LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE ZENTIVA ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 100 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 50 mg/12,5mg Ogni compressa contiene 50mg di losartan potassico (equivalente a 45,76 mg di losartan) e 12,5 mg di idroclorotiazide. Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 100 mg/25mg Ogni compressa contiene 100 mg di losartan potassico (equivalente a 91,52 mg di losartan) e 25 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetto noto Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 50 mg/12,5 mg Ogni compressa contiene75,5 mg di lattosio monoidrato. Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 100 mg/25 mg Ogni compressa contiene 151,0 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 50 mg/12,5 mg: compresse gialle, ovali, con dimensioni 11,4 ± 0,4 mm x 6,2 ± 0,4 mm. Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 100 mg/25 mg: compresse giallo chiaro, ovali e con dimensioni 15,6 ± 0,4 mm x 8,9 ± 0,4 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con losartan o idroclorotiazide da soli.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipertensione Losartan e idroclorotiazide non si deve usare come terapia iniziale, ma in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con losartan potassico o con idroclorotiazide da soli. È raccomandata la titolazione del dosaggio con i singoli principi attivi (losartan e idroclorotiazide). Quando ritenuto appropriato dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione un cambiamento diretto dalla monoterapia all'associazione fissa nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è controllata adeguatamente. La dose abituale di mantenimento di Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è una compressa di Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia da 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/ HCTZ 12,5 mg) in monosomministrazione giornaliera. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente a Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 50 mg/12,5 mg, il dosaggio può essere aumentato ad una compressa di Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) in monosomministrazione giornaliera. Il dosaggio massimo è di una compressa di Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 100 mg/25 mg in monosomministrazione giornaliera. In generale, l'effetto antipertensivo viene raggiunto entro tre – quattro settimane dall'inizio della terapia. Pazienti con danno renale e pazienti emodializzati Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio iniziale in pazienti con danno renale moderato (cioè clearance della creatinina 30-50 ml/min). Losartan e idroclorotiazide compresse non è raccomandato nei pazienti in emodialisi. Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia compresse non deve essere usato in pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Deplezione del volume intravascolare La deplezione di volume e/o di sodio deve essere corretta prima della somministrazione di Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia compresse. Compromissione della funzionalità epatica Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Anziani Solitamente non è necessario un aggiustamento del dosaggio negli anziani. Popolazione pediatrica Non ci sono dati nei bambini e negli adolescenti. Losartan/idroclorotiazide non deve pertanto essere somministrato a bambini e adolescenti. Modo di somministrazione Le compresse di Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia devono essere deglutite con un bicchiere di acqua. Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia può essere assunto indipendentemente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità ai principi attivi, ai sulfonamide-derivati (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Ipokalemia o ipercalcemia resistenti alla terapia.  Grave compromissione della funzionalità epatica; colestasi e disturbi biliari ostruttivi.  Iponatremia refrattaria.  Iperuricemia sintomatica/gotta.  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).  Grave danno renale (cioè clearance della creatinina <30 ml/min).  Anuria.  L’uso concomitante di Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o danno renale (velocità di filtrazione glomerulare VFG< 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Losartan Angioedema I pazienti con storia di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola, e/o della lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Ipotensione e deplezione del volume intravascolare Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, in pazienti volume e/o sodio-depleti da forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia compresse (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Squilibri elettrolitici Gli squilibri elettrolitici si verificano comunemente in pazienti con danno renale, con o senza diabete, e devono essere tenuti in considerazione. Pertanto le concentrazioni plasmatiche di potassio e i valori della clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati; soprattutto i pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina tra 30-50 ml/min devono essere attentamente monitorati. L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con losartan/idroclorotiazide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Compromissione della funzionalità epatica In base a dati di farmacocinetica che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata. Non c'è esperienza terapeutica con losartan in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Pertanto Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Itali

controindicato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Danno renale Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati cambiamenti della funzionalità renale inclusa l’insufficienza renale (in particolare, in pazienti la cui funzionalità renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, quali quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente). Come per altri farmaci che hanno effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati anche aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria tributaria di un rene unico; queste alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili con l'interruzione della terapia. Losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico. Trapianto renale Non ci sono dati disponibili in pazienti con recente trapianto renale. Iperaldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono alle terapie antipertensive che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso delle compresse di Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia compresse non è raccomandato. Patologia cardiaca coronarica e patologia cerebrovascolare Come con altri agenti antipertensivi, un abbassamento eccessivo della pressione sanguigna in pazienti con patologia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può provocare infarto del miocardio o ictus. Insufficienza cardiaca In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza danno renale, c'è – come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina – un rischio di grave ipotensione arteriosa, e danno renale (spesso acuto). Stenosi della valvola mitralica e aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, particolare cautela è indicata in pazienti che soffrono di stenosi aortica o mitralica, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Differenze etniche Come osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, losartan e gli altri antagonisti dell'angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell'abbassare la pressione sanguigna in persone di razza nera che in quelle di razza non-nera, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione ipertesa nera. Gravidanza La terapia con AIIRAs non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la terapia con un AIIRA non sia considerata essenziale, le pazienti che intendano programmare una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo che abbia un profilo d

sicurezza accertato per l'uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Duplice blocco del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Idroclorotiazide Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico Come con tutte le terapie antipertensive, può verificarsi ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. Si devono osservare i pazienti per la comparsa di segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, come ad esempio deplezione del volume, iponatremia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia, o ipokaliemia che può verificarsi nel corso di diarrea o vomito intercorrenti. In questi pazienti deve essere effettuata la determinazione periodica degli elettroliti sierici a intervalli appropriati. Iponatremia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi durante la calda stagione. Effetti endocrini e metabolici La terapia con i tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina (vedere paragrafo 4.5). Diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidi. I tiazidi possono diminuire l'escrezione di calcio urinario e possono causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico. Un'ipercalcemia marcata può evidenziare un iperparatiroidismo latente. I tiazidi devono essere interrotti prima di effettuare test della funzionalità paratiroidea. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati con la terapia diuretica tiazidica. La terapia tiazidica può precipitare iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Poiché losartan diminuisce l'acido urico, losartan in associazione con idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta da diuretici. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive qual

l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Compromissione della funzionalità epatica I tiazidi devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o epatopatia progressiva, in quanto possono causare colestasi intraepatica e poiché alterazioni minori dell'equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico. Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincratica, che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e in genere si manifestano entro poche ore fino a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere l’assunzione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario prendere in considerazione un rapido trattamento medico chirurgico. Tra i fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso si può includere una storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline (vedere paragrafo 4.8). Altro Nei pazienti trattati con tiazidi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità con o senza una storia di allergia o asma bronchiale. Con l'uso di tiazidi è stato riportato aggravamento o attivazione di lupus eritematoso sistemico. Eccipienti Questo medicinale contiene lattoso monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosiogalattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Losartan È stato identificato che la rifampicina e il fluconazolo riducono i livelli di metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate. Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene, amiloride), supplementi di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, possono causare un aumento del potassio sierico. La somministrazione concomitante non è consigliata.

Come con altri medicinali che agiscono sull'escrezione di sodio, l'escrezione di litio può essere ridotta. Pertanto, i livelli sierici di litio devono essere attentamente monitorati se i sali di litio devono essere somministrati insieme agli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Quando gli antagonisti dell'angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioè inibitori selettivi della Cox-2, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie e FANS non selettivi), può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II o diuretici e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e un aumento del potassio sierico, soprattutto in pazienti con ridotta funzionalità renale pre-esistente. L'associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l'inizio della terapia di associazione, e in seguito periodicamente. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II può dare luogo a un ulteriore deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono di solito reversibili. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Altre sostanze che inducono ipotensione come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostina: l'uso concomitante con questi farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come effetto indesiderato o principale, possono aumentare il rischio di ipotensione. Idroclorotiazide Se somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Farmaci antidiabetici (per via orale e insulina) Il trattamento con un tiazide può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale connessa all'idroclorotiazide. Altri farmaci antiipertensivi Effetto additivo. Resine colestiramina e colestipolo La presenza di resine a scambio anionico interferisce con l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Singole dosi delle resine colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% e al 43%, rispettivamente.

Corticosteroidi, ACTH Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare della ipokaliemia.

Amine pressorie (ad es. adrenalina) L’effetto delle amine pressorie può essere diminuito ma non abbastanza da precluderne l'uso. Miorilassanti, non depolarizzanti (ad es.: tubocurarina) Possibile aumento della risposta ai miorilassanti. Litio I diuretici riducono la clearance renale del litio e aggiungono un rischio alto di tossicità da litio; l'uso concomitante non è raccomandato. Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico sierico. Un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone può essere necessario. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo. Agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperidina) Aumento della biodisponibilità ai diuretici simil tiazidici attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Agenti citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato) I tiazidi possono ridurre l'escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressivo. Salicilati In caso di alti dosaggi di salicilati, l'idroclorotiazide può aumentare l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. Metildopa Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze del genere della gotta. Glucosidi digitalici L'ipokaliemia o l'ipomagnesemia indotta da tiazidi possono favorire l'insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale. Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico Un monitoraggio periodico del potassio sierico e dell'ECG è raccomandato quando l’associazione losartan/idroclorotiazide è somministrata con medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico (ad es. glucosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali (inclusi alcuni antiaritmici) che inducono torsione di punta (tachicardi

ventricolare), essendo l'ipokaliemia un fattore predisponente alla torsione di punta (tachicardia ventricolare): • Antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide). • Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide). • Alcuni antipsicotici (ad es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo). • Altri (ad es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina EV, alofantrina, mizolastin, pentamidina, terfenadina, vincamina EV). Sali di calcio I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio sierico a causa di una diminuzione dell'escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, i livelli di calcio sierico devono essere monitorati e il dosaggio di calcio aggiustato di conseguenza. Interazioni con i test di laboratorio A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono interferire con i test per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4). Carbamazepina Rischio di iponatremia sintomatica. È necessario il monitoraggio clinico e biologico. Mezzi di contrasto iodati In caso di disidratazione indotta da diuretici, c'è un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di prodotto iodato. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione. Amfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ACTH o lassativi stimolanti o glicirizzina (sostanza presente nella liquirizia) L'idroclorotiazide può aumentare lo squilibrio elettrolitico, soprattutto ipokaliemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRAs) L'uso di AIIRAs non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di AIIRAs è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità conseguente all'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRAs), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Le pazienti che stanno programmando una gravidanza devono ricorrere a un trattamento antipertensiv

alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, occorre iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione alla terapia con un AIIRA durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione a AIIRAs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto AIIRAs devono essere strettamente monitorati per l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide L’esperienza con l’uso di idroclorotiazide in gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo farmacologico di azione dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione fetoplacentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazione del bilancio elettrolitico e trombocitopenia. Idroclorotiazide non deve essere usato per trattare l’edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di una riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della patologia. Idroclorotiazide non deve essere usato per l’ipertensione essenziale in donne in gravidanza, ad eccezione di situazioni rare dove non può essere usato un altro trattamento. Allattamento Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRAs) Dato che non sono disponibili informazioni sull’uso di Losartan e Idrocloriotiazide Zentiva Italia durante l’allattamento, l’uso di Losartan e Idrocloriotiazide Zentiva Italia non è raccomandato e trattamenti alternativi con un profilo di sicurezza ben stabilito sono da preferire durante l’allattamento al seno, specialmente durante l’allattamento di neonati o di prematuri. Idroclorotiazide Idroclorotiazide è escreto nel latte umano in piccole quantità. I tiazidi ad alte dosi causano diuresi intensa che può inibire la produzione di latte. L’uso di Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia durante l’allattamento non è raccomandato. Se Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è usato durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute le più basse possibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Deve tuttavia essere tenuto in considerazione il fatto che si possono occasionalmente verificare capogiri o sonnolenza quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante la terapia antiipertensiva, in particolare all'inizio del trattamento o con l'aumento della dose.

4.8 Effetti indesiderati

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse di seguito sono riportate, dove appropriato, secondo la classificazione per sistemi e organi, e le frequenze secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000,<1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (˂ 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Negli studi clinici condotti con losartan potassico e idroclorotiazide non sono state osservate reazioni avverse specifiche di questa associazione di farmaci. Le reazioni avverse sono state limitate a quelle riportate in precedenza con losartan potassico e/o idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro è stato l’unica reazione avversa riportata come correlata al farmaco, che si è verificata con un'incidenza più elevata di quella osservata con placebo nell'1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide. Oltre a questi effetti, le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate dopo l'introduzione dell’associazione losartan potassico/idroclorotiazide sul mercato: Le reazioni avverse osservate con uno dei singoli componenti e che possono essere potenziali reazioni avverse di losartan potassico/idroclorotiazide sono le seguenti: Losartan Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate per il losartan negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing: Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Anemia, porpora di Henoch-Schonlein, ecchimosi, emolisi Non nota Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Raro Ipersensibilità: reazioni anafilattiche, angioedema, che comprende gonfiore della laringe e della glottide causando ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe, e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti l’angioedema si era verificato in passato con la somministrazione di altri medicinali, compresi gli ACE-inibitori Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema nervoso Non nota Disgeusia Patologie vascolari Non nota Effetti ortostatici correlati con la dose Patologie epatobiliari Raro Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota Lupus cutaneo eritematoso Esami diagnostici Raro Iperkalemia, aumento delle AL

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Anoressia, gotta Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Non comune Ansia, disturbi legati all'ansia, panico, confusione, depressione, anormalità dei sogni, disturbi del sonno, sonnolenza, alterazione della memoria Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, capogiri Non comune Nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope Patologie dell'occhio Non comune Visione offuscata, bruciore/dolore puntorio nell'occhio, congiuntivite, diminuzione dell'acuità visiva Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigini, tinnito Patologie cardiache Non comune Ipotensione, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco atrio-ventricolare di grado II, eventi cerebrovascolari, infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazioni atriali, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare) Patologie vascolari Non comune Vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse, infezioni del tratto respiratorio superiore, congestione nasale, sinusite, disturbi sinusali Non comune Fastidio faringeo, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione respiratoria Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia Non comune Stipsi, dolore dentale, bocca secca, flatulenza, gastrite, vomito, stitichezza ostinata Non nota Pancreatite Patologie epatobiliari Non nota Anomalie della funzionalità epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Alopecia, dermatite, cute secca, eritema, arrossamento, fotosensibilità, prurito, eruzione cutanea, orticaria, sudorazione Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia Non comune Dolore alle braccia, gonfiore alle articolazioni, dolore alle ginocchia, dolore muscoloscheletrico, dolore alle spalle, rigidità, artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza muscolare Non nota Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Comune Danno renale, insufficienza renale Non comune Nicturia, pollachiuria, infezione del tratto urinario Patologie dell'apparato riproduttivo e della Non comune Diminuzione della libido, disfunzione erettile/ impotenz

mammella Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia, affaticamento, dolore al torace Non comune Edema facciale, edema, febbre Non nota Sintomi simil-influenzali, malessere Indagini diagnostiche Comune Iperkaliemia, lieve riduzione dell’ematocrito e dell’emoglobina, ipoglicemia Non comune Lieve aumento dei livelli di urea e creatinina sierica Molto raro Aumento degli enzimi epatici e della bilirubina Non nota Iponatremia Idroclorotiazide Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Patologie del sistema immunitario Raro Reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia, iponatremia Disturbi psichiatrici Non comune Insonnia Patologie del sistema nervoso Comune Cefalgia Patologie dell'occhio Non comune Visione offuscata transitoria, xantopsia Non nota Miopia acuta, glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso, effusione coroidale Patologie vascolari Non comune Angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Sofferenza respiratoria inclusa polmonite e edema polmonare Patologie gastrointestinali Non comune Sialoadenite, spasmi, irritazione allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, stipsi Patologie epatobiliari Non comune Ittero (colestasi intraepatica), pancreatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Crampi muscolari Patologie renali e urinarie Non comune Glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale, insufficienza renale Patologie sistemiche e Non comune Febbre, capogir

condizioni relative alla sede di somministrazione Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con losartan/idroclorotiazide. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia deve essere interrotta e il paziente posto sotto stretta osservazione. Misure suggerite includono induzione dell'emesi in caso di ingestione recente, e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico, del coma epatico e dell'ipotensione tramite procedure validate. Losartan Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Le manifestazioni più probabili del sovradosaggio sono l’ipotensione e la tachicardia; può verificarsi bradicardia da stimolazione parasimpatica (vagale). Se si dovesse verificare ipotensione sintomatica, istituire il trattamento di supporto. Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi dall’emodialisi. Idroclorotiazide I segni e i sintomi più comuni osservati sono quelli causati dalla deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatremia) e la disidratazione conseguenza di diuresi eccessiva. In presenza di terapia con digitale, l'ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache. Non è stato accertato in che misura l'idroclorotiazide viene rimossa dall'emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, antagonisti dell'angiotensina II e diuretici. Codice ATC: C09DA01. Losartan/idroclorotiazid

I principi attivi di Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia hanno mostrato di avere un effetto additivo sulla riduzione della pressione arteriosa, riducendo la pressione arteriosa in misura superiore alla riduzione raggiungibile con i due singoli principi attivi da soli. Questo effetto è ritenuto essere il risultato dell'azione complementare di entrambi i principi attivi. Inoltre, come risultato del suo effetto diuretico, l'idroclorotiazide aumenta l'attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, diminuisce il potassio sierico e aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione di losartan blocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II e attraverso l'inibizione di aldosterone può tendere ad attenuare la perdita di potassio associata al diuretico. Losartan ha mostrato di possedere un lieve e transitorio effetto uricosurico. L'idroclorotiazide ha mostrato di causare aumenti modesti dell'acido urico; l'associazione di losartan e idroclorotiazide tende ad attenuare l'iperuricemia indotta dal diuretico. L'effetto antiipertensivo di losartan/idroclorotiazide è sostenuto per un periodo di 24 ore. In studi clinici di almeno un anno di durata, l'effetto antipertensivo è stato mantenuto con il trattamento continuato. Nonostante la diminuzione significativa della pressione arteriosa, la somministrazione di losartan/idroclorotiazide non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. Negli studi clinici, dopo 12 settimane di terapia con l’associazione losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg, la pressione diastolica minima in posizione seduta è stata ridotta in media fino a 13,2 mmHg. Losartan/idroclorotiazide è efficace nel ridurre la pressione arteriosa in uomini e donne, in pazienti di razza nera e non, nei più giovani (<65 anni) e negli anziani (≥65 anni), ed è efficace in tutti i gradi di ipertensione. Losartan Losartan è un antagonista di sintesi dei recettori dell'angiotensina II (tipo AT1). L'angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l'ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell'ipertensione. L'angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell'aldosterone. L'angiotensina II stimola anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo, sia il losartan che il suo metabolita acido carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi. Losartan non ha effetto agonista nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, losartan non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza non si verifica il potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione di losartan, la rimozione del feed-back negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta a un aumento dell'attività reninica plasmatica (PRA). Un aumento del PRA dà luogo ad un aumento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l'attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione dell'aldosterone plasmatico vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione di losartan, i valori del PRA e dell'angiotensina II tornano ai valori basali entro 3 giorni. Sia il losartan sia il suo metabolita attivo principale hanno un'affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del losartan.

In uno studio disegnato appositamente per valutare l'incidenza di tosse in pazienti trattati con losartan rispetto a pazienti trattati con ACE inibitori, l'incidenza di tosse segnalata nei pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide è risultata simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con un ACE inibitore. Inoltre, in un'analisi combinata di 16 studi clinici in doppio cieco su 4.131 pazienti, l'incidenza di tosse riportata spontaneamente in pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella di pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), laddove l'incidenza con ACE inibitori è stata dell'8,8%. In pazienti non diabetici ipertesi con proteinuria, la somministrazione di losartan potassico ha ridotto significativamente la proteinuria, l'escrezione frazionata di albumina e IgG. Il losartan mantiene il tasso di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Generalmente, losartan causa una diminuzione nell'acido urico sierico (normalmente <0,4 mg/dl) che di solito è persistente nella terapia cronica. Losartan non ha effetti sui riflessi autonomi e non ha effetti sostanziali sulla noradrenalina plasmatica. In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosi di losartan 25 mg e 50 mg hanno dato luogo a effetti emodinamici e neuro-ormonali positivi, caratterizzati da un aumento dell'indice cardiaco e da diminuzioni nella pressione capillare polmonare di incuneamento, della resistenza sistemica vascolare, della pressione arteriosa media sistemica e della frequenza cardiaca e da una riduzione dei livelli dell'aldosterone e della noradrenalina circolanti, rispettivamente. Il verificarsi di ipotensione è risultato essere correlato alla dose in questi pazienti con insufficienza cardiaca. Studi sull’ipertensione Negli studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera del losartan a pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5 – 6 ore dopo la dose ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell'intervallo posologico è risultata pari al 70 – 80% dell'effetto osservato nelle 5 – 6 ore dopo la dose. L'interruzione del losartan nei pazienti ipertesi non ha dato luogo a un aumento brusco della pressione arteriosa (rimbalzo). Nonostante il marcato decremento della pressione arteriosa, losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca. Losartan ha uguale efficacia in entrambi i sessi, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e negli anziani. Studio LIFE Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9.193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera o atenololo50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg), è stato aggiunto prima idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di losartan o di atenololo è stata successivamente portata a 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Altri farmaci antiipertensivi, ad eccezione degli ACEinibitori, antagonisti dell'angiotensina II o beta-bloccanti venivano aggiunti se necessario per raggiungere l'obiettivo pressorio. La durata media del follow up è stata di 4,8 anni.

L’endpoint primario era un composito di mortalità e morbilità cardiovascolare misurate dalla riduzione dell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa è stata diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha dato luogo a una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95% 0,77-0,98) rispetto all’atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l'endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente a una riduzione del rischio di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto all’atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è del tutto noto. I tiazidi agiscono sul meccanismo di riassorbimento degli elettroliti del tubulo renale distale, aumentando direttamente l'escrezione del sodio e del cloro in quantità all'incirca uguali. L'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività reninica plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento di potassio nelle urine e perdita di bicarbonato, e diminuzione di potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall'angiotensina II e pertanto la somministrazione concomitante di un antagonista dei recettori dell'angiotensina II tende a far regredire la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Dopo l'assunzione per via orale, la diuresi inizia entro 2 ore, il picco viene raggiunto in circa 4 ore e dura circa da 6 a 12 ore, e l'effetto antipertensivo persiste fino a 24 ore.

Cancro cutaneo non melanoma Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Losartan In seguito a somministrazione orale, losartan viene ben assorbito e sottoposto a un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico, e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stato osservato nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato con un pasto standard. Distribuzione Losartan Sia losartan sia il suo metabolita attivo si legano per >99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi nei ratti indicano un passaggio di losartan attraverso la barriera emato-encefalica scarso, se non nullo. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non la barriera emato-encefalica e viene escreta nel latte materno. Biotrasformazione Losartan Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan potassico marcato con 14 C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo, si formano anche metaboliti inattivi, inclusi due metaboliti principali formati dall'idrossilazione della catena laterale butilica e un metabolita minore, un N-2 tetrazolo glucuronide.

Eliminazione Losartan La clearance plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo è circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. La clearance renale del losartan e del suo metabolita è circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% della dose viene escreta nelle urine in forma di metabolita attivo. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo hanno un andamento lineare con dosi orali di losartan fino a 200 mg. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con una dose di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo. Losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14 C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide non viene metabolizzata ma è eliminata rapidamente dal rene. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, l'emivita plasmatica è stata vista variare tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle urine entro 24 ore. Caratteristiche dei pazienti Losartan/idroclorotiazide Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e l'assorbimento di idroclorotiazide osservati negli anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelli osservati negli ipertesi giovani. Losartan Nei pazienti con cirrosi alcolica da lieve a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo, a seguito di somministrazione orale, sono risultati rispettivamente di 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi. Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che l’AUC del losartan e non è differente tra soggetti maschi sani giapponesi e non giapponesi. Tuttavia, l’AUC del metabolita acido carbossilico (E-3174) sembra essere differente tra i due gruppi, con un’esposizione di circa 1,5 volte più alta nei soggetti giapponesi rispetto ai soggetti non giapponesi. Non è noto il significato clinico di questi risultati. Né losartan nè il metabolita attivo possono essere rimossi con l'emodialisi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno rivelato particolari pericoli per l'uomo in base agli studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale carcinogenico. Il potenziale tossico dell'associazione losartan/idroclorotiazide è stato valutato in studi di tossicità cronica,

fino a sei mesi di durata, in ratti e cani dopo somministrazione orale, e gli effetti osservati in questi studi con l'associazione sono stati provocati principalmente dal losartan. La somministrazione dell'associazione losartan/idroclorotiazide ha indotto una diminuzione nei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento di N-urea nel siero, una diminuzione del peso del cuore (senza un correlato istologico) e modifiche gastrointestinali (lesioni della membrana mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Non c'è stata evidenza di teratogenicità in ratti o conigli trattati con l'associazione losartan/idroclorotiazide. Tossicità fetale in ratti, come evidenziato da un lieve aumento di costole soprannumerarie nella generazione F1, è stata osservata quando le femmine venivano trattate prima e durante la gestazione. Come osservato negli studi con losartan da solo, le reazioni avverse fetali e neonatali, inclusi tossicità renale e morte fetale, si sono verificate quando le femmine di ratto gravide erano state trattate con l'associazione losartan/idroclorotiazide durante la fase tardiva della gestazione e/o l'allattamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Amido pregelatinizzato (mais) Copovidone Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Silice colloidale diossido Film di rivestimento Ipromellosa Talco Macrogol 6000 Titanio diossido (E171) Giallo chinolina su alluminio idrato (E104)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (blister di colore bianco PVC/PE/PVDC e foglio di alluminio).

Confezioni: 14, 28, 56, 90, 98compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna particolare precauzione.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Zentiva Italia Srl Viale Bodio n. 37/b – 20158 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 14 compresse in Blister PVC/PE/PVDC-AlAIC n. 045045010 28 compresse in Blister PVC/PE/PVDC-Al AIC n. 045045022 56 compresse in Blister PVC/PE/PVDC-Al AIC n. 045045034 90 compresse in Blister PVC/PE/PVDC-Al AIC n. 045045046 98 compresse in Blister PVC/PE/PVDC-Al AIC n. 045045059 Losartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 100 mg/25 mg compresse rivestite con film 14 compresse in Blister PVC/PE/PVDC-Al AIC n. 045045061 28 compresse in Blister PVC/PE/PVDC-Al AIC n. 045045073 56 compresse in Blister PVC/PE/PVDC-Al AIC n. 045045085 90 compresse in Blister PVC/PE/PVDC-Al AIC n. 045045097 98 compresse in Blister PVC/PE/PVDC-Al AIC n. 045045109

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 10 Aprile 2018

10. Data di revisione del testo