rilascio dell’aldosterone. Inoltre l’angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro ed in vivo, sia il losartan che il suo metabolita carbossilico-acido farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di sintesi. Il losartan non ha effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre il losartan non inibisce l’ACE (kinasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza non si verifica un aumento di effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione del losartan, la rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina, porta ad un aumento dell’attività plasma-renina (ARP). Un aumento dell’ARP porta ad un aumento dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica dell’aldosterone sono mantenute, indicando un effettivo blocco del recettore dell’angiotensina II. Dopo la sospensione del losartan i valori dell’ARP e dell’angiotensina II ritornano ai valori basali entro 3 giorni. Sia il losartan, sia il suo principale metabolita attivo hanno un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. In relazione al loro peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del losartan. In uno studio disegnato specificamente per valutare l’incidenza della tosse in pazienti trattati con losartan rispetto ai pazienti trattati con ACE-inibitori, l’incidenza della tosse riportata dai pazienti che ricevevano losartan o idroclorotiazide era simile e significativamente minore che nei pazienti trattati con un ACE

16 inibitore. Inoltre in un’analisi globale di 16 studi clinici in doppio cieco in 4.131 pazienti, l’incidenza della tosse riportata spontaneamente era simile (3,1%) a quella dei pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), mentre l’incidenza con gli ACE-inibitori era del 8,8%. In pazienti ipertesi non-diabetici con proteinuria, la somministrazione di losartan potassico riduce significativamente proteinuria, escrezione frazionata di albumina ed IgG. Losartan mantiene la velocità di filtrazione glomerulare (FILTRATION RATE) e riduce la frazione di filtrazione. In genere losartan causa una diminuzione dell’acido urico sierico (di solito < 0,4 mg/dl) che è persistente con la terapia cronica. Losartan non ha effetti sui riflessi autonomi e non ha effetti prolungati sulla noradrenalina plasmatica. In pazienti con insufficienza del ventricolo sinistro, dosi di 25 mg e 50 mg di losartan hanno prodotto effetti emodinamici e neuro-ormonali positivi, caratterizzati da un aumento dell’indice cardiaco e dalla diminuzione di: pressione capillare di incuneamento polmonare, resistenze vascolari sistemiche, pressione arteriosa sistemica media e frequenza cardiaca e da una riduzione dei livelli ematici rispettivamente di aldosterone ed adrenalina. In questi pazienti con insufficienza cardiaca, la comparsa di ipotensione è risultata correlata alla dose. Studi nell’ipertensione In studi clinici controllati, la somministrazione una volta al giorno di losartan potassico a pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata, ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5-6 ore dopo la dose, ha dimostrato una riduzione della pressione nelle 24 ore; il ritmo naturale diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell’intervallo tra 2 dosi è stata del 7080% dell’effetto osservato 5-6 ore dopo la dose. L’interruzione del losartan in pazienti ipertesi non ha portato ad un improvviso aumento della pressione arteriosa (rebound). Nonostante la marcata riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha un effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca. Losartan è ugualmente efficace in entrambi i sessi, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani. Studio LIFE Lo studio “Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)” è stato uno studio randomizzato in triplo cieco controllato in attivo, condotto in 9.193 pazienti ipertesi di età da 55 a 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata con ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera o atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg) prima veniva aggiunta l’idroclorotiazide (12,5 mg) e poi, se necessario, la dose di losartan o atenololo veniva aumentata a 100 mg una volta al giorno. Altri antipertensivi, con l’eccezione di ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti, venivano aggiunti se necessario per raggiungere la pressione prevista. La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni.

L’endpoint primario era un indice composito di morbidità e mortalità cardiovascolari misurato dalla riduzione dell’incidenza combinata di morte cardiovascolare, ictus ed infarto del miocardio. La pressione arteriosa è scesa a livelli simili nei 2 gruppi. Il trattamento con losartan ha portato ad una riduzione del 13,0% del rischio (p=0,021, intervallo fiduciale del 95% 0,77-0,98) rispetto all’atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Questo dato è stato principalmente attribuibile ad una riduzione dell’incidenza dell’ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto all’atenololo (p=0,001, intervallo fiduciale del 95%; 0,63-0,89). L’incidenza delle morti cardiovascolari e degli infarti del miocardio non sono risultate significativamente diverse nei 2 gruppi di trattamento. Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è del tutto noto. Le tiazidi influenzano il meccanismo renale tubulare del riassorbimento degli elettroliti, direttamente aumentando l’escrezione del sodio e del cloro all’incirca nella stessa entità. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica e aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento della perdita del potassio e del bicarbonato urinario e diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II e pertanto la co-somministrazione di un antagonista del recettore dell’angiotensina II tende a far regredire la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Dopo somministrazione orale, l’insorgenza della diuresi compare entro 2 ore, il picco in circa 4 ore, l’effetto diuretico persiste per 6-12 ore, l’effetto antipertensivo persiste fino a 24 ore.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Losartan Dopo somministrazione orale, il losartan viene bene assorbito e viene sottoposto a metabolismo di “primo passaggio”, formando un metabolita attivo carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan ed il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stato osservato nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato con un pasto standard. Distribuzione Losartan Il losartan e il suo metabolita attivo si legano entrambi alle proteine plasmatiche (≥99%), principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi nei ratti dimostrano che il passaggio di losartan attraverso la barriera ematoencefalica è scarso, se non nullo. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera emato-encefalica e viene escreta nel latte materno. Biotrasformazione: Losartan Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene convertito nel metabolita attivo. Dopo somministrazione endovenosa o orale di losartan marcato con C14 , la radioattività plasmatica viene attribuita principalmente al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo.

Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi, inclusi 2 metaboliti principali formati per idrossilazione del lato butilico della catena ed un metabolita secondario, un N-2-tetrazologlucuronide. Eliminazione Losartan Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono pari rispettivamente a circa 600 ml/min e 50 ml/min. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose orale di losartan viene escreto immodificato con le urine e il 6% circa sotto forma di metabolita attivo. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo hanno un andamento lineare con dosaggi orali di losartan fino a 200 mg. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica un accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo. Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con C14 , la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide non viene metabolizzata, ma è rapidamente eliminata per via renale. Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l'emivita plasmatica variava in un range di 5,6-14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale è eliminata immodificata entro 24 ore. Caratteristiche dei Pazienti: Losartan-idroclorotiazide Negli ipertesi anziani, le concentrazioni plasmatiche del losartan e dei suoi metaboliti attivi e l’assorbimento dell’idroclorotiazide non sono significativamente diverse da quelle osservate negli ipertesi giovani. Losartan Dopo somministrazione orale in pazienti affetti da cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo pari rispettivamente a 5 volte e a 1,7 volte quella osservata in volontari giovani di sesso maschile. Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che l'AUC di losartan nei soggetti maschi sani giapponesi e non-giapponesi non è diversa. Tuttavia, l'AUC del metabolita carbossilico acido (E-3174) sembra essere diverso tra i due gruppi, con un'esposizione di circa 1,5 volte nei soggetti giapponesi rispetto ai soggetti non-giapponesi. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Né il losartan né il suo metabolita attivo vengono rimossi dal circolo con l'emodialisi. 5.3. Dati preclinici di sicurezz

I dati preclinici non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia, genotossicità e potenziale carcinogenetico. Il potenziale tossico dell’associazione losartan/idroclorotiazide è stato valutato in studi di tossicità cronica fino a 6 mesi di durata, in ratti e cani, dopo somministrazione orale. Le modificazioni osservate in questi studi con la combinazione erano principalmente prodotti del losartan. La somministrazione dell’associazione losartan/idroclorotiazide ha indotto una diminuzione dei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento dell’urea nel siero, una diminuzione del peso del cuore (senza correlazioni istologiche) e cambiamenti gastrointestinali (lesioni delle membrane mucose, ulcere, erosioni, emorragie). Non vi è stata evidenza di teratogenicità in ratti o conigli trattati con l’associazione losartan/idroclorotiazide. Tossicità fetale nei ratti, evidenziata da un lieve aumento delle costole sopranumerarie nella prima generazione, è stata osservata quando le femmine erano trattate prima o durante la gestazione. Come osservato in studi con losartan somministrato da solo, le reazioni avverse fetali e neonatali, inclusa la tossicità renale e la morte fetale, compaiono quando ratte gravide vengono trattate con l’associazione losartan/idroclorotiazide durante l’ultimo periodo di gestazione e/o l’allattamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo delle compresse - cellulosa microcristallina - amido di mais pregelatinizzato - lattosio monoidrato - magnesio stearato (E572) Rivestimento - idrossipropilcellulosa - ipromellosa - biossido di titanio (E171) - ossido di ferro giallo (E172) 6.2. Incompatibilità Non applicabile. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperature superiori a 30°C 6.5. Natura e contenuto del contenitor

Blister in alluminio – PVC/PE/PVDC 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 compresse rivestite con film. Confezioni calendario 28, 98 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.a. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

039445010 – “50 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445022 – “50 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 14 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445034 – “50 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 20 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445046 – “50 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445059 – “50 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445061 – “50 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 50 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445073 – “50 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 56 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445085 – “50 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 60 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445097 – “50 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 98 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445109 – “50 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445111 – “50 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Confezione Calendario 039445123 – “50 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 98 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Confezione Calendario 039445135 – “100 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvd

22 039445147 – “100 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film” 14 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445150 – “100 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film” 20 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445162 – “100 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445174 – “100 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445186 – “100 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film” 50 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445198 – “100 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film” 56 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445200 – “100 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film” 60 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445212 – “100 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film” 98 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445224 – “100 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc 039445236 – “100 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Confezione Calendario 039445248 – “100 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film” 98 Compresse In Blister Al/Pvc/Pe/Pvdc Confezione Calendario

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08 febbraio 2010

10. Data di revisione del testo