MEROPENEM KALCEKS

1. Denominazione del medicinale

Meropenem Kalceks 500 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione Meropenem Kalceks 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Meropenem Kalceks 500 mg Ogni flaconcino contiene meropenem triidrato equivalente a 500 mg di meropenem. Meropenem Kalceks 1 g Ogni flaconcino contiene meropenem triidrato equivalente a 1 g di meropenem. Eccipiente con effetti noti Meropenem Kalceks 500 mg: Ogni flaconcino contiene circa 45 mg di sodio (come sodio carbonato). Meropenem Kalceks 1 g: Ogni flaconcino contiene circa 90 mg di sodio (come sodio carbonato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione. Polvere da bianco a giallo pallido.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Meropenem Kalceks è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età uguale o superiore ai 3 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): • Polmonite grave, compresa polmonite acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione • Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica • Infezioni complicate delle vie urinarie • Infezioni complicate intra-addominali • Infezioni intra e postpartum • Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli • Meningite batterica acuta Meropenem Kalceks può essere usato nella gestione dei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine d’infezione batterica. Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o sembra essere associata a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate. È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Le tabelle sottostanti forniscono raccomandazioni generali per il dosaggio.

La dose di meropenem somministrata e la durata del trattamento devono tenere in considerazione il tipo di infezione da trattare, compresa la gravità e la risposta clinica. Una dose fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e negli adolescenti e una dose fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini può essere particolarmente appropriata nel trattamento di alcuni tipi di infezioni come le infezioni da specie batteriche poco sensibili (ad es. Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) o infezioni molto gravi. Considerazioni aggiuntive per il dosaggio sono necessarie quando si trattano pazienti con insufficienza renale (vedere tabella 2 sotto). Adulti ed adolescenti Tabella 1 Raccomandazioni per la dose standard Infezione Dose da somministrare ogni 8 ore Polmonite grave, inclusa quella acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione 500 mg o 1 g Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica 2 g Infezioni complicate delle vie urinarie 500 mg o 1 g Infezioni complicate intra-addominali 500 mg o 1 g Infezioni intra e postpartum 500 mg o 1 g Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli 500 mg o1 g Meningite batterica acuta 2 g Trattamento dei pazienti neutropenici con febbre 1 g Meropenem è solitamente somministrato per infusione endovenosa della durata di circa 15-30 minuti (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). Alternativamente, dosi fino ad 1 g possono essere somministrate come iniezione in bolo endovenoso della durata di circa 5 minuti. Ci sono dati limitati disponibili sulla sicurezza per supportare la somministrazione di una dose da 2 g negli adulti come iniezione di bolo endovenoso. Compromissione renale La dose negli adulti e negli adolescenti deve essere aggiustata quando la clearance della creatinina è inferiore a 51 ml/min, come riportato sotto. Ci sono dati limitati per supportare la somministrazione di questi aggiustamenti posologici per una dose unitaria di 2 g. Tabella 2 Raccomandazioni sulla dose per i pazienti con insufficienza renale Clearance della creatinina (ml/min) Dose (basata su intervalli di dose “unitaria” di 500 mg o 1 g o 2 g, vedere tabella sopra) Frequenza 26-50 una dose ogni 12 ore 10-25 mezza dose ogni 12 ore < 10 mezza dose ogni 24 ore Meropenem viene rimosso mediante emodialisi ed emofiltrazione. La dose richiesta deve essere somministrata dopo completamento del ciclo di emodialisi. Non vi sono raccomandazioni sulla dose stabilita nei pazienti in dialisi peritoneale. Compromissione epatic

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). Pazienti anziani Nei pazienti anziani con normale funzionalità renale o valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica Bambini sotto i 3 mesi di età La sicurezza e l’efficacia di meropenem nei bambini sotto i 3 mesi di età non sono state stabilite e il regime posologico ottimale non è stato identificato. Tuttavia, i dati limitati di farmacocinetica suggeriscono che 20 mg/kg ogni 8 ore possa essere un regime appropriato (vedere paragrafo 5.2). Bambini da 3 mesi a 11 anni e con peso corporeo fino a 50 kg Il regime posologico raccomandato è mostrato nella tabella 3 sottostante: Tabella 3 Raccomandazioni sulla dose per bambini da 3 mesi a 11 anni di età e fino a 50 kg di peso corporeo Infezione Dose da somministrare ogni 8 ore Polmonite grave, compresa polmonite acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione 10 o 20 mg/kg Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica 40 mg/kg Infezioni complicate delle vie urinarie 10 o 20 mg/kg Infezioni complicate intra-addominali 10 o 20 mg/kg Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli 10 o 20 mg/kg Meningite batterica acuta 40 mg/kg Trattamento dei pazienti neutropenici con febbre 20 mg/kg Bambini sopra i 50 kg di peso Deve essere utilizzata la dose degli adulti. Non vi è esperienza nei bambini con compromissione renale. Modo di somministrazione Meropenem è solitamente somministrato per infusione endovenosa della durata di circa 15-30 minuti (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). Alternativamente, dosi fino a 20 mg/kg di meropenem possono essere somministrate come iniezione in bolo endovenoso della durata di circa 5 minuti. Ci sono dati limitati disponibili sulla sicurezza per supportare la somministrazione di una dose da 40 mg/kg nei bambini come iniezione di bolo endovenoso. Per le istruzioni sulla ricostituzione/diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità ad ogni altro agente antibatterico carbapenemico. Grave ipersensibilità (ad es. reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) ad ogni altro tipo di agente antibatterico betalattamico (ad es. penicilline o cefalosporine).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di meropenem per trattare un singolo paziente deve tenere in considerazione l’appropriatezza d’impiego di un agente batterico carbapenemico basata su fattori quali la gravità dell’infezione, la prevalenza della resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati e il rischio di selezione per i batteri carbapenemo-resistenti. Resistenza ad Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp La resistenza ai penemi di Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. varia nell’Unione Europea. I medici sono invitati a considerare la prevalenza locale della resistenza di questi batteri ai penemi. Reazioni di ipersensibilità Come con tutti gli antibiotici betalattamici sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). I pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemici, penicilline o altri antibiotici betalattamici possono essere ipersensibili anche a meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, deve essere fatta una ricerca molto accurata relativa a precedenti reazioni d’ipersensibilità agli antibiotici betalattamici. Se si verificasse una grave reazione allergica, il medicinale deve essere interrotto e prese opportune misure. In pazienti trattati con meropenem (vedere paragrafo 4.8) sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), l’eritema multiforme (EM) e l’esantema pustoloso generalizzato acuto (AGEP). Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, il meropenem deve essere sospeso immediatamente e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. Coliti antibiotico-associate Sono state riportate coliti antibiotico-associate e coliti pseudomembranose, come con tutti gli agenti antibatterici, incluso meropenem, e possono variare come gravità da lieve a pericolose per la vita. Di conseguenza, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o in seguito a somministrazione di meropenem (vedere paragrafo 4.8). L’interruzione della terapia con meropenem e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridioides difficile deve essere considerata. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Convulsioni Convulsioni sono state riportate non frequentemente durante il trattamento con carbapenemici incluso meropenem (vedere paragrafo 4.8). Danno epatico da farmaci (DILI) Durante il trattamento con meropenem, la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata per il rischio di danno epatico da farmaci (DILI) (vedere paragrafo 4.8). In caso di danno epatico severo, deve essere valutata l’interruzione del trattamento come clinicamente appropriato. Meropenem deve essere reintrodotto solo se ritenuto essenziale per il trattamento. Uso nei pazienti con epatopatie: i pazienti con malattie epatiche preesistenti richiedono un attento monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento con meropenem. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Siero conversione al test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs) Può manifestarsi positività al test di Coombs diretto o indiretto durante il trattamento con meropenem. Uso concomitante di meropenem con acido valproico/sodio valproato/valpromide L’uso concomitante di meropenem con acido valproico/sodio valproato/valpromide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Eccipient

Meropenem Kalceks 500 mg: questo medicinale contiene circa 45 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 2,25 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Meropenem Kalceks 1 g: questo medicinale contiene circa 90 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 4,5 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con medicinali, ad eccezione del probenecid. Probenecid compete con il meropenem nella secrezione tubulare attiva, inibendo così l’escrezione renale di meropenem con conseguente aumento della sua emivita di eliminazione e della concentrazione plasmatica. È richiesta cautela se probenecid è co-somministrato con meropenem. Il potenziale effetto di meropenem sul legame proteico di altri medicinali o sul loro metabolismo non è stato studiato. Tuttavia, il legame proteico è così basso che non sono attese interazioni con altri composti sulla base di questo meccanismo. È stata riportata diminuzione dei livelli di acido valproico nel sangue quando co-somministrato con agenti carbapenemici risultante in una riduzione dei livelli di acido valproico in circa due giorni del 60-100 %. Per il rapido inizio ed estensione della diminuzione la co-somministrazione di acido valproico/sodio valproato/valpromide con agenti carbapenemici non può essere considerata gestibile e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali La somministrazione contemporanea di antibiotici con warfarin può aumentare il suo effetto anticoagulante. Vi sono molte segnalazioni dell’aumento dell’effetto anticoagulante di anticoagulanti somministrati per via orale, incluso warfarin, nei pazienti che ricevevano contemporaneamente agenti antibatterici. Il rischio può variare con un’infezione sottostante, l’età e lo stato generale del paziente, cosicché è difficile valutare il contributo dell’antibiotico all’aumento dell’INR (International Normalized Ratio). Si raccomanda di controllare frequentemente l’INR durante e subito dopo la cosomministrazione di antibiotici con un agente anticoagulante orale. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati o ve ne sono in quantità limitata sull’uso di meropenem nelle donne in gravidanza. Gli studi animali non indicano effetti diretti o indiretti dannosi relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di meropenem durante la gravidanza. Allattamento È stato riportato che piccole dosi di meropenem sono escrete nel latte materno. Meropenem non deve essere usato durante l’allattamento nelle donne a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il bambino.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli e si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono state riportate con meropenem mal di testa, parestesie e convulsioni.

4.8 Effetti indesiderati

In una review di 4.872 pazienti con 5.026 esposizioni al trattamento con meropenem, le reazioni avverse correlate al meropenem più frequentemente riportate sono state diarrea (2,3 %), eruzione cutanea (1,4 %), nausea/vomito (1,4 %) ed infiammazione al sito di iniezione (1,1 %). I più comuni eventi avversi di laboratorio correlati a meropenem sono stati trombocitosi (1,6 %) e aumento degli enzimi epatici (1,5-4,3 %). Tabella contenente l’elenco delle reazioni avverse Nella tabella sottostante tutte le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per organi e sistemi e frequenza: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1 000, < 1/100); rare ( 1/10 000, < 1/1 000); molto rare (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 4 Reazioni avverse Classificazione per organi e sistemi Frequenza Evento Infezioni ed infestazioni Non comune Candidosi orale e vaginale Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Trombocitemia Non comune Eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Non comune Angioedema, anafilassi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Rara Delirio Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Parestesia Rara Convulsioni (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinale Comune Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale Non comune Colite associata all’antibiotico (vedere paragrafo 4.4) Patologie epatobiliari Comune Aumento delle transaminasi, aumento delle fosfatasi alcaline ematiche, aumento della lattato deidrogenasi ematica Non comune Aumento della bilirubina ematica Danno epatico da farmaci1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea, prurito Non comune Orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme (vedere paragrafo 4.4) Non nota Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.4) Patologie renali ed urinarie Non comune Aumento della creatinina ematica, aumento dell’urea ematica Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Infiammazione, dolore Non comune Tromboflebite, dolore al sito di iniezione 1 DILI include epatite e insufficienza epatica. Popolazione pediatric

Meropenem è approvato nei bambini sopra i tre mesi di età. Sulla base dei limitati dati disponibili, non c’è alcuna evidenza di un aumentato rischio di qualsiasi reazione avversa al farmaco nei bambini. Tutte le segnalazioni ricevute erano coerenti con gli eventi osservati nella popolazione adulta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Un relativo sovradosaggio può essere possibile nei pazienti con compromissione renale se la dose non è aggiustata come descritto nel paragrafo 4.2. L’esperienza limitata al post-marketing indica che, nel caso si verifichino reazioni avverse dopo sovradosaggio, queste rientrino nel profilo delle reazioni avverse descritte nel paragrafo 4.8 e siano generalmente di entità lieve e si risolvano sospendendo o riducendo la dose. Si deve considerare il trattamento sintomatico. Nei soggetti con normale funzionalità renale, si avrà una rapida eliminazione renale (vedere paragrafo 5.2). L’emodialisi è in grado di rimuovere meropenem ed il suo metabolita.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemici, codice ATC: J01DH02 Meccanismo d’azione Meropenem esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare nei batteri Gram-positivi e Gram-negativi attraverso il legame con le penicillin-binding proteins (PBPs). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) Come con altri agenti antibatterici betalattamici, il periodo di tempo in cui la concentrazione di meropenem si mantiene superiore alla MIC (T > MIC) si è mostrato essere meglio correlato con l’efficacia. Nei modelli preclinici meropenem ha mostrato attività quando le concentrazioni plasmatiche superavano la MIC degli organismi infettanti per circa il 40 % dell’intervallo tra le dosi. Questo dato non è stato stabilito clinicamente. Meccanismo di resistenza La resistenza batterica al meropenem può risultare da: (1) diminuita permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (dovuta ad una diminuzione della produzione di porine), (2) ridotta affinità per le PBPs bersaglio, (3) aumento dell’espressione dei componenti delle pompe di efflusso, (4) produzione di betalattamasi che possono idrolizzare i carbapenemi. Sono stati riportati nell’Unione Europea ceppi localizzati di infezioni dovute a batteri resistenti ai carbapenemi. Non esiste resistenza crociata a livello del sito bersaglio tra meropenem e agenti quali i chinoloni, gli aminoglicosidi, i macrolidi e classi di tetracicline. Tuttavia, i batteri possono mostrare resistenza ad una o più classi di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l’impermeabilità e/o una/alcune pompa/e di efflusso. Breakpoint

I breakpoints clinici dello European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per la misurazione della MIC sono presentati di seguito nella tabella 5. Tabella 5 Breakpoints EUCAST in termini di MIC per meropenem (2022-01-01, v 12.0) Organismo Sensibile (S) (mg/l) Resistente (R) (mg/l) Enterobacterales (differenti dalla meningitis) ≤ 2 > 8 Enterobacterales (meningitis) ≤ 2 > 2 Pseudomonas spp., P. aeruginosa (differenti dalla meningitis) ≤ 2 > 8 P. aeruginosa (meningitis) ≤ 2 > 2 Acinetobacter spp. (differenti dalla meningitis) ≤ 2 > 8 Acinetobacter spp. (meningitis) ≤ 2 > 2 Staphylococcus spp. nota1 nota1 Enterococcus spp. -- -- Streptococchi gruppi A, B, C, G nota2 nota2 Streptococcus pneumoniae (differenti dalla meningitis) ≤ 2 > 2 Streptococcus pneumoniae (meningitis) ≤ 0,25 > 0,25 Gruppo Viridans streptococchi ≤ 2 > 2 Haemophilus influenzae (differenti dalla meningitis) ≤ 2 > 2 Haemophilus influenzae (meningitis) ≤ 0,25 > 0,25 Moraxella catarrhalis3 ≤ 2 > 2 Neisseria gonorrhoeae Evidenza insufficiente Evidenza insufficiente Neisseria meningitidis3,4 ≤ 0,25 > 0,25 Bacteroides spp.5 ≤ 1 > 1 Prevotella spp. ≤ 0,25 > 0,25 Fusobacterium necrophorum ≤ 0,03 > 0,03 Clostridium perfringens ≤ 0,125 > 0,125 Cutibacterium acnes ≤ 0,125 > 0,125 Listeria monocytogenes ≤ 0,25 > 0,25 Aerococcus sanguinicola e urinae ≤ 0,25 > 0,25 Kingella kingae ≤ 0,03 > 0,03 Achromobacter xylosoxidans ≤ 1 > 4 Vibrio spp. ≤ 0,5 > 0,5 Bacillus spp. (eccetto B. anthracis) ≤ 0,25 > 0,25 Burkholderia pseudomallei ≤ 2 > 2 Breakpoints non correlati alla specie ≤ 2 > 8 1 La sensibilità degli stafilococchi ai carbapemeni è desunta dalla sensibilità alla cefoxitina. 2 La sensibilità degli streptococchi gruppi A, B, C e G ai carbapenemi viene dedotta dalla sensibilità alla benzil penicillina. 3 Gli isolati resistenti sono molto rari o non ancora segnalati. L'identificazione e il risultato del test di suscettibilità antimicrobica di tali isolati devono essere confermati e l'isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. 4 I breakpoint per le infezioni sistemiche gravi da N. meningitidis (meningite con o senza setticemia) sono stati determinati solo per il meropenem. 5 Alcuni isolati con una MIC di 1 mg/l possono ospitare il gene cfiA.

-- = Test di suscettibilità non raccomandato in quanto la specie è un bersaglio scarso per la terapia con il farmaco. Gli isolati possono essere segnalati come R senza un precedente test. La prevalenza di forme di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per selezionate specie ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, quando la diffusione della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in alcuni tipi di infezione, si dovrà consultare un esperto. La tabella seguente di patogeni elencati è tratta dall’esperienza clinica e dalle linee guida terapeutiche. Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£ Staphylococcus species (sensibile alla meticillina) compreso Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (Gruppo B) Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, e S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (Gruppo A) Aerobi Gram-negativi Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobi Gram-positivi Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus species (compreso P. micros, P. anaerobius, P. magnus) Anaerobi Gram-negativi Bacteroides caccae Gruppo Bacteroides fragilis Prevotella bivia Prevotella disiens Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe costituire un problema Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium$† Aerobi Gram-negativi Specie Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginos

Organismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-negativi Stenotrophomonas maltophilia Specie Legionella Altri micro-organismi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $ Specie che mostrano una sensibilità naturale intermedia £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti al meropenem † Tasso di resistenza ≥ 50 % in uno o più Paesi europei. Morva e mieiloidosi: l’uso di meropenem negli umani si basa sui dati di sensibilità in vitro di B. mallei e B. pseudomallei e su dati limitati nell’uomo. Il medico deve far riferimento ai documenti di consenso nazionali e/o internazionali riguardanti il trattamento di morva e mieiloidosi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani l’emivita plasmatica media è di circa 1 ora; il volume medio di distribuzione è di circa 0,25 l/kg (11-27 l) e la clearance media è di 287 ml/min con 250 mg, che scende a 205 ml/min con 2 g. Dosi di 500, 1000 e 2000 mg infuse in 30 minuti determinano valori medi di Cmax pari rispettivamente a circa 23, 49 e 115 μg/ml; i corrispondenti valori di AUC sono stati pari a 39,3, 62,3 e 153 μg.h/ml. Dopo infusione di 5 minuti, i valori di Cmax sono di 52 e 112 μg/ml dopo dosi rispettivamente di 500 e 1000 mg. Nei soggetti con normale funzionalità renale dosi multiple somministrate ad intervalli di 8 ore non hanno determinato accumulo di meropenem. Uno studio condotto su 12 pazienti trattati post-chirurgicamente con 1000 mg di meropenem ad intervalli di 8 ore per infezioni intra-addominali ha mostrato Cmax ed emivita comparabili a quelle dei soggetti normali, ma un volume di distribuzione maggiore di 27 l. Distribuzione Il legame medio con le proteine plasmatiche del meropenem è di circa il 2 % ed è indipendente dalla concentrazione. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno) la farmacocinetica è biesponenziale, ma ciò è molto meno evidente dopo 30 minuti di infusione. Si è osservato che il meropenem ha una buona penetrazione nella maggior parte dei fluidi e dei tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti ginecologici, cute, fascia, muscoli ed essudati peritoneali. Biotrasformazione Il meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell’anello betalattamico che genera un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro meropenem mostra una sensibilità ridotta all’idrolisi della diidropeptidasi-I umana (DHP-I) rispetto a imipenem e non vi è necessità di somministrazione congiunta di un inibitore della DHP-I. Eliminazione Il meropenem viene escreto prevalentemente in forma immodificata dai reni; circa il 70 % (50-75 %) della dose viene escreto in forma immodificata nell’arco delle 12 ore. Un ulteriore 28 % è rinvenuto come metabolita microbiologicamente inattivo. L’eliminazione fecale rappresenta solo circa il 2 % della dose somministrata. La clearance renale misurata e l’effetto del probenecid mostrano che il meropenem è soggetto sia a filtrazione che secrezione tubulare. Insufficienza renal

La compromissione renale determina valori di AUC plasmatica maggiori ed emivita prolungata per meropenem. Ci sono stati aumenti dell’AUC di 2,4 volte nei pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 33-74 ml/min), di 5 volte nella compromissione grave (CLCr 4-23 ml/min) e di 10 volte nei pazienti emodializzati (CLCr < 2 ml/min) rispetto ai soggetti sani (CLCr > 80 ml/min). Anche l’AUC dei metaboliti microbiologicamente inattivi ad anello aperto risulta considerevolmente aumentata nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2). Il meropenem viene rimosso dal circolo mediante emodialisi, con una clearance durante emodialisi maggiore di circa 4 volte rispetto ai pazienti anurici. Insufficienza epatica Uno studio in pazienti con cirrosi alcolica non ha mostrato effetti correlati all’epatopatia sulla farmacocinetica del meropenem dopo dosi ripetute. Pazienti adulti Gli studi farmacocinetici eseguiti nei pazienti non hanno mostrato differenze farmacocinetiche significative rispetto ai soggetti sani con funzione renale equivalente. Un modello di popolazione, sviluppato dai dati relativi a 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite, ha mostrato una dipendenza del volume centrale sul peso, sulla clearance della creatinina e sull’età. Popolazione pediatrica La farmacocinetica nei lattanti e nei bambini con infezioni alle dosi di 10, 20 e 40 mg/kg ha mostrato valori di Cmax vicini a quelli registrati negli adulti dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Il confronto ha mostrato una farmacocinetica consistente fra le dosi e le emivite simile a quella osservata negli adulti in tutti i soggetti tranne che nei più giovani (< 6 mesi t½ 1,6 ore). I valori medi di clearance per meropenem erano di 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60 % della dose viene escreto nelle urine nell’arco delle 12 ore come meropenem, mentre un ulteriore 12 % come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale dei bambini affetti da meningite sono pari a circa il 20 % dei livelli plasmatici concomitanti, sebbene vi sia una significativa variabilità interindividuale. La farmacocinetica del meropenem nei neonati che necessitavano di trattamento antinfettivo ha mostrato una clearance superiore nei neonati con età cronologica o gestazionale maggiore, con una emivita totale media di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata su un modello di popolazione farmacocinetica ha mostrato che un regime posologico di 20 mg/kg ad intervalli di 8 ore ha raggiunto il 60 % T > MIC per lo P. aeruginosa nel 95 % dei neonati pretermine e per il 91 % dei neonati a termine. Anziani Gli studi di farmacocinetica in soggetti sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina associata all’età, e con una riduzione minore per la clearance non renale. Non è richiesto aggiustamento della dose nei pazienti anziani, tranne in caso di compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi condotti sull’animale indicano che meropenem è ben tollerato a livello renale. Evidenza istologica di danno renale tubulare si è osservata solo nel topo e nel cane a dosi uguali o superiori a 2000 mg/kg dopo una singola somministrazione ed oltre e nelle scimmie a 500 mg/kg in uno studio a 7 giorni. Meropenem è generalmente ben tollerato a livello del sistema nervoso centrale. Sono stati osservati degli effetti negli studi di tossicità acuta nei roditori alle dosi superiori a 1000 mg/kg. La DL50 del meropenem per via endovenosa nei roditori è superiore a 2000 mg/kg. Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta fino a 6 mesi sono stati osservati solo effetti minori, inclusa una diminuzione dei parametri dei globuli rossi nei cani.

Non c’è stata evidenza di potenziale mutageno in una batteria di test convenzionali e di tossicità a livello riproduttivo e teratogenico negli studi condotti nel ratto fino a 750 mg/kg e nella scimmia fino a 360 mg/kg. Non c’è stata evidenza di aumento di sensibilità al meropenem negli animali giovani rispetto agli animali adulti. La formulazione endovenosa è stata ben tollerata negli studi animali. L’unico metabolita di meropenem ha mostrato negli studi sugli animali un profilo simile di tossicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio carbonato

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

4 anni Iniezione endovenosa in bolo Le soluzioni ricostituite per l'iniezione endovenosa devono essere utilizzate immediatamente. L'intervallo di tempo tra l'inizio della ricostituzione e la fine dell'iniezione endovenosa non deve superare un'ora. Infusione endovenosa La soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente dopo la ricostituzione. L'intervallo di tempo tra l'inizio della ricostituzione e la fine dell'infusione endovenosa non deve superare un'ora. Non congelare la soluzione ricostituita.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione/diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro trasparente con tappo in gomma bromobutilica con guarnizione in alluminio e tappo flip off in plastica viola (500 mg)/grigio (1 g). I flaconcini sono confezionati in una scatola di cartone. Dimensioni della confezione: 1 o 10 flaconcini È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ogni flaconcino è monouso.

Per la preparazione della soluzione e la somministrazione devono essere impiegate tecniche standard di asepsi. Iniezione in bolo endovenoso Il Meropenem da utilizzare per l'iniezione in bolo endovenoso deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili sterile fino alla concentrazione finale di 50 mg/ml. Il tempo di ricostituzione non è superiore a 2 minuti. Infusione endovenosa Per l'infusione endovenosa i flaconcini contenenti meropenem possono essere ricostituiti direttamente con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) soluzione per infusione o glucosio 50 mg/ml (5 %) soluzione per infusione e diluiti con lo stesso diluente fino alla concentrazione finale da 1 a 20 mg/ml. Dopo la ricostituzione Il prodotto dopo la ricostituzione è una soluzione limpida, da incolore a gialla. Il pH della soluzione dopo la ricostituzione è compreso tra 7,3 e 8,3. La soluzione deve essere agitata prima dell'uso. Le soluzioni devono essere ispezionate visivamente per verificare l'assenza di particelle e di scolorimento prima della somministrazione. Si deve utilizzare solo una soluzione limpida, da incolore a gialla, priva di particelle. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AS KALCEKS Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Lettonia Tel.: +371 67083320 E-mail: [email protected]

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050462011 - "500 mg Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro 050462023 - "500 mg Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 10 Flaconcini In Vetro 050462035 - "1 g Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro 050462047 - "1 g Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 10 Flaconcini In Vetro

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 1 luglio 2023

10. Data di revisione del testo