LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE EG STADA

1. Denominazione del medicinale

Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 100 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 100 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 79,0 mg di lattosio (come monoidrato). Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 100 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 157,9 mg di lattosio (come monoidrato). Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 100 mg/25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di losartan potassico e 25 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 157,9 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 50 mg/12,5 mg compresse: compressa rivestita con film rotonda, di colore giallo scuro, con un diametro di circa 8 mm. Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 100 mg/12,5 mg compresse: compressa rivestita con film rotonda, di colore bianco, con un diametro di circa 10,5 mm, con “L” impresso su di un lato. Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 100 mg/25 mg compresse: compressa rivestita con film rotonda, di colore giallo chiaro, con un diametro di circa 10,5 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Losartan e Idroclorotiazide EG STADA è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti la cui pressione arteriosa non viene adeguatamente controllata da losartan o idroclorotiazide quando somministrati da soli. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Ipertension

La terapia di associazione a base di losartan e idroclorotiazide non deve essere impiegata come terapia iniziale, ma in pazienti la cui pressione arteriosa non viene adeguatamente controllata con losartan potassico o idroclorotiazide quando somministrati da soli. Si raccomanda la titolazione dei singoli componenti (losartan e idroclorotiazide). Quando clinicamente indicato, si consideri il passaggio diretto dalla monoterapia alla combinazione fissa in quei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata. La dose abituale di mantenimento di Losartan e Idroclorotiazide EG STADA è una compressa di Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 50 mg/12,5 mg (losartan potassico 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg) una volta al giorno. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente a Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 50 mg/12,5 mg, la dose può essere aumentata ad una compressa di Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 100 mg + 25 mg (losartan potassico 100 mg/idroclorotiazide 25 mg) una volta al giorno. La dose massima è di una compressa di Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 100 mg/25 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo viene raggiunto in genere nell’arco di tre-quattro settimane dall’inizio della terapia. È disponibile Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 100/ 12,5 (losartan potassico 100 mg/idroclorotiazide 12,5 mg) per i pazienti trattati con 100 mg di losartan potassico che richiedono un ulteriore controllo pressorio. Uso in pazienti con ridotta funzione renale ed in pazienti emodializzati Non è necessario alcun iniziale adattamento posologico in pazienti con moderata compromissione della funzione renale (ad es. clearance della creatinina 30-50 ml/min). L’uso delle compresse di losartan/idroclorotiazide nei pazienti emodializzati non è raccomandato. Losartan/idroclorotiazide compresse non deve essere impiegato in pazienti con grave compromissione della funzione renale (ad es. clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare Le deplezioni di volume e/o di sodio devono essere corrette prima della somministrazione delle compresse di losartan/idroclorotiazide. Uso in pazienti con compromissione epatica Le compresse di losartan/idroclorotiazide sono controindicate in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Uso negli anziani Un adattamento posologico per gli anziani non è solitamente necessario. Popolazione pediatrica Uso nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) Non vi è esperienza sull’uso in bambini e adolescenti. Pertanto, losartan/idroclorotiazide non deve essere somministrato a bambini ed adolescenti. Modo di somministrazione Losartan e Idroclorotiazide EG STADA può essere somministrato con altri farmaci antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Le compresse di Losartan e Idroclorotiazide EG STADA devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua. Losartan e Idroclorotiazide EG STADA può essere preso con o senza cibo. 4.3. Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati della sulfonamide (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Ipokaliemia o ipercalcemia refrattarie alla terapia.

3 - Grave compromissione epatica; colestasi e patologie biliari ostruttive. - Iponatriemia refrattaria. - Iperuricemia sintomatica /gotta. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Grave compromissione renale (ad esempio clearance della creatinina < 30 ml/min). - Anuria. - È controindicato l’uso concomitante di Losartan e Idroclorotiazide EG STADA e prodotti contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Losartan Angioedema Pazienti con anamnesi di angioedema (tumefazione di viso, labbra, gola e/o lingua) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso losartan, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di losartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi. Ipotensione e deplezione del volume intravascolare È possibile l’insorgenza di ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la somministrazione della prima dose, in pazienti volume e/o sodio-depleti in seguito ad una terapia diuretica vigorosa, ad una dieta iposodica, a diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di losartan/idroclorotiazide compresse (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Squilibrio elettrolitico Gli squilibri elettrolitici sono comuni nei pazienti con compromissione renale, con o senza diabete, e devono essere corretti. È pertanto necessario monitorare con attenzione le concentrazioni plasmatiche di potassio ed i valori di clearance della creatinina, soprattutto nei pazienti cardiopatici e la cui clearance della creatinina si collochi tra 30 - 50 ml/min. Con losartan/idroclorotiazide non è raccomandato l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico (ad es. prodotti contenenti trimetoprim) (vedere paragrafo 4.5). Compromissione della funzione epatica Sulla base dei dati farmacocinetici che dimostrano un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, è richiesta cautela quando losartan/idroclorotiazide viene somministrato a pazienti con anamnesi di compromissione epatica da lieve a moderata. Non vi è esperienza terapeutica con losartan nei pazienti con compromissione epatica grave. Losartan/idroclorotiazide compresse è pertanto controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione della funzione renale Conseguentemente all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono state segnalate alterazioni della funzione renale, inclusa l’insufficienza renale (in particolare in pazienti la cui funzione renale è dipendente dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, quali quelli affetti da grave insufficienza cardiaca oppure preesistente disfunzione renale). Come con altri farmaci che influiscono sul sistema renina-angiotensina aldosterone, è stato osservato un aumento dell’urea nel sangue e della creatinina sierica nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in un solo rene; questi cambiamenti della funzione renale possono essere reversibili all

4 sospensione del trattamento. Losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in un solo rene. Trapianto di rene Non vi è esperienza in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene. Iperaldosteronismo primario I pazienti affetti da aldosteronismo primario non rispondono in genere a farmaci antiipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto l’uso delle compresse di losartan/idroclorotiazide non è raccomandato. Malattia coronarica e cerebrovascolare: Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con malattia cardiovascolare e cerebrovascolare ischemica può condurre a infarto del miocardio o ictus. Insufficienza cardiaca Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione della funzione renale, sussiste – come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina – un rischio di grave ipotensione arteriosa e di insufficienza renale (spesso acuta). Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, si richiede cautela nei pazienti affetti da stenosi delle valvole aortica e mitrale oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Differenze etniche Come si è potuto osservare con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sembrano essere meno efficaci nel diminuire la pressione arteriosa in persone nere che in persone non-nere, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione nera ipertesa. Gravidanza La terapia con antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e di riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Idroclorotiazide Ipotensione e squilibrio idro/elettrolitico: Come con tutte le terapie antiipertensive, può verificarsi ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. Si devono monitorare i pazienti per la comparsa di segni clinici di squilibrio idro-elettrolitico, come ad esempio deplezione del volume, iponatremia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia, o ipokalemia che può verificars

5 nel corso di diarrea o vomito intercorrenti. La determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati in questi pazienti. Può verificarsi iponatriemia da diluizione in pazienti edematosi in periodi caldi. Effetti metabolici ed endocrini La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio. Possono essere necessari aggiustamenti posologici degli agenti ipoglicemizzanti, inclusa l’insulina (vedere paragrafo 4.5). Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e provocare l’incremento leggero e intermittente del calcio sierico. Un’ipercalcemia marcata può essere prova di un iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di eseguire i test per la funzione paratiroidea. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica a base di tiazidici. La terapia a base di tiazidici può dare luogo aiperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Poiché losartan riduce l’acido urico, la sua combinazione con idroclorotiazide comporta un’attenuazione dell’iperuricemia indotta dal diuretico. Patologie dell’occhio Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso: Sulfamidici, o derivati dei sulfamidici, possono causare una reazione idiosincratica con conseguente versamento coroidale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi riguardano l’insorgenza acuta di una diminuzione nell’acuità visiva o di dolore oculare, che tipicamente insorgono entro ore fino a settimane dall’inizio della terapia con il farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario è l’interruzione più rapida possibile dell’idroclorotiazide. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono includere una storia di allergia ai sulfamidici o alla penicillina. Tossicità respiratoria acuta In seguito all’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi gravi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L’edema polmonare si sviluppa in genere entro minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Losartan e Idroclorotiazide EG STADA deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza abbiano manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide. Compromissione epatica I tiazidici devono essere usati con prudenza in pazienti con ridotta funzione epatica o malattia epatica progressiva, poiché possono causare colestasi intraepatica e poiché alterazioni minime dell’equilibrio idrico ed elettrolitico possono scatenare il coma epatico. Losartan/idroclorotiazide è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Tumore della cute non melanoma È stato osservato un aumento del rischio di tumore cutaneo non melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] correlato all’esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide in due studi epidemiologici basati sul Danish National Cancer Registry (Registro Nazionale Danese dei Tumori). L’azione fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide potrebbe essere un possibile meccanismo per il NMSC.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di NMSC e devono essere avvisati di controllare regolarmente la loro pelle per individuare eventuali nuove lesioni e per segnalare tempestivamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro della pelle si devono consigliare ai pazienti possibili misure preventive come una limitata esposizione alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, l’utilizzo di una protezione adeguata. Le lesioni cutanee sospette devono essere prontamente esaminate includendo possibilmente esami istologici di biopsie. In pazienti con precedenti di NMSC si dovrebbe riconsiderare la necessità di usare l’idroclorotiazide (vedere anche paragrafo 4.8). Altro Si possono verificare reazioni di ipersensibilità nei pazienti in trattamento con tiazidici con o senza episodi di allergie o asma bronchiale in anamnesi. L’esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico è stata segnalata con l’uso di tiazidici. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Losartan È stato segnalato che rifampicina e fluconazolo riducono i livelli del metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate. Come con altri medicinali che bloccano l’angiotensina II od i suoi effetti, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare il potassio sierico (ad es. prodotti contenenti trimetoprim) può comportare un aumento del potassio sierico. Non si consiglia la somministrazione concomitante. Come con altri medicinali che influenzano l’escrezione del sodio, è possibile che l’escrezione del litio sia ridotta. Per questa ragione è necessario un attento monitoraggio dei livelli di litio nel caso in cui i sali di litio debbano essere somministrati contemporaneamente ad antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente a FANS (p.e. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosaggi anti-infiammatori) e FANS non selettivi, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante di antagonisti dell’Angiotensina II o di diuretici e FANS può determinare un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico, soprattutto nei pazienti con scarsa funzionalità renale pre-esistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzione renale deve essere monitorata dopo l’inizio della terapia concomitante, ed in seguito periodicamente. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa in trattamento con farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori della cicloossigenasi 2, è possibile che il trattamento concomitante con antagonisti del recettore dell’angiotensina II comporti un ulteriore deterioramento della funzione renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Altre sostanze che inducono ipotensione quali antidepressivi triciclici, psicofarmaci, baclofene, amifostina: l’uso concomitante con questi farmaci con effetto antiipertensivo, sia esso principale o collaterale, può determinare un aumento del rischio di ipotensione.

Il succo di pompelmo contiene componenti che inibiscono gli enzimi del CYP450 e possono abbassare la concentrazione del metabolita attivo del losartan con possibile conseguente riduzione dell’effetto terapeutico. L’assunzione di succo di pompelmo deve essere evitata durante il trattamento con losartan/idroclorotiazide compresse. Idroclorotiazide In caso di somministrazione concomitante, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool, barbiturici, stupefacenti o antidepressivi Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Medicinali antidiabetici (per via orale ed insulina) Il trattamento con un tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del medicinale antidiabetico. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta dalla possibile insufficienza renale secondaria all’uso dell’idroclorotiazide. Altri farmaci antipertensivi Effetto additivo. Resine di colestiramina e colestipolo In presenza di resine a scambio anionico l’assorbimento dell’idroclorotiazide potrebbe risultare compromesso. Singole dosi di entrambe le resine colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% ed al 43%, rispettivamente. Corticosteroidi, ACTH Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare dell’ipokaliemia. Amine pressorie (ad es. adrenalina) L’effetto delle amine pressorie può essere diminuito ma non abbastanza da precluderne l’uso. Miorilassanti non depolarizzanti (per es. tubocurarina) Possibile aumento della risposta ai miorilassanti. Litio I diuretici riducono la clearance renale del litio e aggiungono un rischio alto di tossicità da litio; l’uso concomitante non è raccomandato. Medicinali usati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei farmaci uricosurici, in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante con un tiazidico può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperiden): Aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici dovuta alla diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Agenti citotossici (ad es ciclofosfamide, metotressato) I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei medicinali citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi. Salicilati In caso di somministrazione di salicilati ad alte dosi, l’idroclorotiazide potrebbe potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Metildopa Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica secondaria all’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina Il trattamento concomitante con ciclosporina potrebbe determinare un aumento del rischio di iperuricemia e di complicazioni di tipo gottoso. Glicosidi digitalici L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia indotta dai tiazidici possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale. Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico ed un ECG in caso di somministrazione contemporanea di losartan/idroclorotiazide e medicinali influenzati da disturbi del potassio sierico (per es. glicosidi digitalici e antiaritmici) ed i seguenti farmaci (compresi alcuni antiaritmici) che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare), in quanto l’ipopotassiemia è un fattore predisponente le torsioni di punta (tachicardia ventricolare): - antiaritmici di classe Ia (quali chinidina, idrochinidina, disopiramide), - antiaritmici di classe III (ad es amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), - alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo), - altri (per es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina EV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina EV). Sali di calcio È possibile l’aumento dei livelli di calcio in siero a causa della diminuita escrezione quando somministrato contemporaneamente ai diuretici tiazidici. Nei casi in cui è indispensabile la somministrazione di integratori di calcio, i livelli sierici di calcio devono essere monitorati ed il dosaggio del calcio adeguatamente adattato. Interazioni con i test di laboratorio A causa del loro effetto sul metabolismo del calcio i tiazidici possono interferire con i test per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4). Carbamazepina Rischio di iponatremia sintomatica. È necessario il monitoraggio clinico e biologico. Mezzi di contrasto iodati In caso di disidratazione indotta da diuretici, c’è un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente in presenza di dosi elevate di prodotti iodati. Prima della somministrazione i pazienti devono essere reidratati. Amfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ACTH, lassativi stimolanti o glicirizzina (presente nella liquirizia) L’idroclorotiazide può intensificare lo squilibrio elettrolitico ed in particolare l’ipopotassiemia. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA): L’impiego di AIIRA non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di AIIRA è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno in seguito all’esposizione a ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono risolutive; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. Non sono disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio connesso agli inibitori recettoriali dell’Angiotensina II (AIIRA), tuttavia la possibilità che esistano rischi simili per questa classe di farmaci non può essere esclusa. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l’esposizione alla terapia con AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide: L’esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando il meccanismo di azione farmacologica dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione fetoplacentare e causare effetti fetali e neonatali quali ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o pre-eclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume del plasma e ipoperfusione placentare, senza che vi sia alcun effetto benefico sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale in donne in gravidanza tranne che in rare situazioni dove nessun altro trattamento può essere usato. Allattamento Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA): Non essendo disponibili informazioni relativamente all’uso di Losartan e Idroclorotiazide EG STADA durante l’allattamento, non si raccomanda l’uso di Losartan e Idroclorotiazide EG STADA ed è preferibile l’impiego di trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti, soprattutto se si stanno allattando neonati o bambini nati pre-termine. Idroclorotiazide: L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi, causando intensa diuresi, possono inibire la produzione del latte. Il trattamento con Losartan e Idroclorotiazide EG STADA non è raccomandato durante l’allattamento. Se Losartan e Idroclorotiazide EG STADA viene usato durante l’allattamento, si devono mantenere le dosi più basse possibili. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che, durante il trattamento con farmaci antipertensivi, ed in particolare all’inizio del trattamento o quando la dose viene aumentata, si possono occasionalmente verificare vertigini o sonnolenza.

10 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse di seguito sono riportate, dove appropriato, secondo la classificazione per sistemi e organi, e le frequenze secondo le seguenti convenzioni: Molto comune: (≥ 1/10) Comune: (≥ 1/100 - < 1/10) Non comune: (≥ 1/1.000 - < 1/100) Raro: (≥ 1/10.000 - < 1/1.000) Molto raro: (< 1/10.000) Non nota La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili In studi clinici con losartan potassico ed idroclorotiazide non sono state osservate reazioni avverse inerenti a questa associazione di sostanze. Le reazioni avverse sono state limitate a quelle riportate in precedenza con losartan potassico e/o idroclorotiazide. Nell’ambito di studi clinici controllati sull’ipertensione essenziale il capogiro è stata l’unica reazione avversa riportata come correlata alla sostanza, che si è verificata con un’incidenza maggiore rispetto al placebo nell’1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide. In seguito alla commercializzazione del prodotto sono state segnalate, oltre a questi effetti, altre reazioni avverse quali: Patologie epatobiliari Raro: Epatite Esami diagnostici Raro: Iperkaliemia, aumento di ALT. Le reazioni avverse osservate con uno dei singoli componenti e che possono essere potenzialmente riconducibili anche a losartan potassico/idroclorotiazide sono le seguenti: Losartan: Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate per il losartan negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing: Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: Anemia, porpora di Henoch-Schölein, ecchimosi, emolisi. Non nota: Trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario Raro: Ipersensibilità: Reazioni anafilattiche, angioedema fra cui tumefazione di laringe e glottide che causa ostruzione delle vie aeree e/o tumefazione del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti l’angioedema si era già verificato in passato in seguito alla somministrazione di altri medicinali, inclusi gli ACE-inibitori. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: Anoressia, gotta. Disturbi psichiatrici Comune: Insonnia. Non comune: Ansia, disturbo ansioso, disturbo di panico, confusione, depressione, sogni anormali, disturbi del sonno, sonnolenza, compromissione della memoria.

Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea, capogiri. Non comune: Nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope. Non nota: Disgeusia. Patologie dell’occhio Non comune: Visione offuscata, bruciore/sensazione di puntura all’occhio, congiuntivite, diminuzione dell’acutezza visiva. Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: Vertigine, tinnito. Patologie cardiache Non comune: Ipotensione, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco AV di grado II, eventi cerebrovascolari, infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazioni atriali, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare). Patologie vascolari Non comune: Vasculite. Non nota: Effetti ortostatici dose-dipendenti. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Tosse, infezione delle vie aeree superiori, congestione nasale, sinusite, patologia sinusale Non comune: Fastidio orofaringeo, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione respiratoria. Patologie gastrointestinali Comune: Dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia. Non comune: Stipsi, dolore dentale, secchezza del cavo orale, flatulenza, gastrite, vomito, stitichezza ostinata. Raro: Angioedema intestinale. Non nota: Pancreatite. Patologie epatobiliari Non nota: Anomalie della funzione epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Alopecia, dermatite, cute secca, eritema, rossore, fotosensibilità, prurito, eruzione cutanea, orticaria, sudorazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Crampi muscolari, dolore dorsale, dolore alle gambe, mialgia. Non comune: Dolore alle braccia, tumefazione articolare, dolore al ginocchio, dolore muscolo-scheletrico, dolore alla spalla, rigidezza, artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza muscolare. Non nota: Rabdomiolisi. Patologie renali e urinarie Comune: Compromissione renale, insufficienza renale. Non comune: Nicturia, frequenza urinaria, infezioni delle vie urinarie. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: Libido diminuita, disfunzione erettile/impotenza. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Astenia, stanchezza, dolore toracico. Non comune: Edema facciale, edema, febbre. Non nota: Sintomi simil-influenzali, malessere.

Esami diagnostici Comune: Iperkaliemia, lieve riduzione dell’ematocrito e dell’emoglobina, ipoglicemia. Non comune: Lieve aumento dei livelli sierici di urea e creatinina. Molto raro: Aumento degli enzimi epatici e della bilirubina. Non nota: Iponatremia. Idroclorotiazide Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota: Tumore cutaneo non-melanoma (NMSC) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: Agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario Raro: Reazione anafilattica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: Anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia, iponatremia Disturbi psichiatrici Non comune: Insonnia. Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalalgia. Patologie dell’occhio Non comune: Visione annebbiata transitoria, xantopsia. Non nota: Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. Patologie vascolari Non comune: Angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Affezioni respiratorie, inclusi polmonite ed edema polmonare. Molto raro: Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali Non comune: Scialoadenite, spasmi, irritazione gastrica, nausea, vomito, diarrea, stipsi. Patologie epatobiliari Non comune: Ittero (colestasi intraepatica), pancreatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica. Non nota: Lupus eritematoso cutaneo. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: Crampi muscolari. Patologie renali e urinarie Non comune: Glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale, insufficienza renale. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion

Non comune: Febbre, capogiro. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Tumore cutaneo non-melanoma: sulla base dei dati resi disponibili dagli studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione cumulativa dose-dipendente tra idroclorotiazide e NMSC (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo al trattamento in caso di sovradosaggio con Losartan e Idroclorotiazide EG STADA. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Losartan e Idroclorotiazide EG STADA deve essere sospesa ed il paziente attentamente monitorato. Le misure suggerite consistono nell’induzione dell’emesi in caso di ingestione recente e nella correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico, del coma epatico e dell’ipotensione tramite procedure stabilite. Losartan Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio negli esseri umani. Le più probabili manifestazioni di sovradosaggio sarebbero l’ipotensione e la tachicardia; potrebbe manifestarsi bradicardia da stimolazione parasimpatica (vagale). In caso di ipotensione sintomatica si deve istituire un trattamento di supporto. Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi per emodialisi. Idroclorotiazide I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione secondaria ad una diuresi eccessiva. Se è stata somministrata anche digitale, l’ipopotassiemia può accentuare le aritmie cardiache. Non è stata stabilita la quantità di idroclorotiazide che viene rimossa tramite emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II e diuretici, Codice ATC: C09DA01. Losartan/idroclorotiazide I componenti di losartan/idroclorotiazide hanno dimostrato di avere un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in modo nettamente superiore rispetto a quando agiscono da soli. Si ritiene che questo effetto sia il risultato delle azioni complementari di entrambi i componenti. Inoltre, l’idroclorotiazide, grazie al suo effetto diuretico, aumenta l’attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione dell’aldosterone, riduce il potassio sierico ed aumenta i livelli dell’angiotensina II. La somministrazione di losartan blocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II e tramite inibizione dell’aldosterone può tendenzialmente attenuare la perdita di potassio associata al diuretico. Il losartan ha dimostrato di possedere un effetto uricosurico lieve e transitorio. L’idroclorotiazide ha dimostrato di causare modesti aumenti di acido urico; l’associazione di losartan ed idroclorotiazide tende ad attenuare l’iperuricemia indotta dal diuretico. L’effetto antipertensivo di losartan/idroclorotiazide dura 24 ore. In studi clinici della durata minima di 1 anno l’effetto antiipertensivo è stato mantenuto proseguendo il trattamento. Nonostante la significativa riduzione della pressione arteriosa, la somministrazione di losartan/idroclorotiazide non ha avuto alcu

14 effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca. Nell’ambito di studi clinici della durata di 12 settimane la terapia con losartan potassico 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg ha comportato una riduzione media fino a 13,2 mmHg della pressione diastolica da seduto. Losartan/Idroclorotiazide è un efficace antipertensivo in maschi e femmine, pazienti di razza nera e non e nei pazienti più giovani (< 65 anni) ed in quelli più anziani (≥ 65 anni) e cura efficacemente tutti i gradi di ipertensione. Losartan Losartan è un antagonista orale, di sintesi, dei recettori dell’angiotensina II (tipo AT1). L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l’ormone attivo primario del sistema renina-angiotensina ed un importante determinante della fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. Inoltre, l’angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo, sia il losartan che il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di sintesi. Losartan non esplica un effetto agonista, né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non si verifica un aumento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione di losartan, la soppressione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica (PRA). Un aumento dell’attività della renina plasmatica comporta un aumento delle concentrazioni di angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, vengono mantenute l’attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione di aldosterone plasmatico, il che indica un blocco efficace del recettore dell’angiotensina II. Dopo la sospensione del losartan, i valori del PRA e dell’angiotensina II ritornano entro 3 giorni ai valori di base. Sia il losartan che il suo principale metabolita attivo mostrano un’affinità decisamente maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10a 40volte più efficace di losartan. In uno studio disegnato specificatamente per valutare l’incidenza della tosse in pazienti in trattamento con losartan rispetto a quelli trattati con ACE-inibitori, è stato dimostrato che l’incidenza della tosse in pazienti in trattamento con losartan o idroclorotiazide era simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con un ACE-inibitore. Inoltre, in un’analisi complessiva di 16 studi clinici in doppio cieco su 4131 pazienti, l’incidenza di tosse segnalata spontaneamente in pazienti trattati con losartan era simile (3,1%) a quella dei pazienti che ricevevano il placebo (2,6%) o l’idroclorotiazide (4,1%), mentre l’incidenza con gli ACE inibitori era pari a 8,8 %. In pazienti ipertesi non diabetici con proteinuria, la somministrazione di losartan potassico riduce significativamente la proteinuria, nonché l’escrezione frazionaria di albumina e di lgG. Il losartan mantiene la velocità di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. In genere il losartan causa una diminuzione nell’acido urico sierico (normalmente < 0,4 mg/dl) che di solito è persistente nella terapia cronica. Il losartan non influisce sui riflessi autonomi e non ha alcun effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica. Nei pazienti affetti da insufficienza ventricolare sinistra, la somministrazione di dosi di losartan da 25 mg e 50 mg ha prodotto effetti positivi emodinamici e neuro-ormonali caratterizzati da un aumento dell’indice cardiaco e dalla riduzione della pressione capillare polmonare di incuneamento, delle resistenze vascolari sistemiche, della pressione arteriosa sistemica media e della frequenza cardiaca nonché un abbassamento de

15 livelli circolanti di aldosterone e noradrenalina, rispettivamente. In questi pazienti, affetti da insufficienza cardiaca, l’insorgenza di ipotensione è risultata dose-dipendente. Studi sull’ipertensione In studi clinici controllati, la somministrazione di losartan una volta al giorno a pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha comportato riduzioni statisticamente significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5-6 ore dopo la dose ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore; il ritmo naturale diurno è stato mantenuto. Al termine dell’intervallo di dosaggio, la riduzione della pressione arteriosa è stata approssimativamente il 70-80% dell’effetto rilevato 5-6 ore dopo la somministrazione. La sospensione del trattamento con losartan in pazienti ipertesi non ha causato un brusco aumento della pressione arteriosa (effetto “rebound”). Nonostante la significativa riduzione della pressione arteriosa, la somministrazione di losartan non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca. Losartan è efficace allo stesso modo sia nei pazienti di sesso maschile che nelle pazienti di sesso femminile che nei pazienti ipertesi più giovani (con meno di 65 anni) e meno giovani. Studio LIFE Lo studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) era uno studio randomizzato, in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9193 pazienti ipertesi in età tra 55 e 80 anni affetti da ipertrofia ventricolare sinistra documentata tramite ECG. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere losartan 50 mg oppure atenololo 50 mg una volta al giorno. Al non raggiungimento della pressione arteriosa prevista (< 140/90 mmHg) è stato innanzitutto aggiunto idroclorotiazide (12.5 mg) e, se necessario, la dose di losartan o atenololo è stata poi aumentata a 100 mg una volta al giorno. In caso di necessità sono stati aggiunti altri antipertensivi, ad eccezione di ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti per raggiungere la pressione arteriosa prevista. La durata media di follow-up era 4,8 anni. L’endpoint primario era un composito di morbidità e mortalità cardiovascolare misurate per riduzione dell’incidenza combinata di morte cardiovascolare, ictus ed infarto del miocardio. La pressione arteriosa è diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha determinato una riduzione del rischio pari a 13,0 % (p=0.021, 95% intervallo di confidenza 0.77-0.98) rispetto all’atenololo per pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario composito. Ciò era per lo più attribuibile alla riduzione dell’incidenza di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001, 95% intervallo di confidenza 0,63-0,89). Le percentuali di morte cardiovascolare ed infarto del miocardio non si sono rivelate significativamente diverse tra i gruppi di trattamento. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. I tiazidici influiscono sul meccanismo tubulare renale di riassorbimento elettrolitico, aumentando direttamente l’escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica ed aumenta la secrezione di aldosterone con conseguente aumento delle perdite urinarie di potassio e bicarbonato e riduzioni del potassio sierico. La connessione renina-aldosterone è mediata dall’angiotensina II: la co-somministrazione di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II fa tendenzialmente regredire la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Dopo l’assunzione orale la diuresi inizia entro 2 ore, il picco viene raggiunto in circa 4 ore e dura circa da 6 a 12 ore; l’effetto antipertensivo persiste fino a 24 ore. Tumore cutaneo non-melanoma: Sulla base dei dati resi disponibili dagli studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione cumulativa dose-dipendente tra idroclorotiazide e NMSC. Uno studio ha riguardato una popolazione di 71.533 casi di carcinoma basocellulare (BCC) e di 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (SCC) confrontati rispettivamente con popolazioni di 1.430.833 e 172.462 controlli. L’uso elevato di idroclorotiazide (≥50.000 mg dose cumulativa) è stato associato ad un odds ratio (OR) aggiustato di 1,29 (intervallo di confidenza (IC) 95%: 1,23-1,35) per BCC e di 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per SCC. È stata osservata una chiara relazione dose-risposta cumulativa sia per BCC che per SCC. Un altro studio ha evidenziato una possibile associazione tra cancro del labbro (SCC) ed esposizione a idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati posti a confronto con 63.067 controlli, utilizzando una strategia di campionamento in funzione del rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con OR aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) che aumentava fino a OR 3,9 (3,0-4,9) per pazienti che ne fanno uso elevato (~ 25.000 mg) e OR 7,7 (5,7-10,5) per la dose cumulativa più alta (~ 100.000 mg) (vedere anche paragrafo 4.4). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Losartan In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione plasmatica in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato durante un pasto standardizzato. Distribuzione Losartan Il losartan e il suo metabolita attivo si legano entrambi alle proteine plasmatiche al ≥ 99%, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è 34 litri. Studi sui ratti indicano che il losartan attraversa la barriera ematoencefalica in quantità scarsa, se non nulla. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera ematoencefalica e viene escreto nel latte materno.

Biotrasformazione Losartan Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale e endovenosa di losartan potassico marcato con 14C , la radioattività presente nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. Una conversione minima di losartan nel suo metabolita attivo è stata osservata in circa l’1% dei soggetti studiati. Oltre al metabolita attivo si formano metaboliti inattivi, inclusi due metaboliti maggiori formati per idrossilazione della catena laterale butilica ed un metabolita minore, un N-2-glucuronide tetrazolico. Eliminazione Losartan Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% in forma di metabolita attivo. La farmacocinetica di losartan e del suo metabolita attivo, fino ad un dosaggio orale massimo di 200 mg di losartan potassico ha un andamento lineare. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poli-esponenziale, con un’emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. A dosaggi di 100 mg somministrati una volta al dì, né il losartan né il suo metabolita attivo si accumulano in maniera significativa nel plasma. Il losartan ed i suoi metaboliti vengono escreti sia per via biliare che renale. In seguito alla somministrazione orale nell’uomo di losartan marcato con 14C , circa il 35% della radioattività viene recuperata nelle urine ed il 58% nelle feci. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide non viene metabolizzata ma viene rapidamente eliminata per via renale. In seguito al monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l’emivita plasmatica varia da 5,6 a 14,8 ore. Almeno il 61 della dose orale viene eliminata immodificata entro le 24 ore. Caratteristiche nei pazienti Losartan-Idroclorotiazide Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e l’assorbimento dell’idroclorotiazide nei pazienti ipertesi anziani non sono significativamente diverse rispetto a quelle dei pazienti giovani ipertesi. Losartan In seguito a somministrazione orale in pazienti con cirrosi epatica alcolica di grado da lieve a moderato, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono state rispettivamente 5 e 1,7 volte maggiori rispetto a quelle osservate nei giovani volontari di sesso maschile. Studi di farmacocinetica dimostrano che la AUC di losartan in maschi giapponesi sani ed in maschi non giapponesi sani è la stessa. In realtà, l’AUC del metabolita acido carbossilico (E-3174) risulta essere diverso nei due gruppi, con un’esposizione di circa 1,5 volte più elevata nei soggetti giapponesi rispetto ai soggetti non giapponesi. La valenza clinica di questi risultati non è nota. Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi per emodialisi. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici derivanti da studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno non rivelano alcun rischio speciale per l’uomo. Il potenziale tossico dell’associazione losartan/idroclorotiazide è stato valutato nell’ambito di studi di tossicità cronica durati fino a 6 mesi condott

18 su ratti e cani dopo somministrazione orale; le modifiche osservate in questi studi erano per lo più causate dalla componente losartan. La somministrazione dell’associazione losartan/idroclorotiazide ha indotto una diminuzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento dell’urea-N nel siero, una diminuzione del peso del cuore (senza correlato istologico) e alterazioni del tratto gastrointestinale (lesioni alla mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Non vi è stata evidenza di teratogenicità in ratti o conigli trattati con l’associazione losartan/idroclorotiazide. Come evidenziato dal leggero aumento di costole soprannumerarie nella generazione F1, è stata osservata tossicità fetale in ratte trattate prima e durante la gestazione. Come osservato in studi con losartan da solo, gli effetti avversi a carico di feto e neonato, tra cui anche tossicità renale e morte fetale, si sono verificati quando le ratte gravide sono state trattate con l’associazione losartan/idroclorotiazide durante le fasi tardive della gestazione e/o durante l’allattamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo: Cellulosa microcristallina (E460a) Amido di mais pregelatinizzato Lattosio monoidrato Magnesio stearato (E572) Rivestimento (50/12,5 mg): Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Ossido di ferro giallo (E172) Rivestimento (100/12,5 mg): Ipromellosa (E464), Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Rivestimento (100/25 mg): Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 2 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 30ºC.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 50/12,5 mg Blister in PVC/PE/PVdC/Al contenenti 10, 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 100 compresse rivestite con film o blister in PVC/PE/PVdC/Al divisibili per dose unitaria contenenti 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 56x1, 90x1, 98x1 o 100x1 compresse rivestite con film. Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 100/12,5 mg Blister in PVC/PE/PVdC/Al contenenti 28, 30, 56, 90, 98 o 100 compresse rivestite con film o blister in PVC/PE/PVdC/Al divisibili per dose unitaria contenenti 28x1, 30x1, 56x1, 90x1, 98x1 o 100x1 compresse rivestite con film. Losartan e Idroclorotiazide EG STADA 100/25 mg Blister in PVC/PE/PVdC/Al contenenti 28, 30, 56, 90, 98 o 100 compresse rivestite con film o blister in PVC/PE/PVdC/Al divisibili per dose unitaria contenenti 28x1, 30x1, 56x1, 90x1, 98x1 o 100x1 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero/i dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PVC/PE/PVDC/AL PVC/PE/PVDC/Al PVC/PE/PVDC/Al PVC/PE/PVDC/Al PVC/PE/PVDC/Al PVC/PE/PVDC/Al PVC/PE/PVDC/Al PVC/PE/PVDC/Al PVC/PE/PVDC/Al PVC/PE/PVDC/Al PVC/PE/PVDC/Al PVC/PE/PVDC/Al PVC/PE/PVDC/A

PVC/PE/PVDC/Al PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 9 giugno 2023

10. Data di revisione del testo

Marzo 2025