LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE HCS

1. Denominazione del medicinale

Losartan e Idroclorotiazide HCS 100 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene 100 mg di losartan potassico, equivalente a 91,52 mg di losartan e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetto noto: lattosio 83,98 mg/compressa Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film Losartan e Idroclorotiazide HCS 100 mg/12,5 mg compresse rivestite con film sono compresse, bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film. Dimensioni della compressa: 13 mm x 8 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Losartan e Idroclorotiazide HCS è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con losartan o idroclorotiazide da soli.

4.3 Posologia e modo di somministrazione

Losartan e Idroclorotiazide HCS è disponibile in tre dosaggi: Losartan e Idroclorotiazide HCS 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film, Losartan e Idroclorotiazide HCS 100 mg/12,5 mg compresse rivestite con film, Losartan e Idroclorotiazide HCS 100 mg/25 mg compresse rivestite con film. Posologia Ipertensione Losartan e idroclorotiazide (HCTZ) non si deve usare come terapia iniziale, ma in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con losartan potassico o con idroclorotiazide da soli. È raccomandata la titolazione del dosaggio con i singoli principi attivi (losartan e idroclorotiazide). Quando ritenuto appropriato dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione un cambiamento diretto dalla monoterapia all'associazione fissa nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è controllata adeguatamente. La dose abituale di mantenimento di Losartan e Idroclorotiazide HCS è di una compressa di Losartan e Idroclorotiazide HCS 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg) una volta al giorno. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente a Losartan e Idroclorotiazide HCS 50 mg/12,5 mg, i

dosaggio può essere aumentato ad una compressa di Losartan e Idroclorotiazide HCS 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/idroclorotiazide 25 mg) una volta al giorno. Il dosaggio massimo è di una compressa di Losartan e Idroclorotiazide HCS 100 mg/25 mg una volta al giorno. In generale l'effetto antiipertensivo viene raggiunto entro tre-quattro settimane dall'inizio della terapia. Losartan e Idroclorotiazide HCS 100/12,5 (losartan 100 mg/idroclorotiazide 12,5 mg) è disponibile per i pazienti titolati a 100 mg di losartan che richiedono un ulteriore controllo pressorio. Uso in pazienti con danno renale e pazienti emodializzati Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio iniziale in pazienti con danno renale moderato (cioè clearance della creatinina 30-50 ml/min). Losartan e idroclorotiazide compresse non è raccomandato nei pazienti in emodialisi. Losartan/HCTZ compresse non deve essere usato in pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare La deplezione di volume e/o di sodio deve essere corretta prima della somministrazione di Losartan/HCTZ compresse. Uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica Losartan/HCTZ è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Uso negli anziani Solitamente non è necessario un aggiustamento del dosaggio negli anziani. Popolazione pediatrica Uso negli adulti e negli adolescenti (<18 anni) Non ci sono dati nei bambini e negli adolescenti. Pertanto losartan/idroclorotiazide non deve essere somministrato a bambini e adolescenti. Modo di somministrazione Losartan e Idroclorotiazide HCS può essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Losartan e Idroclorotiazide HCS compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere di acqua. Losartan e Idroclorotiazide HCS può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al losartan, ai derivati sulfonamidici (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipopotassiemia o ipercalcemia resistenti alla terapia. Grave compromissione epatica; colestasi e disturbi biliari ostruttivi. Iponatriemia refrattaria. Iperuricemia sintomatica/gotta. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Grave compromissione renale (cioè clearance della creatinina <30 ml/min). Anuria. - L'uso concomitante di Losartan e Idroclorotiazide HCS con aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

5.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Losartan Angioedema I pazienti con storia di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola, e/o della lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Ipotensione e deplezione del volume intravascolare Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, in pazienti volume e/o sodiodepleti da forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Losartan e Idroclorotiazide HCS compresse (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Squilibri elettrolitici Gli squilibri elettrolitici si verificano comunemente in pazienti con danno renale, con o senza diabete, e devono essere tenuti in considerazione. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di potassio e i valori della clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati; soprattutto i pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina tra 30-50 ml/min devono essere attentamente monitorati. Non è raccomandato l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico (per es. medicinali che contengono trimetoprim) e sostituti del sale contenenti potassio con losartan/idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.5). Compromissione della funzione epatica In base a dati di farmacocinetica che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, Losartan e Idroclorotiazide HCS deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di compromissione epatica da lieve a moderata. Non c'è esperienza terapeutica con losartan in pazienti con compromissione epatica grave. Pertanto Losartan e Idroclorotiazide HCS non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione della funzionalità renale Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati cambiamenti della funzionalità renale inclusa l’insufficienza renale (in particolare, in pazienti la cui funzionalità renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, quali quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente). Come per altri farmaci che hanno effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati anche aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria tributaria di un rene unico; queste alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili con l'interruzione della terapia. Losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico. Trapianto renale Non ci sono dati disponibili in pazienti con recente trapianto renale. Iperaldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono alle terapie antipertensive che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di Losartan e Idroclorotiazide HCS non è raccomandato. Patologia cardiaca coronarica e patologia cerebrovascolare Come con altri agenti antipertensivi, un abbassamento eccessivo della pressione sanguigna in pazienti con patologia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può provocare infarto del miocardio o ictus. Insufficienza cardiaca In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza danno renale, c'è – come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina – un rischio di grave ipotensione arteriosa, e danno renal

(spesso acuto). Stenosi della valvola mitralica e aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, particolare cautela è indicata in pazienti che soffrono di stenosi aortica o mitralica, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, (incluso losartan), è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di losartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi. Differenze etniche Come osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, losartan e gli altri antagonisti dell'angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell'abbassare la pressione sanguigna in persone nere che in quelle non-nere, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione ipertesa nera. Gravidanza Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere iniziati durante la gravidanza. A meno che la terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II non sia considerata essenziale, le pazienti che programmano una gravidanza devono passare ad un trattamento antipertensivo alternativo che abbia un profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Idroclorotiazide Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico Come con tutte le terapie antiipertensive, può verificarsi ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. I pazienti devono essere osservati per la comparsa di segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, come ad esempio deplezione del volume, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia, o ipopotassiemia che può verificarsi nel corso di diarrea o vomito intercorrenti. In questi pazienti deve essere effettuata la determinazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Iponatriemia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi in clima caldo. Effetti endocrini e metabolici La terapia con i tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina (vedere paragrafo 4.5). Durante la terapia con tiazidi può diventare manifesto diabete mellito latente. I tiazidi possono diminuire l'escrezione di calcio urinario e possono causare un aumento lieve e

intermittente del calcio sierico. Un'ipercalcemia marcata può evidenziare un iperparatiroidismo latente. I tiazidi devono essere interrotti prima di effettuare test della funzionalità paratiroidea. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati con la terapia diuretica tiazidica. La terapia tiazidica può precipitare in iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Poiché losartan diminuisce l'acido urico, losartan in associazione con idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta da diuretici. Compromissione della funzionalità epatica I tiazidi devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o epatopatia progressiva, in quanto possono causare colestasi intraepatica e poichè alterazioni minori dell'equilibrio idroelettrolitico possono precipitare in coma epatico. Losartan e Idroclorotiazide HCS è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Tossicità respiratoria acuta Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi molto rari gravi di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Losartan e Idroclorotiazide HCS deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato l'idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all'assunzione di idroclorotiazide. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono l'insorgenza acuta di una ridotta acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere da entro poche ore a settimane dall’inizio del trattamento. Se non trattato il glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere l'assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Il pronto intervento medico o chirurgico può essere necessario qualora la pressione intraoculare rimanesse non controllata. Fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso includono una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina. Altro Nei pazienti trattati con tiazidi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità con o senza una storia di allergia o asma bronchiale. Con l'uso di tiazidi è stato riportato aggravamento o attivazione di lupu

eritematoso sistemico. Losartan e Idroclorotiazide HCS contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

Losartan È stato riportato che la rifampicina e il fluconazolo riducono i livelli di metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate. Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, triamterene, amiloride), supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico (per es. medicinali che contengono trimetoprim) possono portare ad un aumento del potassio sierico. La somministrazione concomitante non è consigliata. Come con altri medicinali che agiscono sull'escrezione di sodio, l'escrezione di litio può essere ridotta. Pertanto, se i sali di litio devono essere somministrati insieme agli antagonisti del recettore dell'angiotensina II i livelli sierici di litio devono essere attentamente monitorati. Quando gli antagonisti dell'angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioè inibitori selettivi della Cox-2, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie) e FANS non selettivi, può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II o diuretici e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico, soprattutto in pazienti con ridotta funzionalità renale pre-esistente. L'associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l'inizio della terapia di associazione, ed in seguito periodicamente. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II può dare luogo ad un ulteriore deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono di solito reversibili. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Altre sostanze che inducono ipotensione come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostina: l'uso concomitante con questi farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come effetto indesiderato o principale, possono aumentare il rischio di ipotensione. Idroclorotiazide Se somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Farmaci antidiabetici (per via orale ed insulina) Il trattamento con un tiazide può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustament

del dosaggio del farmaco antidiabetico. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza della funzionalità renale connessa all'idroclorotiazide. Altri farmaci antiipertensivi Effetto additivo Resine di colestiramina e colestipolo L’assorbimento dell’idroclorotiazide è ridotta in presenza di resine a scambio anionico. Singole dosi delle resine di colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% ed al 43%, rispettivamente. Corticosteroidi, ACTH Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare ipopotassiemia. Amine pressorie (ad es., adrenalina) Possibile diminuzione della risposta alle amine pressorie ma non sufficiente da precluderne il loro uso. Miorilassanti, non depolarizzanti (ad es. tubocurarina) Possibile aumento della risposta ai miorilassanti. Litio I diuretici riducono la clearance renale del litio e aumentano il rischio alto di tossicità da litio; l'uso concomitante non è raccomandato. Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico sierico. Un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone può essere necessario. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo. Agenti anticolinergici (ad es., atropina, biperidina) Aumento della biodisponibilità ai diuretici simil tiazidici attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Agenti citotossici (ad es., ciclofosfamide, metotrexato) I tiazidi possono ridurre l'escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore. Salicilati In caso di alti dosaggi di salicilati, l'idroclorotiazide può aumentare l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. Metildopa Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica verificatisi con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze del genere della gotta. Glucosidi digitalici L'ipopotassiemia o l'ipomagnesiemia indotta dai tiazidi possono favorire l'insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.

Prodotti medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico Un monitoraggio periodico del potassio sierico e dell'ECG è raccomandato quando losartan/idroclorotiazide è somministrato con medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico (ad es., glucosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare) (inclusi alcuni antiaritmici), essendo l'ipopotassiemia un fattore predisponente alle torsioni di punta (tachicardia ventricolare): - Antiaritmici di classe Ia (ad es., chinidina, idrochinidina, disopiramide). - Antiaritmici di classe III (ad es., amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide). - Alcuni antipsicotici (ad es., tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo). - Altri (ad es., bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina IV). Sali di calcio I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio sierico a causa di una diminuzione dell'escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, i livelli di calcio sierico devono essere monitorati ed il dosaggio di calcio aggiustato di conseguenza. Interazioni con i test di laboratorio A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con i test per la funzionalità paratiroidea (vedere paragrafo 4.4). Carbamazepina Rischio di iponatriemia sintomatica. È necessario il monitoraggio clinico e biologico. Mezzi di contrasto iodati In caso di disidratazione indotta da diuretici, c'è un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di prodotto iodato. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione. Amfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ACTH, lassativi stimolanti o glicirizzina (che si trova nella liquirizia) L'idroclorotiazide può aumentare lo squilibrio elettrolitico, soprattutto ipopotassiemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs) L'uso di AIIRA è controindicato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità susseguente all'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. Anche se non ci sono dati epidemiologici controllati sul rischio con Inibitori del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRAs), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione alla terapia con AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre d

gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere il paragrafo 5.3). In caso di esposizione ad AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere strettamente monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide L’esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologico di idroclorotiazide il suo utilizzo durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e dell’ipoperfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza con l’eccezione di rare situazioni nelle quali non è possibile utilizzare nessun altro trattamento. Allattamento Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRAs): Poiché non sono disponibili informazioni sull’uso di Losartan e Idroclorotiazide HCS durante l’allattamento, l’uso di Losartan e Idroclorotiazide HCS non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con comprovati profili di sicurezza durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidi ad alte dosi causano diuresi intensa e possono inibire la produzione di latte. Non è raccomandato l’uso di Losartan e Idroclorotiazide HCS durante l’allattamento. Se Losartan e Idroclorotiazide HCS viene utilizzato durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute il più basse possibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, deve essere tenuto in considerazione il fatto che durante la terapia antiipertensiva si possono occasionalmente verificare capogiro o sonnolenza quando si guidano veicoli o si usano macchinari, in particolare all'inizio del trattamento o con l'aumento del dosaggio.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate, dove necessario, per sistema di classi di organi e per frequenza secondo le seguenti convenzioni: - Molto comune (≥ 1/10), - Comune (≥ 1/100, < 1/10), - Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), - Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), - Molto raro (< 1/10.000), - Non nota la (frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Negli studi clinici condotti con losartan sale di potassio e idroclorotiazide non sono state osservat

reazioni avverse specifiche di questa combinazione di sostanze. Le reazioni avverse sono state limitate a quelle osservate in precedenza con losartan potassico e/o idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati sull’ipertensione essenziale, il capogiro è stata l’unica reazione avversa segnalata come correlata al medicinale, che si è verificata con un’incidenza più elevata di quella osservata con placebo nell’1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide. Oltre a questi effetti, ci sono ulteriori reazioni avverse che sono state segnalate dopo l’introduzione del prodotto sul mercato, riportate di seguito. Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie epatobiliari Epatite Raro Esami diagnostici Iperpotassiemia, aumento delle ALT Raro Reazioni avverse osservate con uno dei singoli componenti e che possono essere potenziali reazioni avverse di losartan/idroclorotiazide sono le seguenti: Losartan Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse con losartan: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia, porpora di HenochSchonlein, ecchimosi, emolisi Non comune Trombocitopenia Non nota Patologie cardiache Ipotensione, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco atrioventricolare di grado II, eventi cerebrovascolari, infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazioni atriali, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare) Non comune Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini, tinnito Non comune Patologie dell'occhio Visione offuscata, bruciore/dolore pungente nell'occhio, congiuntivite, diminuzione dell'acuità visiva Non comune Patologie gastrointestinali Dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia Comune Stipsi, dolore dentale, secchezza della bocca, flatulenza, gastrite, vomito, stitichezza ostinata Non comune Angioedema intestinale Raro Pancreatite Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento, dolore al torace Comune Edema facciale, edema, febbre Non comune Sintomi simil-influenzali, Non not

malessere Patologie epatobiliari Anormalità della funzionalità epatica Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità: reazioni anafilattiche, angioedema incluso gonfiore della laringe e della glottide che provocano ostruzione delle vie aeree e o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti l'angioedema era stato segnalato in passato in relazione alla somministrazione di altri medicinali, inclusi gli ACE inibitori Raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, gotta Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia. Comune Dolore alle braccia, gonfiore alle articolazioni, dolore alle ginocchia, dolore muscoloscheletrico, dolore alle spalle, rigidezza, artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza muscolare Non comune Rabdomiolisi Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiro Comune Nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope Non comune Disgeusia Non nota Disturbi psichiatrici Insonnia Comune Ansia, disturbi legati all'ansia, attacchi di panico, confusione, depressione, anormalità dei sogni, disturbi del sonno, sonnolenza, alterazione della memoria Non comune Patologie renali ed urinarie Danno renale, blocco renale Comune Nicturia, elevata frequenza della minzione, infezione del tratto urinario Non comune Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Diminuzione della libido, disfunzione erettile, impotenza Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse, infezioni del tratto respiratorio superiore, congestione nasale, sinusite, disturbi sinusali Comune Fastidio faringeo, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione Non comun

respiratoria Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, dermatite, cute secca, eritema, arrossamento, fotosensibilità, prurito, eruzione cutanea, orticaria, sudore Non comune Patologie vascolari Vasculite Non comune Effetti ortostatici correlati alla dose Non nota Esami diagnostici Iperpotassiemia, lieve riduzione dell’ematocrito e dell’emoglobina, ipoglicemia Comune Lieve aumento dei livelli di urea e creatinina sierica Non comune Incremento degli enzimi epatici e della bilirubina Molto raro Iponatriemia Non nota Idroclorotiazide: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi) Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)1 Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia Non comune Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche Raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia, iponatriemia Non comune Disturbi psichiatrici Insonnia Non comune Patologie del sistema nervoso Cefalalgia Comune Patologie dell'occhio Transitoria visione offuscata, xantopsia Non comune Effusione coroidale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso Non nota Patologie vascolari Angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea) Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Stress respiratorio incluse polmonite ed edema polmonare Non comune Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Patologie gastrointestinali Scialoadenite, spasmi, irritazione allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, stipsi Non comune Patologie epatobiliari Ittero (colestasi intraepatica), pancreatite Non comun

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica Non comune Lupus eritematoso cutaneo Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari Non comune Patologie renali ed urinarie Glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale, insufficienza renale Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre, capogiro Non comune 1 Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Losartan e Idroclorotiazide HCS. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Losartan e Idroclorotiazide HCS deve essere interrotta ed il paziente posto sotto stretta osservazione. Misure suggerite includono induzione dell'emesi in caso di ingestione recente, e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico, del coma epatico e dell'ipotensione tramite procedure validate. Losartan Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Le manifestazioni più probabili del sovradosaggio sono l’ipotensione e la tachicardia; può verificarsi bradicardia da stimolazione parasimpatica (vagale). Se si dovesse verificare ipotensione sintomatica, istituire il trattamento di supporto. Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi dall’emodialisi. Idroclorotiazide I segni e i sintomi più comuni osservati sono quelli causati dalla deplezione di elettroliti (ipopotassiemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione come conseguenza di una diuresi eccessiva. Se è stata somministrata anche digitale, l'ipopotassiemia può accentuare le aritmie cardiache. Non è stato accertato in che misura l'idroclorotiazide viene rimossa dall'emodialisi. 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’Angiotensina II e diuretici Codice ATC: C09DA01 Losartan-Idroclorotiazide I principi attivi di Losartan e Idroclorotiazide HCS hanno mostrato di avere un effetto additivo sull

riduzione della pressione arteriosa, riducendo la pressione arteriosa in misura superiore alla riduzione raggiungibile con i due singoli principi attivi da soli. Questo effetto è ritenuto essere il risultato dell'azione complementare di entrambi i principi attivi. Inoltre, come risultato del suo effetto diuretico, l'idroclorotiazide aumenta l'attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, diminuisce il potassio sierico e aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione del losartan blocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II e attraverso l'inibizione di aldosterone può tendere ad attenuare la perdita di potassio associata al diuretico. Losartan ha mostrato di possedere un lieve e transitorio effetto uricosurico. L'idroclorotiazide ha mostrato di causare aumenti modesti dell'acido urico; l'associazione di losartan e idroclorotiazide tende ad attenuare l'iperuricemia indotta dal diuretico. L'effetto antiipertensivo di Losartan e Idroclorotiazide HCS è mantenuto per un periodo di 24 ore. In studi clinici di almeno un anno di durata, l'effetto antiipertensivo è stato mantenuto con il trattamento continuato. Nonostante la diminuzione significativa di pressione arteriosa, la somministrazione di Losartan e Idroclorotiazide HCS non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. Negli studi clinici, dopo 12 settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg, la pressione diastolica di valle in posizione seduta è stata ridotta in media fino a 13,2 mmHg. Losartan e Idroclorotiazide HCS è efficace nel ridurre la pressione arteriosa in uomini e donne, in pazienti di razza nera e non, nei più giovani (<65 anni) e nei più anziani (65 anni), ed è efficace in tutti i gradi di ipertensione. Losartan Losartan è un antagonista del recettore (tipo AT1) dell'angiotensina II di sintesi, per uso orale. L'angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l'ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell'ipertensione. L'angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell'aldosterone. Inoltre, l'angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro ed in vivo, sia il losartan che il suo metabolita acido carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi. Il losartan non ha un effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non si verifica il potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione del losartan, la rimozione del feeback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività reninica del plasma (ARP). Un aumento dell'ARP dà luogo ad un aumento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l'attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione dell'aldosterone plasmatico vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione del losartan, i valori dell'ARP e dell'angiotensina II tornano al basale entro tre giorni. Sia losartan che il suo principale metabolita attivo hanno un'affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di losartan. In uno studio disegnato appositamente per valutare l'incidenza di tosse in pazienti trattati con losartan rispetto a pazienti trattati con ACE inibitori, l'incidenza di tosse riportata nei pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide è risultata simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con un ACE inibitore. Inoltre, in un'analisi combinata di 16 studi clinici in doppio cieco su 4131 pazienti, l'incidenza di tosse riportata spontaneamente in pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella di pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), mentre l'incidenza con ACE inibitori è stata dell'8,8%.

In pazienti non diabetici ipertesi con proteinuria, la somministrazione del losartan potassico ha ridotto significativamente la proteinuria, l'escrezione frazionata di albumina e le IgG. Il losartan mantiene il tasso di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Generalmente il losartan causa una diminuzione nell'acido urico sierico (normalmente <0,4 mg/dl) che di solito è persistente nella terapia cronica. Losartan non ha effetti sui riflessi autonomi e non ha effetti sostanziali sulla norepinefrina plasmatica. In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosaggi di losartan 25 mg e 50 mg hanno dato luogo a effetti emodinamici e neuroormonali positivi, caratterizzati da un aumento dell'indice cardiaco e da diminuzioni nella pressione capillare polmonare di incuneamento, della resistenza sistemica vascolare, della pressione arteriosa media sistemica e della frequenza cardiaca e da una riduzione dei livelli dell'aldosterone e della noradrenalina circolanti, rispettivamente. Il verificarsi di ipotensione è risultato essere correlato alla dose in questi pazienti con insufficienza cardiaca. Studi sull’ipertensione Negli studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera di Losartan a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5 – 6 ore dopo la dose ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione alla fine dell'intervallo di dosaggio è risultata pari al 70 – 80% dell'effetto osservato nelle 5 – 6 ore dopo la dose. L'interruzione di losartan nei pazienti ipertesi non ha dato luogo ad un aumento brusco della pressione arteriosa (rebound). Nonostante il marcato decremento della pressione arteriosa, losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca. Losartan ha uguale efficacia in entrambi i sessi, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni d’età) e nei pazienti ipertesi più anziani. Studio LIFE Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera o atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg), è stato aggiunto prima idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, il dosaggio di losartan o di atenololo è stato successivamente portato a 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Altri farmaci antipertensivi, ad eccezione degli ACE inibitori, antagonisti dell'Angiotensina II o betabloccanti sono stati aggiunti se necessario per raggiungere l'obiettivo pressorio. La durata media del follow up è stata di 4,8 anni. L’endpoint primario era un endpoint composito di mortalità e morbilità cardiovascolare misurate dalla riduzione dell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa è stata diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95 % 0,77-0,98) rispetto ad atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l'endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente ad una riduzione del rischio di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento. Doppio antagonismo del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista de

recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo Idroclorotiazide L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell'effetto antiipertensivo dei tiazidi non è del tutto noto. I tiazidi agiscono sul meccanismo di riassorbimento degli elettroliti del tubulo renale distale, aumentando direttamente l'escrezione del sodio e del cloro in quantità all'incirca uguali. L'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività reninica plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento di potassio nelle urine e perdita di bicarbonato, e diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall'angiotensina II e pertanto la somministrazione concomitante di un antagonista del recettore dell'angiotensina II tende a far regredire la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Dopo l'assunzione per via orale la diuresi inizia entro 2 ore, il picco viene raggiunto in circa 4 ore e dura circa da 6 a 12 ore, e l'effetto antiipertensivo persiste fino a 24 ore. Cancro cutaneo non melanoma: Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) adattato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR adattato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~ 25.000 mg) e fino a 7,7 (5,710,5) con la massima dose cumulativa assunta (~ 100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Losartan In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stato osservat

nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato con un pasto standard. Distribuzione Losartan Sia losartan che il suo metabolita attivo si legano per ≥ 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi nei ratti indicano che il losartan attraversa scarsamente o per nulla la barriera emato-encefalica. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non la barriera emato-encefalica e viene escreta nel latte materno. Biotrasformazione Losartan Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale e endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi, inclusi due metaboliti principali formati dall'idrossilazione della catena laterale butilica ed un metabolita minore, un N-2 tetrazolo glucuronide. Eliminazione Losartan Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono di circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% della dose viene escreta nelle urine in forma di metabolita attivo. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo hanno un andamento lineare con dosaggi orali di losartan fino a 200 mg. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poli-esponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in mono-somministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo. Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14 C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide non viene metabolizzata ma è eliminata rapidamente dal rene. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, l'emivita plasmatica è stata vista variare tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61 percento della dose orale viene eliminata immodificata nelle urine entro 24 ore. Caratteristiche dei pazienti Losartan-Idroclorotiazide Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e l'assorbimento di idroclorotiazide osservate negli anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelli osservati negli ipertesi giovani. Losartan Nei pazienti con cirrosi alcolica da lieve a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolit

attivo a seguito di somministrazione orale sono risultati rispettivamente di 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi. Gli studi farmacocinetici hanno dimostrato che l'AUC di losartan nei soggetti sani maschili Giapponesi e non Giapponesi non è diverso. Tuttavia, l'AUC del metabolita dell'acido carbossilico (E-3174) sembra essere diversa tra i due gruppi, con un'esposizione superiore di 1,5 volte in soggetti Giapponesi rispetto a soggetti non Giapponesi. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l'emodialisi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno rivelato particolari pericoli per l'uomo in base agli studi convenzionali di farmacologia generale e genotossicità. Il potenziale tossico dell'associazione di losartan/idroclorotiazide è stato valutato in studi di tossicità cronica fino a sei mesi di durata in ratti e cani dopo somministrazione orale, e gli effetti osservati in questi studi con l'associazione sono stati provocati principalmente dal losartan. La somministrazione dell'associazione losartan/idroclorotiazide ha indotto una diminuzione nei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito) un aumento di N-urea nel siero, una diminuzione del peso del cuore (senza un correlato istologico) e modifiche gastrointestinali (lesioni della membrana mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Non c'è stata evidenza di teratogenicità in ratti o conigli trattati con l'associazione di losartan/idroclorotiazide. Tossicità fetale in ratti, come evidenziato da un lieve aumento di costole soprannumerarie nella generazione F1, è stata osservata quando le femmine venivano trattate prima e durante la gestazione. Come osservato negli studi con il losartan da solo, le reazioni avverse fetali e neonatali, incluse tossicità renale e morte fetale, si sono verificate quando le ratte gravide erano state trattate con l'associazione di losartan/idroclorotiazide durante la fase tardiva della gestazione e/o l'allattamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Amido di mais pregelatinizzato Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Magnesio Stearato Rivestimento: Ipromellosa Macrogol 4000 Talco Titanio diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

6 anni Contenitore per compresse HDPE: Usare entro 100 giorni dopo la prima apertura del contenitore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC/PVDC//Al): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 e 112 compresse rivestite con film in una scatola di cartone. Contenitore per compresse in polietilene (HDPE, bianco) con chiusura antimanomissione in polipropilene (PP, bianco): 100 compresse rivestite con film in una scatola di cartone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO HCS BV, H. Kennisstraat 53, B 2650 Edegem, Belgio

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Al/PVC/PVDC Al/PVC/PVDC Al/PVC/PVDC Al/PVC/PVDC Al/PVC/PVDC Al/PVC/PVDC Al/PVC/PVDC Al/PVC/PVDC Al/PVC/PVDC Al/PVC/PVDC Al/PVC/PVDC Al/PVC/PVDC Al/PVC/PVDC

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23/06/2011 Data del rinnovo più recente: 01/07/2017 11. DATA DI REVISIONE DEL TEST